Непрерывно развивающиеся взаимосвязанные изменения в сердечно-сосудистой системе – от воздействия факторов риска через постепенное прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) до развития терминального поражения сердца – объединяют в понятие сердечно-сосудистый континуум [1, 2]. Изучение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющей ключевую роль в развитии и прогрессировании ССЗ на всех этапах формирования сердечно-сосудистого континуума, позволило создать инновационные лекарственные препараты. Появление на фармацевтическом рынке лекарственных средств, модулирующих активность РААС, открыло новые перспективы в лечении ряда заболеваний – в первую очередь, артериальной гипертензии (АГ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [2–4].

Ключевым эффекторным пептидом РААС является ангиотензин II (АТ II). Процесс его образования представляет собой последовательные превращения гликопротеида плазмы крови ангио­тензиногена сначала в ангиотензин I под воздействием ренина и далее в ангиотензин II при участии ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [3, 4]. АТ II обладает многообразными эффектами. Избыточное действие АТ II на рецепторы первого типа (АТ1) провоцирует патологические изменения во многих органах и системах. АТ II повышает тонус сосудов и системное артериальное давление (АД), а вызываемое им сужение эфферентных артериол в почечных клубочках приводит к внутриклубочковой гипертензии. АТ II увеличивает синтез минералокортикоида альдостерона, стимулирует задержку натрия и потерю организмом калия. Вызываемая им стимуляция высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов приводит к активации симпатического отдела вегетативной нервной системы. Кроме того, АТ II ингибирует активатор плазминогена и тем самым способствует высвобождению эндотелина I – мощного вазопрессорного соединения, которое стимулирует перекисное окисление липидов и оказывает цитотоксическое действие на миокард [4]. В конечном итоге совокупность опосредуемых АТ II изменений приводит к гипертрофии и гиперплазии фибробластов, кардиомиоцитов, гладкомышечных и эндотелиальных клеток артериол, т.е. способствует прогрессированию сердечно-сосудистого континуума [4, 5].

Подавление образования избыточного количества АТ II имеет исключительно важное значение. Возможны следующие основные способы воздействия на АТ II: снижение образования пептида путем ингибирования синтеза ренина или АПФ и блокады рецепторов к АТ II [3, 4].

Широкое применение в практике получил путь снижения образования АТ II путем использованием ингибиторов АПФ (иАПФ). Однако данный подход не является вполне оптимальным, т.к. при его использовании не подавляются неАПФ-зависимые пути образования АТ II. Кроме того, в этом случае неселективно ослабляется действие АТ II на все типы рецепторов. В частности, уменьшается воздействие АТ II на рецепторы АТ2 (рецепторы второго типа), через которые реализуются протективные свойства АТ II – вазодилатирующие, антипролиферативные, препятствующие ремоделированию органов-мишеней [5].

Длительное применение иАПФ может приводить к возникновению эффекта «ускользания», что обусловлено активаций неАПФ-зависимых путей образования АТ II с участием химаз, катепсина G, тонина и других сериновых протеаз. При этом синтез альдостерона и ангиотензина восстанавливается [3, 5].

Другой путь ослабления действия АТ II – селективная блокада рецепторов АТ1, что также стимулирует АТ2-рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ). Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то антагонисты или блокаторы рецепторов АТ II (БРА) вызывают селективную блокаду действия АТ II на АТ1-рецепторы. Кроме того, этот класс препаратов обладает высокой безопасностью, количество их побочных эффектов вполне сравнимо с таковым плацебо.

