Problem of efficiency and safety of treatment of patients with low back pain


P.R. Kamchatnov, M.A. Magomedova, A.V. Chugunov

1 N.I. Pirogov Russian National Medical Research University, Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, Moscow; 2 Izberbash Central District Hospital, Department of Neurology, Izberbash, the Republic of Dagestan
Musculoskeletal pain syndromes, such as low back pain, are very common in the population, and are associated with significant periods of temporary disability and enormous material costs. Effective treatment of such conditions are often fraught with the risk of undesirable side effects. The possibility of use in the treatment of such patients the drug Nolodatak (flupirtine), which has analgesic, muscle relaxant and neuroprotective effects is analyzed. There are also analyzed indications for its intended purpose, the possible risks of the therapy and how to prevent them. Existing data allow us to examine flupirtine as an effective drug for the treatment of patients with musculoskeletal pain syndromes, particularly lower back pain. The exact adherence to the instructions for use of the drug, the correct assessment of the clinical picture of the disease, including the presence of concomitant somatic diseases, able to ensure the safety of the treatment process.

Скелетно-мышечные болевые синдромы, в частности поясничная боль (ПБ), исключительно широко распространены в популяции. С ними ассоциированы значительные материальные затраты, как прямые, обусловленные непосредственными расходами на ведение пациентов, так и косвенные, связанные с невозможностью выполнять больными профессиональные обязанности в достаточном объеме.

Адекватное устранение болевого синдрома при ПБ является одним из основных направлений помощи таким пациентам. На сегодняшний день существует большое число препаратов, в первую очередь анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств, которые продемонстрировали эффективность и широко используются в клинической практике. К сожалению, у значительного числа больных их применение ассоциировано со значительным риском развития нежелательных побочных эффектов [1]. Наиболее распространенными среди них являются поражение слизистой оболочки желудка, протромботический эффект, нефро- и гепатотоксичость, повышение артериального давления. Риск их развития повышен у пожилых пациентов, у больных, вынужденных одновременно принимать несколько лекарственных препаратов (высокая вероятность лекарственных взаимодействий), при генетических особенностях индивидуума, обусловливающих предрасположенность к поражению различных органов и систем организма. Серьезную проблему представляют собой попытки многих больных самостоятельно выбирать лекарственные препараты, ориентируясь при этом на здравый, по их мнению, смысл, информацию, полученную не от медицинского персонала, а из средств массовой информации, от знакомых и родственников. В этой ситуации создаются условия для возникновения реальной угрозы здоровью, в частности при попытках применения неадекватных дозировок или комбинаций препаратов, чрезмерно длительных, необоснованных курсах терапии. В связи с этим весьма значимой остается проблема повышения безопасности лечебного процесса.

Существует насущная потребность в лекарственном препарате для лечения пациентов со скелетно-мышечной болью, который обладал бы выраженным противоболевым эффектом, способностью устранять избыточное локальное напряжение поперечнополосатой мускулатуры при хорошей переносимости и низкой частоте нежелательных побочных явлений. В значительной степени этим требованиям отвечает флупиртин, который около 30 лет широко применяется в качестве противоболевого препарата в странах Евросоюза и ряде других государств.

По своим фармакологическим эффектам флупиртин является неопиоидным анальгетиком центрального действия. Препарат характеризуется оригинальным механизмом действия, в основе которого лежит активация потенциалнезависимых калиевых каналов, вследствие чего достигается стабилизация мембранного потенциала нейрона. Флупиртин вызывает активизацию потенциалнезависимых медленных калиевых каналов класса Kv7/M, обеспечивая повышенный приток ионов калия в клетку [3]. Вследствие этого повышается мембранный потенциал нейрона, что препятствует распространению электрического импульса. Следует отметить, что калиевые ионные каналы этого типа, кодируемые генами KCNQ, широко представлены в разных тканях человеческого организма. В нервной системе экспрессируются 4 типа калиевых каналов (Kv7.2–Kv7.5), представленных в нейронах, обеспечивающих проведение ноцицептивных и вегетативных сигналов, а также в пирамидальных нейронах гиппокампа.

