Скелетно-мышечные болевые синдромы, в частности поясничная боль (ПБ), исключительно широко распространены в популяции. С ними ассоциированы значительные материальные затраты, как прямые, обусловленные непосредственными расходами на ведение пациентов, так и косвенные, связанные с невозможностью выполнять больными профессиональные обязанности в достаточном объеме.

Адекватное устранение болевого синдрома при ПБ является одним из основных направлений помощи таким пациентам. На сегодняшний день существует большое число препаратов, в первую очередь анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств, которые продемонстрировали эффективность и широко используются в клинической практике. К сожалению, у значительного числа больных их применение ассоциировано со значительным риском развития нежелательных побочных эффектов [1]. Наиболее распространенными среди них являются поражение слизистой оболочки желудка, протромботический эффект, нефро- и гепатотоксичость, повышение артериального давления. Риск их развития повышен у пожилых пациентов, у больных, вынужденных одновременно принимать несколько лекарственных препаратов (высокая вероятность лекарственных взаимодействий), при генетических особенностях индивидуума, обусловливающих предрасположенность к поражению различных органов и систем организма. Серьезную проблему представляют собой попытки многих больных самостоятельно выбирать лекарственные препараты, ориентируясь при этом на здравый, по их мнению, смысл, информацию, полученную не от медицинского персонала, а из средств массовой информации, от знакомых и родственников. В этой ситуации создаются условия для возникновения реальной угрозы здоровью, в частности при попытках применения неадекватных дозировок или комбинаций препаратов, чрезмерно длительных, необоснованных курсах терапии. В связи с этим весьма значимой остается проблема повышения безопасности лечебного процесса.

Существует насущная потребность в лекарственном препарате для лечения пациентов со скелетно-мышечной болью, который обладал бы выраженным противоболевым эффектом, способностью устранять избыточное локальное напряжение поперечнополосатой мускулатуры при хорошей переносимости и низкой частоте нежелательных побочных явлений. В значительной степени этим требованиям отвечает флупиртин, который около 30 лет широко применяется в качестве противоболевого препарата в странах Евросоюза и ряде других государств.

По своим фармакологическим эффектам флупиртин является неопиоидным анальгетиком центрального действия. Препарат характеризуется оригинальным механизмом действия, в основе которого лежит активация потенциалнезависимых калиевых каналов, вследствие чего достигается стабилизация мембранного потенциала нейрона. Флупиртин вызывает активизацию потенциалнезависимых медленных калиевых каналов класса Kv7/M, обеспечивая повышенный приток ионов калия в клетку [3]. Вследствие этого повышается мембранный потенциал нейрона, что препятствует распространению электрического импульса. Следует отметить, что калиевые ионные каналы этого типа, кодируемые генами KCNQ, широко представлены в разных тканях человеческого организма. В нервной системе экспрессируются 4 типа калиевых каналов (Kv7.2–Kv7.5), представленных в нейронах, обеспечивающих проведение ноцицептивных и вегетативных сигналов, а также в пирамидальных нейронах гиппокампа.

Способность флупиртина, вводимого перорально в терапевтических дозировках, повышать мембранный потенциал, препятствуя тем самым деполяризации нейрона и распространению болевого импульса, убедительно продемонстрирована для миелинизированных аксонов периферических нейронов в опытах, проведенных на здоровых добровольцах [5]. Указанная способность флупиртина позволила выделить его в отдельный класс лекарственных препаратов – селективных активаторов нейрональных калиевых каналов (Selective Neuronal Potassium Channel Opener, SNEPCO).

Модуляция работы калиевых каналов опосредована воздействием препарата на систему регуляторного G-белка [7]. Кроме того, флупиртин способен угнетать активность NMDA-рецепторов, хотя его влияние на глутаматергическую передачу является потенциалнезависимым и не связанно с воздействием на модуляторный глициновый сайт. Имеются основания предполагать, что именно с блокадой аминоацидергической нейротрансмиссии может быть связано нейропротективное действие препарата. Кроме того, еще результаты ранних исследований фармакологических эффектов флупиртина, проведенных в первую очередь в условиях эксперимента, дали основания предполагать существование его модулирующего влияния на перцепцию боли вследствие активации нисходящей норадренергической системы [9].