БРА является наиболее динамично развивающейся группой антигипертензивных препаратов, входит в международные и отечественные рекомендации по лечению ССЗ. Эксперты Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по изучению гипертонии относят БРА к антигипертензивным препаратам первого ряда, которые пригодны для длительного лечения [2, 4, 6]. Благоприятное действие БРА на течение и прогноз ССЗ в значительной степени обусловлено плейотропными эффектами. Предполагается, что они реализуются за счет блокады ангиотензиновых рецепторов АТ1, расположенных в различных тканях – в гладкомышечных клетках, миоцитах, адипоцитах. Препараты из группы БРА обладают разной аффинностью к АТ1-рецепторам, в связи с чем различия в выраженности их плейотропного действия более значительны, чем различия в антигипертензивном эффекте [6].

В настоящее время в РФ зарегистрированы 9 препаратов данной группы: лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан, фимасартан и азилсартан. Исходя из наличия фармакологической активности, БРА делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Собственной фармакологической активностью обладают валсартан, ирбесартан, телмисартан, фимасартан, эпросартан. К пролекарствам относятся лозартан, кандесартан, олмесартан и азилсартан. Пролекарства после приема внутрь подвергаются в желудочно-кишечном тракте гидролизу и быстро превращаются в активные метаболиты: кандесартана цилексетил в кандесартан, азилсартан – в TAK-536, олмесартана медоксомил – в олмесартан [6, 7]. Препараты лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ1-рецепторами и являются конкурентными антагонистами. При повышении уровня АТ II эти соединения могут вытесняться из мест связывания с рецепторами. В то же время валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP-3174 связываются с АТ1-рецепторами необратимо [7, 8].

Препараты группы БРА продемонстрировали высокую эффективность при АГ, ХСН, почечной патологии и некоторых других заболеваниях по результатам многоцентровых, а также отдельных небольших клинических исследований.

Побочные эффекты при приеме БРА носят преходящий характер, незначительны и редко являются основанием для прекращения терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с таковой плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются: головная боль, головокружение, общая слабость и др. БРА не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении иАПФ, т.к. не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р и других пептидов [6, 8].

Среди всех БРА наибольшую успешную доказательную базу имеет кандесартан. По сравнению с другими препаратами этой группы кандесартан обладает самым высоким сродством к AТ1-рецепторам, медленно диссоциируя из образовавшейся с ними связи. Даже избыточное количество АТ II не может вытеснить кандесартан из связи с рецепторами [9].

Подобные свойства препарата позволяют предупреждать в течение длительного времени неблагоприятные эффекты АТ II и нивелировать проблемы, связанные с пропусками приема кандесартана. Антигипертензивный эффект при применении кандесартана не сопровождается тахикардией, гипотонией при приеме первой дозы, повышением содержания брадикинина, для препарата не характерен синдром отмены.

После приема внутрь кандесартана цилексетил быстро превращается в активную форму – кандесартан. Абсолютная биодоступность кандесартана цилексетила варьирует от 15 до 42% и не зависит от приема пищи. Препарат характеризуется высокой связью с белками, период полувыведения составляет около 9 ч. Экскреция происходит в основном с мочой, в меньшей степени с желчью. Антигипертензивный эффект кандесартана напрямую зависит от дозы (2–32 мг/сут), обычно рекомендуемая доза составляет 16 мг/сут однократно. Снижение АД в большинстве случаев наступает на 2-й нед лечения с максимальным эффектом к 4–6-й нед. При умеренном нарушении функции почек или печени, а также у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови рекомендуется использовать небольшие дозы кандесартана [7, 9].

Эффективность кандесартана на разных этапах сердечно-сосудистого континуума изучалась в многочисленных клинических исследованиях. Объектами исследований были пациенты с различными ССЗ, включая предгипертензию у лиц с относительно низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), а также больные пожилого возраста с АГ, широкий круг пациентов с ХСН, в т.ч. больные с сохраненной систолической функцией левого желудочка. Доказательная база эффективности кандесартана в лечении предгипертензии была сформирована в плацебо-контролируемом клиническом исследовании TROPHY (Trial of Preventing Hypertension). В исследовании была предпринята попытка оценить влияние терапии кандесартаном на риск развития АГ у больных предгипертензией. В исследование были включены 809 пациентов с предгипертензией, рандомизированных в группы, получающих кандесартан или плацебо. Для этих больных был характерен уровень САД в диапазоне 120–139 мм рт. ст. и/или ДАД в диапазоне 80–89 мм рт. ст. Целями исследования были:

• профилактика развития АГ у пациентов с предгипертензией;
• изучение частоты перехода предгипертензии в клиническую форму после окончания лечения;
• изучение возможности уменьшения частоты перехода в клинически стабильную АГ в период лечения кандесартаном пациентов с предгипертензией.