Способность флупиртина, вводимого перорально в терапевтических дозировках, повышать мембранный потенциал, препятствуя тем самым деполяризации нейрона и распространению болевого импульса, убедительно продемонстрирована для миелинизированных аксонов периферических нейронов в опытах, проведенных на здоровых добровольцах [5]. Указанная способность флупиртина позволила выделить его в отдельный класс лекарственных препаратов – селективных активаторов нейрональных калиевых каналов (Selective Neuronal Potassium Channel Opener, SNEPCO).

Модуляция работы калиевых каналов опосредована воздействием препарата на систему регуляторного G-белка [7]. Кроме того, флупиртин способен угнетать активность NMDA-рецепторов, хотя его влияние на глутаматергическую передачу является потенциалнезависимым и не связанно с воздействием на модуляторный глициновый сайт. Имеются основания предполагать, что именно с блокадой аминоацидергической нейротрансмиссии может быть связано нейропротективное действие препарата. Кроме того, еще результаты ранних исследований фармакологических эффектов флупиртина, проведенных в первую очередь в условиях эксперимента, дали основания предполагать существование его модулирующего влияния на перцепцию боли вследствие активации нисходящей норадренергической системы [9].

Нейропротективные эффекты флупиртина представляют несомненный интерес и могут рассматриваться при обсуждении возможности его применения как в качестве противоболевого препарата, так и с учетом расширения показаний к использованию препарата [6]. Данные свойства флупиртина могут иметь практическую область применения, учитывая, что хронический болевой синдром как непосредственно, так и опосредованно за счет диссомнических и депрессивных расстройств способен приводить к функциональным и структурным изменениям нейронов головного мозга, а при определенных условиях и к их гибели.

Помимо анальгетического эффекта, флупиртин обладает способностью снижать исходно повышенный тонус поперечнополосатой мускулатуры. Данный эффект, вероятно, обусловлен стимуляцией ГАМКА-рецепторов. Совокупность противоболевого и антиспастического эффектов предотвращает переход боли в хроническую форму, а при сформировавшемся хроническом болевом синдроме применение флупиртина ведет к снижению его интенсивности или полному устранению. Следует также отметить, что дальнейшие исследования в области патофизиологии и биохимии передачи болевых импульсов, формирования алгической системы, а также уточнение фармакологических эффектов препарата помогут обнаружить и другие точки приложения эффектов флупиртина и расширить представления о механизмах его действия.

Важно, что обезболивающее действия флупиртина не связано с взаимодействием с системой опиатных и бензодиазепиновых рецептов, а также с угнетением синтеза простагландинов. При введении в организм в терапевтических концентрациях флупиртин не связывается с α1-, α2-адренорецепторами, серотониновыми 5HT1-, 5НТ2-рецепторами, дофаминовыми, бензодиазепиновыми, опиоидными, центральными м- и н-холинорецепторами. Данные особенности фармакологии препарата имеют исключительно важное значение, т.к. определяют профиль его безопасности. Так, флупиртин не ассоциируется с риском развития таких серьезных побочных эффектов, как изменение уровня артериального давления, протромботический и ульцерогенный эффекты. Препарат не обладает одурманивающим действием и не вызывает лекарственной зависимости, что имеет серьезное значение, учитывая психологические особенности пациентов с болевыми синдромами, а также характер реагирования больного на имеющееся заболевание.

Эффективность флупиртина у пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами была установлена в ходе ряда мультицентровых исследований, дизайн которых в целом соответствует принципам доказательной медицины [8]. Установлено, что применение препарата в терапевтических дозировках способно полностью купировать или снижать до приемлемого уровня интенсивность болевого синдрома, восстанавливать правильное распределение мышечного тонуса, обеспечивая нормализацию биомеханики и создавая предпосылки для проведения реабилитационных мероприятий. Также в результате проведенных клинических исследований были установлены хорошая переносимость флупиртина, низкое число побочных эффектов, отсутствие развития зависимости и привыкания даже при длительном курсе лечения. В настоящее время флупиртин рекомендован Германской ассоциацией по изучению боли в спине для применения у пациентов с подострым болевым синдромом, обусловленным вертеброгенной патологией [11].

Несмотря на длительный период изучения эффективности флупиртина, интерес к препарату не пропал и в настоящее время. Продолжаются исследования, посвященные в частности оценке выраженности его действия в сравнении с другими лекарственными препаратами. Так, недавно закончившееся исследование показало, что по своей противоболевой эффективности флупиртин (400 мг/сут) оказался сопоставим с трамадолом (200 мг/сут) при том, что переносимость флупиртина была намного лучше [10].