Нейропротективные эффекты флупиртина представляют несомненный интерес и могут рассматриваться при обсуждении возможности его применения как в качестве противоболевого препарата, так и с учетом расширения показаний к использованию препарата [6]. Данные свойства флупиртина могут иметь практическую область применения, учитывая, что хронический болевой синдром как непосредственно, так и опосредованно за счет диссомнических и депрессивных расстройств способен приводить к функциональным и структурным изменениям нейронов головного мозга, а при определенных условиях и к их гибели.

Помимо анальгетического эффекта, флупиртин обладает способностью снижать исходно повышенный тонус поперечнополосатой мускулатуры. Данный эффект, вероятно, обусловлен стимуляцией ГАМКА-рецепторов. Совокупность противоболевого и антиспастического эффектов предотвращает переход боли в хроническую форму, а при сформировавшемся хроническом болевом синдроме применение флупиртина ведет к снижению его интенсивности или полному устранению. Следует также отметить, что дальнейшие исследования в области патофизиологии и биохимии передачи болевых импульсов, формирования алгической системы, а также уточнение фармакологических эффектов препарата помогут обнаружить и другие точки приложения эффектов флупиртина и расширить представления о механизмах его действия.

Важно, что обезболивающее действия флупиртина не связано с взаимодействием с системой опиатных и бензодиазепиновых рецептов, а также с угнетением синтеза простагландинов. При введении в организм в терапевтических концентрациях флупиртин не связывается с α1-, α2-адренорецепторами, серотониновыми 5HT1-, 5НТ2-рецепторами, дофаминовыми, бензодиазепиновыми, опиоидными, центральными м- и н-холинорецепторами. Данные особенности фармакологии препарата имеют исключительно важное значение, т.к. определяют профиль его безопасности. Так, флупиртин не ассоциируется с риском развития таких серьезных побочных эффектов, как изменение уровня артериального давления, протромботический и ульцерогенный эффекты. Препарат не обладает одурманивающим действием и не вызывает лекарственной зависимости, что имеет серьезное значение, учитывая психологические особенности пациентов с болевыми синдромами, а также характер реагирования больного на имеющееся заболевание.

Эффективность флупиртина у пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами была установлена в ходе ряда мультицентровых исследований, дизайн которых в целом соответствует принципам доказательной медицины [8]. Установлено, что применение препарата в терапевтических дозировках способно полностью купировать или снижать до приемлемого уровня интенсивность болевого синдрома, восстанавливать правильное распределение мышечного тонуса, обеспечивая нормализацию биомеханики и создавая предпосылки для проведения реабилитационных мероприятий. Также в результате проведенных клинических исследований были установлены хорошая переносимость флупиртина, низкое число побочных эффектов, отсутствие развития зависимости и привыкания даже при длительном курсе лечения. В настоящее время флупиртин рекомендован Германской ассоциацией по изучению боли в спине для применения у пациентов с подострым болевым синдромом, обусловленным вертеброгенной патологией [11].

Несмотря на длительный период изучения эффективности флупиртина, интерес к препарату не пропал и в настоящее время. Продолжаются исследования, посвященные в частности оценке выраженности его действия в сравнении с другими лекарственными препаратами. Так, недавно закончившееся исследование показало, что по своей противоболевой эффективности флупиртин (400 мг/сут) оказался сопоставим с трамадолом (200 мг/сут) при том, что переносимость флупиртина была намного лучше [10].