В течение первых 2-х лет применения кандесартан снижал риск развития АГ I степени на 66,3% (p<0,001), к 4-му году исследования — на 15,6% (p<0,001). Прием кандесартана не ухудшал качества жизни больных с предгипертензией [10]. Таким образом, предупреждая взаимодействие АТ II с АТ1-рецепторами и за счет этого, вероятно, препятствуя избыточной вазоконстрикции, способствуя сохранению активности системы эндотелиального релаксирующего фактора и поддержанию достаточного натрийуреза, кандесартан может задерживать формирование АГ у лиц с предгипертензией [11].

Еще одно исследование SCOPE предоставило большую доказательную базу для оценки влияния кандесартана на жесткие конечные точки у больных АГ. SCOPE представляло собой проспективное рандомизированное двойное слепое многоцентровое параллельное исследование эффективности применения кандесартана у пациентов 70–89 лет с умеренной АГ (АД 160–179 / 90–99 мм рт. ст.).

Пациенты были рандомизированы к приему кандесартана или плацебо, использование которого подразумевало применение антигипертензивных препаратов других классов. К концу периода наблюдения, составившего в среднем 3,7 года, оказалось, что кандесартан обеспечивает достоверное снижение риска нефатального мозгового инсульта на 27,8% (p=0,04) и близкое к достоверному снижение риска любого (фатального и нефатального) мозгового инсульта на 23,6% (p=0,056) [12]. Согласно данным общепринятых опросников и шкал, применение кандесартана в исследовании SCOPE обусловливало достоверное улучшение качества жизни пожилых пациентов, страдающих АГ [13].

Из включенных в исследование SCOPE 31,2% страдали изолированной систолической АГ (ИСАГ). В группе пациентов с ИСАГ, получавших кандесартан, частота мозгового инсульта составила 7,2/1000 человеко-лет, в то время как в группе принимавших плацебо – 12,5/1000 человеко-лет. Таким образом, кандесартан снижал риск мозгового инсульта при ИСАГ на 42% по сравнению с другими антигипертензивными препаратами (p=0,049) [14]. При этом эффективность кандесартана оказалась особенно заметной у пациентов, перенесших мозговой инсульт до включения в исследование. Применение кандесартана уменьшало риск основных ССО на 64% по сравнению с группой, принимавшей плацебо (p=0,004) [15].

Положительное влияние кандесартана на прогноз у пожилых больных АГ сохранялось и в тех случаях, когда этот препарат использовали как монотерапию. Риск сердечно-сосудистой смерти у пациентов, получавших только кандесартан, снижался на 29%, любой смерти – на 27%, основных ССО – на 32%. Эта тенденция подтвердилась и при анализе результатов исследования SCOPE, опубликованном спустя 3 года после первого [16].

Исследование SCOPE также показало, что кандесартан обеспечивает замедление темпа ухудшения когнитивной функции у пожилых, особенно при ее исходно низких значениях и, соответственно, наибольшей вероятности дальнейшего ослабления (значение теста MMSE от 24 до 28) [17]. Кроме того, все больные, получавшие в исследовании SCOPE кандесартан, продемонстрировали достоверное по сравнению с группой плацебо замедление темпов ухудшения внимания и краткосрочной памяти [18]. Таким образом, ориентируясь на результаты исследования SCOPE, можно констатировать, что у пожилых пациентов с АГ кандесартан позволяет снизить риск большинства ССО, в том числе мозгового инсульта, а также замедлить темп развития сосудистой деменции, в первую очередь у лиц с наибольшим риском ухудшения когнитивной функции.