Имеются результаты отечественных исследований, посвященных возможности применения флупиртина у пациентов с ПБ. Так, в одно из исследований, проведенных на базе амбулаторных медицинский учреждений, изначально были включены 100 больных с ПБ, 10 из которых в последующем выбыли из исследования, как правило, вследствие одновременного применения других противоболевых препаратов [2]. Окончательно проведен анализ данных 90 больных с ПБ (41 мужчина и 49 женщин), средний возраст которых составил 58,0±9,3 года (от 37 до 68 лет). Флупиртин назначался по 100 мг 3 раза в день на протяжении 2 нед. Комплексное клиническое обследование проводили до начала и сразу после окончания курса лечения. На момент включения в исследование у 51 (56,7%) больного имела место изолированная ПБ, у 30 (33,3%) – ПБ в сочетании с односторонней и у 9 (10,0%) – двусторонней радикулопатией 4-го и 5-го поясничных корешков. Изначальная выраженность болевого синдрома в соответствии с числовой рейтинговой шкалой (ЧРШ) составила 69,7±4,3 балла, визуальной аналоговой шкалой (ВАШ) – 2,51±0,27 балла, степень ограничений в повседневной жизни в соответствии с опросником повседневной активности (ОПА) – 7,5±0,2 балла. Характерно, что максимальная интенсивность болевого синдрома имела место у пациентов с двусторонней радикулопатией, тогда как менее выраженным он оказался при изолированной ПБ (отличия не носили достоверного характера); аналогичным образом при наличии двусторонней радикулопатии наблюдалось более выраженное ограничение повседневной активности.

В результате проводившейся терапии к окончанию второй недели выраженность болевого синдрома в целом по группе снижалась практически в 4 раза в соответствии со шкалой ЧРШ (до 17,6±0,11 балла; p<0,01) и в 2,5 раза в соответствии со шкалой ВАШ (1,04±0,09 балла; p<0,0001). Одновременно происходило расширение способности больных к самообслуживанию – в 3 раза по шкале ОПА (2,6±0,28 балла; p<0,0001).

К окончанию периода наблюдения отсутствовали существенные изменения выраженности диссомнических нарушений: значения составили ответственно 5,34±0,41 и 4,96±0,52 балла (р=0,324). При этом отсутствовала связь выраженности сонливости и интенсивности болевого синдрома по ВАШ (r=0,033; p=0,661), а также ЧРШ (r=0,156; p=0,113). Также не было выявлено связи выраженности дневной сонливости с длительностью болевого синдрома и его клиническими особенностями. Следует отметить, что имелась корреляционная связь между выраженностью сонливости до начала лечении и после его окончания (r=0,729; p<0,01). Полученные данные позволяют предположить отсутствие связи нарушений сна с приемом флупиртина или особенностями болевого синдрома в наблюдавшейся группе больных.

При суммарной оценке эффективности проведенного курса лечения оказалось, что хороший эффект в виде полного устранения болевого синдрома, восстановления способности к самообслуживанию и регресса неврологической симптоматики наблюдался у 59 (65,6%) больных. Удовлетворительный эффект (полное устранение болевого синдрома при сохранении элементов ограничения повседневной активности и симптомов радикулопатии) имел место у 24 (26,7%) больных. Умеренный эффект (наличие остаточного болевого синдрома, ограничение повседневной активности и присутствие симптомов радикулопатии) был зарегистрирован у 7 (7,8%) пациентов. Ни один из больных не отметил полного отсутствия эффекта от проводимого лечения. Побочные эффекты в виде ощущения общей слабости и несистемного головокружения имели место у 1 больного; указанные явления сохранялись на протяжении 3-х сут и регрессировали самостоятельно, не потребовав изменения режима приема препарата.