Имеются результаты отечественных исследований, посвященных возможности применения флупиртина у пациентов с ПБ. Так, в одно из исследований, проведенных на базе амбулаторных медицинский учреждений, изначально были включены 100 больных с ПБ, 10 из которых в последующем выбыли из исследования, как правило, вследствие одновременного применения других противоболевых препаратов [2]. Окончательно проведен анализ данных 90 больных с ПБ (41 мужчина и 49 женщин), средний возраст которых составил 58,0±9,3 года (от 37 до 68 лет). Флупиртин назначался по 100 мг 3 раза в день на протяжении 2 нед. Комплексное клиническое обследование проводили до начала и сразу после окончания курса лечения. На момент включения в исследование у 51 (56,7%) больного имела место изолированная ПБ, у 30 (33,3%) – ПБ в сочетании с односторонней и у 9 (10,0%) – двусторонней радикулопатией 4-го и 5-го поясничных корешков. Изначальная выраженность болевого синдрома в соответствии с числовой рейтинговой шкалой (ЧРШ) составила 69,7±4,3 балла, визуальной аналоговой шкалой (ВАШ) – 2,51±0,27 балла, степень ограничений в повседневной жизни в соответствии с опросником повседневной активности (ОПА) – 7,5±0,2 балла. Характерно, что максимальная интенсивность болевого синдрома имела место у пациентов с двусторонней радикулопатией, тогда как менее выраженным он оказался при изолированной ПБ (отличия не носили достоверного характера); аналогичным образом при наличии двусторонней радикулопатии наблюдалось более выраженное ограничение повседневной активности.

В результате проводившейся терапии к окончанию второй недели выраженность болевого синдрома в целом по группе снижалась практически в 4 раза в соответствии со шкалой ЧРШ (до 17,6±0,11 балла; p<0,01) и в 2,5 раза в соответствии со шкалой ВАШ (1,04±0,09 балла; p<0,0001). Одновременно происходило расширение способности больных к самообслуживанию – в 3 раза по шкале ОПА (2,6±0,28 балла; p<0,0001).

К окончанию периода наблюдения отсутствовали существенные изменения выраженности диссомнических нарушений: значения составили ответственно 5,34±0,41 и 4,96±0,52 балла (р=0,324). При этом отсутствовала связь выраженности сонливости и интенсивности болевого синдрома по ВАШ (r=0,033; p=0,661), а также ЧРШ (r=0,156; p=0,113). Также не было выявлено связи выраженности дневной сонливости с длительностью болевого синдрома и его клиническими особенностями. Следует отметить, что имелась корреляционная связь между выраженностью сонливости до начала лечении и после его окончания (r=0,729; p<0,01). Полученные данные позволяют предположить отсутствие связи нарушений сна с приемом флупиртина или особенностями болевого синдрома в наблюдавшейся группе больных.

При суммарной оценке эффективности проведенного курса лечения оказалось, что хороший эффект в виде полного устранения болевого синдрома, восстановления способности к самообслуживанию и регресса неврологической симптоматики наблюдался у 59 (65,6%) больных. Удовлетворительный эффект (полное устранение болевого синдрома при сохранении элементов ограничения повседневной активности и симптомов радикулопатии) имел место у 24 (26,7%) больных. Умеренный эффект (наличие остаточного болевого синдрома, ограничение повседневной активности и присутствие симптомов радикулопатии) был зарегистрирован у 7 (7,8%) пациентов. Ни один из больных не отметил полного отсутствия эффекта от проводимого лечения. Побочные эффекты в виде ощущения общей слабости и несистемного головокружения имели место у 1 больного; указанные явления сохранялись на протяжении 3-х сут и регрессировали самостоятельно, не потребовав изменения режима приема препарата.

При изучении факторов, связанных с эффективностью применения флупиртина, оказалось, что имелась положительная корреляционная связь между длительностью болевого синдрома, предшествующего началу лечения, с одной стороны, и его выраженностью к моменту окончания наблюдения (двухнедельный курс лечения), с другой. Так, значения коэффициента корреляции между длительностью болевого синдрома и ЧРШ составили r=0,538 (p<0,01), ВАШ – r=0,419 (p<0,01), ОПА – r=0,419 (p<0,01). Кроме того, была выявлена связь между высокими значениями ВАШ и ОПА к окончанию курса лечения и наличием корешкового болевого синдрома (r=0,266, p<0,03; r=0,286, p<0,03). Для всей наблюдавшейся группы больных характерной оказалась ассоциация предшествующего одно- или двустороннего корешкового синдрома с менее выраженным регрессом болевого синдрома после проведенного лечения (Z=3,674; p<0,001). Представляет интерес тот факт, что суммарная оценка эффективности лечения не была связана с наличием или отсутствием корешкового синдрома. Полученные данные позволяют рассматривать позднее начало лечения и наличие корешкового синдрома в качестве предикторов относительно низкой эффективности проводимой терапии.