Способность эффективно снижать сердечно-сосудистый риск показана и в других клинических исследованиях. При этом исследований по сравнению сартанов не так много. Одним из подобных исследований, проведенных в условиях реальной клинической практики, является REAL LIFE. В 72 клинических центрах Швеции было организовано большое ретроспективное обсервационное исследование, в котором сравнивали эффективность и переносимость лечения лозартаном и кандесартаном у пациентов с АГ в условиях реальной клинической практики. Целью исследования REAL LIFE была проверка гипотезы о том, что лозартан и кандесартан неодинаково влияют на частоту развития ССО и смерти от них из-за различий в фармакологических свойствах [19]. В анализ включали информацию из амбулаторных карт пациентов в период лечения кандесартаном или лозартаном. Было оценено 14 100 амбулаторных карт пациентов с АГ, которым был назначен кандесартан или лозартан. Больные, принимавшие лозартан, значительно чаще прекращали лечение (31,4%) по сравнению с лечившимися кандесартаном (27,5%; р<0,0001). Также в период исследования пациенты, лечившиеся лозартаном, достоверно чаще переводились на прием другого препарата, влияющего на РААС, по сравнению с группой кандесартана (13,9 против 10,8%; р<0,0001). Во всех центрах с 1999 г. по 2007 г. частота назначения лозартана уменьшалась, а кандесартана увеличивалась каждый год. За 9 лет было проанализировано 36 339 пациенто-лет. За это время в группе лозартана произошло достоверно больше сердечно-сосудистых событий по сравнению с группой кандесартана [19]. Пациентам, принимавшим лозартан, чаще требовалось назначение фиксированных комбинаций БРА с гидро­хлоротиазидом как на старте лечения, так и при его продолжении. В группе лозартана частота использования фиксированных комбинаций с гидрохлоротиазидом увеличилась с 24,7 до 60,5% (на 35,9%), а в группе кандесартана – с 13,4 до 33,4% (на 20%) [19]. Несмотря на то, что пациентам обеих групп часто назначались липидоснижающие препараты, тиазидные диуретики, β-адреноблокаторы и антиагреганты, риск ССО в группе кандесартана был значительно ниже (р=0,003). Даже с учетом поправок на возраст, пол, наличие сахарного диабета, прием других лекарственных препаратов, снижающих риск ССО, риск инфаркта миокарда и мозгового инсульта был существенно ниже у пациентов, лечившихся кандесартаном (р=0,025). Результаты этого исследования показали, что лечение кандесартаном по сравнению с лозартаном достоверно снижает риск развития ССО и смерти от них на 14,4% независимо от снижения АД у пациентов с АГ. Большее снижение риска ССО при лечении кандесартаном было связано с меньшим риском развития сердечной недостаточности (-36%) и нарушений ритма сердца (-20%) по сравнению с лозартаном. Этот факт свидетельствует о значительном влиянии фармакологических различий на способность препаратов одного класса снижать риск развития ССО и смерти от них [19].

Таким образом, кандесартан является эффективным, длительнодействующим и безопасным средством в лечении АГ и ХСН. В нашей стране частота назначений кандесартана долгое время была недостаточной из-за высокой стоимости оригинального препарата. Однако появление качественных генериков кандесартана сделало его использование в широкой клинической практике более доступным. Одним из таких генериков является препарат Гипосарт (производитель – фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша). Он характеризуется доказанной биоэквивалентностью оригинальному препарату [20], что позволяет экстраполировать эффекты, полученные в вышеприведенных клинических исследованиях, на Гипосарт. Это расширяет возможности лечения пациентов с предгипертензией и АГ, в т.ч. и пожилых больных.