При изучении факторов, связанных с эффективностью применения флупиртина, оказалось, что имелась положительная корреляционная связь между длительностью болевого синдрома, предшествующего началу лечения, с одной стороны, и его выраженностью к моменту окончания наблюдения (двухнедельный курс лечения), с другой. Так, значения коэффициента корреляции между длительностью болевого синдрома и ЧРШ составили r=0,538 (p<0,01), ВАШ – r=0,419 (p<0,01), ОПА – r=0,419 (p<0,01). Кроме того, была выявлена связь между высокими значениями ВАШ и ОПА к окончанию курса лечения и наличием корешкового болевого синдрома (r=0,266, p<0,03; r=0,286, p<0,03). Для всей наблюдавшейся группы больных характерной оказалась ассоциация предшествующего одно- или двустороннего корешкового синдрома с менее выраженным регрессом болевого синдрома после проведенного лечения (Z=3,674; p<0,001). Представляет интерес тот факт, что суммарная оценка эффективности лечения не была связана с наличием или отсутствием корешкового синдрома. Полученные данные позволяют рассматривать позднее начало лечения и наличие корешкового синдрома в качестве предикторов относительно низкой эффективности проводимой терапии.

При оценке эмоционального состояния в результате проведенного курса терапии не было выявлено существенных изменений выраженности ситуационной и личностной тревожности, а также тяжести депрессивных расстройств. Значения, полученные при оценке по опросникам Бека и Спилбергера, не были связаны с длительностью и характером болевого синдрома и его интенсивностью.

Результаты тридцатилетнего опыта клинического применения флупиртина позволили констатировать его высокую эффективность как противоболевого средства. Вместе с тем накопленный опыт показал, что у отдельных пациентов существует возможность развития нежелательных побочных явлений, в частности токсического поражения печени. Имеющиеся отдельные описания случаев гепатотоксичности флупиртина инициировали проведение рандомизированного исследования, посвященного проблеме переносимости и безопасности применения флупиртина. С целью изучения частоты встречаемости случаев поражения печени при приеме различных лекарственных препаратов в Германии было проведено проспективное исследование по типу «случай–контроль» (Berlin Case-Control Surveillance Study FAKOS) [4]. Исследование осуществлялось на базе 51 стационара Берлина с 2002 г. по 2011 г., в ходе его проведения было зарегистрировано 198 случаев острого идиопатического гепатита. Две группы сравнения составили 377 госпитализированных и 708 амбулаторных пациентов. Авторами анализировались анамнестические, клинические данные, биохимические показатели и результаты гистологического исследования. В соответствии со специализированной шкалой в ходе опроса пациентов и анализа медицинской документации выяснялась связь между приемом лекарственных препаратов и развития поражения печени.

Было установлено, что ряд препаратов с ранее установленным гепатотоксическим действием (фенпрокумон, амиодарон, клозапин, флупиртин) у отдельных пациентов оказались причинным фактором развития поражения печени. Из всей группы наблюдавшихся больных только в 7 случаях представлялось возможным связать поражение печени с применением флупиртина. Кроме того, было установлено, что гепатотоксическое действие присуще таким лекарственным препаратам, как ингибиторы ангиотензина II и бипередин, токсичность которых является исключительно редким явлением. Авторы констатировали возможность гепатотоксического действия, выявленного в условиях реальной клинической практики, у большого количества лекарственных средств, в т.ч. и у тех, у которых оно ранее не было зарегистрировано. Сделанные выводы позволили авторам рекомендовать длительный мониторинг гепатотоксического эффекта препаратов, даже широко применяемых в клинике, с целью выявления вероятного спектра побочных эффектов, информация о которых в последующем может быть внесена в инструкции по их применению. Важным итогом указанного исследования явилось установления относительно невысокой частоты гепатотоксического действия флупиртина в условиях реальной клинической практики.

Результаты опубликованного в 2014 г. обзора эффективности и переносимости флупиртина подтвердили, что препарат характеризуется достаточной эффективностью при лечении пациентов с болевыми синдромами различного происхождения и хорошей переносимостью [12]. Среди побочных эффектов было отмечено преходящее ощущение общей слабости и несистемного головокружения. Гепатоксичность, по мнению авторов обзора, является редким нежелательным побочным эффектом флупиртина. Необходимо подчеркнуть, что анализировались результаты применения препарата курсами различной продолжительности – от 7 мес до 22 лет.