При оценке эмоционального состояния в результате проведенного курса терапии не было выявлено существенных изменений выраженности ситуационной и личностной тревожности, а также тяжести депрессивных расстройств. Значения, полученные при оценке по опросникам Бека и Спилбергера, не были связаны с длительностью и характером болевого синдрома и его интенсивностью.

Результаты тридцатилетнего опыта клинического применения флупиртина позволили констатировать его высокую эффективность как противоболевого средства. Вместе с тем накопленный опыт показал, что у отдельных пациентов существует возможность развития нежелательных побочных явлений, в частности токсического поражения печени. Имеющиеся отдельные описания случаев гепатотоксичности флупиртина инициировали проведение рандомизированного исследования, посвященного проблеме переносимости и безопасности применения флупиртина. С целью изучения частоты встречаемости случаев поражения печени при приеме различных лекарственных препаратов в Германии было проведено проспективное исследование по типу «случай–контроль» (Berlin Case-Control Surveillance Study FAKOS) [4]. Исследование осуществлялось на базе 51 стационара Берлина с 2002 г. по 2011 г., в ходе его проведения было зарегистрировано 198 случаев острого идиопатического гепатита. Две группы сравнения составили 377 госпитализированных и 708 амбулаторных пациентов. Авторами анализировались анамнестические, клинические данные, биохимические показатели и результаты гистологического исследования. В соответствии со специализированной шкалой в ходе опроса пациентов и анализа медицинской документации выяснялась связь между приемом лекарственных препаратов и развития поражения печени.

Было установлено, что ряд препаратов с ранее установленным гепатотоксическим действием (фенпрокумон, амиодарон, клозапин, флупиртин) у отдельных пациентов оказались причинным фактором развития поражения печени. Из всей группы наблюдавшихся больных только в 7 случаях представлялось возможным связать поражение печени с применением флупиртина. Кроме того, было установлено, что гепатотоксическое действие присуще таким лекарственным препаратам, как ингибиторы ангиотензина II и бипередин, токсичность которых является исключительно редким явлением. Авторы констатировали возможность гепатотоксического действия, выявленного в условиях реальной клинической практики, у большого количества лекарственных средств, в т.ч. и у тех, у которых оно ранее не было зарегистрировано. Сделанные выводы позволили авторам рекомендовать длительный мониторинг гепатотоксического эффекта препаратов, даже широко применяемых в клинике, с целью выявления вероятного спектра побочных эффектов, информация о которых в последующем может быть внесена в инструкции по их применению. Важным итогом указанного исследования явилось установления относительно невысокой частоты гепатотоксического действия флупиртина в условиях реальной клинической практики.

Результаты опубликованного в 2014 г. обзора эффективности и переносимости флупиртина подтвердили, что препарат характеризуется достаточной эффективностью при лечении пациентов с болевыми синдромами различного происхождения и хорошей переносимостью [12]. Среди побочных эффектов было отмечено преходящее ощущение общей слабости и несистемного головокружения. Гепатоксичность, по мнению авторов обзора, является редким нежелательным побочным эффектом флупиртина. Необходимо подчеркнуть, что анализировались результаты применения препарата курсами различной продолжительности – от 7 мес до 22 лет.

Таким образом, существующие на сегодняшний день сведения позволяют рассматривать Нолодатак (флупиртин) в качестве эффективного лекарственного средства для лечения пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами, в частности с ПБ. Нолодатак (капсулы 100 мг, ОАО «Акрихин», Россия) биоэквивалентен оригинальному флупиртину, а в производстве Нолодатака использована субстанция компании «Ролабо Аутсорсинг С.Л.» (Испания).

Точное следование инструкции по применению препарата, верная оценка клинической картины заболевания, в том числе наличия сопутствующих соматических заболеваний, способны обеспечить безопасность лечебного процесса.