Таким образом, существующие на сегодняшний день сведения позволяют рассматривать Нолодатак (флупиртин) в качестве эффективного лекарственного средства для лечения пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами, в частности с ПБ. Нолодатак (капсулы 100 мг, ОАО «Акрихин», Россия) биоэквивалентен оригинальному флупиртину, а в производстве Нолодатака использована субстанция компании «Ролабо Аутсорсинг С.Л.» (Испания).

Точное следование инструкции по применению препарата, верная оценка клинической картины заболевания, в том числе наличия сопутствующих соматических заболеваний, способны обеспечить безопасность лечебного процесса.


Literature


  1. Yesin R.G., Lotfullina N.Z., Yesin O.R. Cervicalgia, torakalgiya, lumbodynia. Differential diagnosis, differentiated therapy. Information and publishing control centre of Affairs of the President of the Republic of Tatarstan. Kazan, 2015 (in Russian)
  2. Kamchatov P.R., Batysheva T.T., Ganzhula P.А., Gaponova O.V., Zhuravleva Ye. Yu., Ismailov A.M., Kostenko Ye.V., Boiko A.N. Application of katadolon in patients with spondylogenic dorsopathy. Journal of Neurology and Psychiatry named after S.S. Korsakov. 2006;106(11):46–9 (in Russian)
  3. Brown D., Passmore G. Neural KCNQ (Kv7) channels. Br. J. Pharmacol. 2009;156(8):1185–95.
  4. Douros A., Bronder E., Andersohn F., Klimpel A., Thomae M., Sarganas G., Kreutz R., Garbe E. Drug-induced liver injury: results from the hospital-based Berlin Case-Control Surveillance Study. Br. J. Clin. Pharmacol. 2015;79(6):988–99.
  5. Fleckenstein J., Sittl R., Averbeck B., Lang P.M., Irnich D., Carr R.W. Activation of axonal Kv7 channels in human peripheral nerve by flupirtine but not placebo – therapeutic potential for peripheral neuropathies: results of a randomised controlled trial. J. Transl. Med. 2013;11:34–9.
  6. Klawe C., Maschke M. Flupirtine: pharmacology and clinical applications of a nonopioid analgesic and potentially neuroprotective compound. Expert Opin. Pharmacother. 2009;10(9):1495–500.
  7. Kornhuber J., Bleich S., Wiltfang J., Maler M., Parsons C.G. Flupirtine shows functional NMDA receptor antagonism by enhancing Mg2+ block via activation of voltage independent potassium channels. J. Neural. Transm. 1999;106(9–10):857–67.
  8. Mueller-Schwefe G. Flupirtine in acute and chronic pain associated with muscle tenseness. Results of a postmarket surveillance study. Fortschr. Med. Orig. 2003;121(1):11–18.
  9. Szelenyi I., Nickel B., Borbe H.O., Brune H. Mode of antinociceptive action on flupirtine in the rats. Br. J. Pharmacol. 1989;97:835–42.
  10. Uberall M.A., Mueller-Schwefe G.H., Terhaag B. Efficacy and safety of flupirtine modified release for the management of moderate to severe chronic low back pain: results of SUPREME, a prospective randomized, double-blind, placebo- and active-controlled parallel-group phase IV study. Curr. Med. Res. Opin. 2012;28(10):1617–34.
  11. Wörz R., Stroehmann I. Ruckemschmerzen: Leitlinien der medicamentosen therapie. Munch. Med. Wschr. 2000:142; 27–33.
  12. Wörz R. Long-term-treatment of chronic pain patients with flupirtine on hepatotoxicity and persistent effectiveness from 7 months to 22 years. MMW Fortschr. Med. 2014;156(Suppl 4):127–34.


About the Autors


Kamchatnov Pavel Rudolfovich, MD, Professor of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, N.I. Pirogov Russian National Medical Research University. Address: 117997, Moscow, 1 Ostrovityanova  St. Tel.: +79104281906. E-mail: pavkam7@gmail.com

Magomedova Maya Abdullaevna, neurologist of the Department of Neurology, Izberbash Central District Hospital. Address: 368502, Republic of Dagestan, Izberbash, 4 Lenin St. Tel.: +79640219058

Chugunov Aleksandr Vilmirovich, PhD, Associate Professor, Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, N.I. Pirogov Russian National Medical Research University. Address: 117997, Moscow,
1 Ostrovityanova St. Tel.: +79031861802


Similar Articles


Бионика Медиа