Одной из основных групп препаратов, широко применяемых для лечения многих заболеваний внутренних органов, являются блокаторы ангио­тензиновых рецепторов (БРА), или сартаны. Данный класс препаратов снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем блокады специфических рецепторов, взаимодействующих с ангиотензином II (AT II), который является мощнейшим вазоконстриктором. БРА воздействуют в основном на рецепторы 1 типа (АТ1-рецепторы), вследствие чего при их применении возникает вазодилатация, тормозится рост и пролиферация гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, снижается выработка альдостерона, катехоламинов и эндотелина-1, стимулируется натрийурез.

В настоящее время в клинической практике широко используют 8 сартанов: лозартан, валсартан, кандесартан, эпросартан, телмисартан, ирбесартан, олмесартан и азилсартан. Между тем далеко не всегда ясно, какому из сартанов отдать предпочтение в той или иной клинической ситуации. Это обусловлено тем, что, наряду с целым рядом общих свойств всех БРА, именуемых так называемым «класс-эффектом», каждый из них имеет и свои отличительные черты. Так, некоторые БРА взаимодействуют с ангиотензиновыми рецепторами конкурентно (лозартан, эпросартан), часть – подвергается пресистемному метаболизму для получения активной формы (лозартан, кандесартан), что в условиях нарушенного печеночно-почечного метаболизма может создавать различные концентрации препарата в крови у тех или иных пациентов [1]. Индивидуальные особенности каждого из сартанов диктуют их выбор в различных клинических ситуациях. Наиболее ярко данное положение может быть продемонстрировано при применении БРА у больных с артериальной гипертензией (АГ) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Так, если все сартаны имеют в своих показаниях АГ, то при ХСН могут быть применены только 3 из них: лозартан, валсартан и кандесартан [2].

ОБЩИЕ СВОЙСТВА БРА (КЛАСС-ЭФФЕКТ)

Важнейшие клинические эффекты сартанов показаны в ряде крупных рандомизированных клинических исследований – LIFE, RENAAL, MARVAL, RESOLVD, CHARM, SCOPE, CALM, ACCESS, IRMA II, IDNT, AMADEO, MOSES, а также мета-анализов. К ним относится, в первую очередь, антигипертензивный эффект БРА. В крупном мета-анализе, выполненном R. Nixon и соавт., показано, что снижение систолического артериального давления (САД) на 12–15 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) на 9–11 мм рт. ст. вызывают эквивалентные дозы сартанов: валсартан 160 мг, лозартан 100 мг, ирбесартан 150 мг, кандесартан 16 мг [3]. Во многих исследованиях показано тормозящее влияние БРА на развитие гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) – важнейший фактор сердечно-сосудистого риска. В мета-анализе R. Fagard и соавт. (n=6001) сартаны по сравнению с другими антигипертензивными средствами показали наилучший результат, снизив массу миокарда ЛЖ на 12,5% [4]. Данное влияние обусловливает кардиопротективный эффект БРА. Существенным является воздействие сартанов на важнейшие показатели деятельности почек: динамику уровня креатинина, скорость клубочковой фильтрации, показатели протеинурии. В крупном мета-анализе R. Kunz и соавт. (49 исследований, 6181 пациент) выявлено достоверное антипротеинурическое действие БРА в исследованиях продолжительностью от 4 мес до 1 года [5]. Таким образом, установлен нефропротективный эффект сартанов. Позитивное влияние БРА на течение цереб­роваскулярных заболеваний связано, вероятно, не только с их способностью снижать АД, но и со специфическим воздействием на ангиотензиновые рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов. В мета-анализе, включавшем данные 49 924 пациентов, установлено, что сартаны снижают риск развития инсульта на 26% [6], что свидетельствует о церебропротективном эффекте этого класса препаратов. Важное значение имеют результаты исследований влияния БРА на углеводный обмен. В мета-анализе S. Bangalore и соавт. (13 исследований, 92 408 пациентов) БРА снижали риск возникновения сахарного диабета 2 типа на 27% [7]. Исследователи связывают полученные данные с усилением утилизации глюкозы, улучшением функции поджелудочной железы ввиду стимуляции PPAR-рецепторов (активирующих пролиферацию пероксисом) и функции адипоцитов. Данные механизмы обеспечивают, по-видимому, и гиполипидемическое действие БРА. Все описанные воздействия доказывают положительный метаболический эффект сартанов. Нельзя не отметить и несомненное воздействие БРА на возникновение такого неблагоприятного явления, как фибрилляция предсердий. При их применении выявлено уменьшение риска развития фибрилляции на 28%, а при наличии ХСН – на 46%. Возможные механизмы подобного действия БРА: гемодинамическая разгрузка, уменьшение ремоделирования, задержка выведения калия и суммарное антиаритмическое действие [8].

ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ СВОЙСТВА РАЗЛИЧНЫХ БРА

Наряду с описанными выше класс-эффектами, каждый из сартанов обладает индивидуальными свойствами, что важно учитывать при выборе препарата для конкретного больного. Так, лозартан обладает выраженным гипоурикемическим действием. Хотя данный эффект свойственен всем сартанам, но в наибольшей степени и с высоким уровнем доказательности он присущ лозартану [9]. Валсартан, подобно лозартану и кандесартану, может быть применен не только для лечения АГ, но и ХСН, особенно после перенесенного инфаркта миокарда [10]. Отличительным свойством эпросартана является его способность снижать активность не только РААС, но и симпатической нервной системы. Данная особенность делает особенно оправданным его применение при стресс-индуцированной АГ. Телмисартан в наибольшей степени способен активировать специфические PPAR-рецепторы, что обеспечивает приоритет данного препарата в регуляции углеводного обмена [11]. Наиболее выраженный нефропротективный эффект среди БРА доказан для ирбесартана [12]. Олмесартан обладает доказанным позитивным действием на обратное ремоделирование сосудистого русла [13]. Азилсартан отличается наиболее мощным антигипертензивным эффектом, что делает его препаратом выбора у пациентов с резистентной АГ [14].

РОЛЬ И МЕСТО КАНДЕСАРТАНА СРЕДИ БРА

В отличие от большинства перечисленных сартанов, кандесартан имеет 4 сайта связывания с ангиотензиновыми рецепторами (лозартан – 2, вальсартан – 3), что обеспечивает препарату устойчивость и разнообразие клинического воздействия. Кроме того, он необратимо связывается с АТ1-рецепторами, вследствие чего период его полувыведения является наибольшим среди всех БРА. Данное обстоятельство объясняет сверх­длительность действия кандесартана (более 24 ч, в меньшей концентрации – 36–48 ч), что также выгодно отличает данный препарат не только от всех БРА, но и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). В связи с этим кандесартан часто называет лекарством для «забывчивых» пациентов, т.к. пропуск очередной дозы не сказывается существенно на его антигипертензивном эффекте, в т.ч. и в ранние утренние часы.

Немаловажным является тот факт, что сартаны, в отличие от иАПФ, полноценно проявляют свои эффекты независимо от возраста. Это, по-видимому, связано с тем, что иАПФ блокируют переход АТ I в АТ II. Между тем известно, что активность РААС наиболее выражена в молодом и зрелом возрасте, меньше – в пожилом. В то же время БРА блокируют рецепторы, и их эффективность в меньшей степени зависит от содержания в крови ангиотензинов, т.е. активности РААС. В связи с этим в последние годы БРА получили дополнительное показание – пожилые пациенты [15]. Весьма наглядно данное преимущество сартанов было продемонстрировано в SCOPE – проспективном рандомизированном двойном слепом параллельном исследовании эффективности использования кандесартана у пациентов с АГ в возрасте 70–89 лет [16]. Результаты исследования основаны на оценке эффективности применения кандесартана почти у 5 тысяч больных из 12 стран мира. В отличие от ряда других рандомизированных клинических испытаний большинство больных имели АГ 2–3 степени, т.е. отличались выраженностью повышения АД. Контрольную группу составили пациенты, которые принимали другие антигипертензивные препараты, в т.ч. и сартаны. В группе приема кандесартана произошло более существенное снижение АД на 3,2/1,6 мм рт. ст. (р<0,001). Еще более значимым было достоверное снижение частоты инсультов в основной группе на 28% (р=0,041). Также в исследовании установлена тенденция к снижению частоты инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти на 11%, сахарного диабета – на 20%. Если больные не принимали другие антигипертензивные средства (кандесартан по сравнению с плацебо), то препарат обеспечивал снижение частоты развития сердечно-сосудистых осложнений на 32% (р=0,01).

Весьма показательными для клиницистов стали результаты недавно завершившегося исследования с кандесартаном HOPE-3 [17]. Целью исследования являлась оценка возможности снижения частоты развития сердечно-сосудистых событий у 12 705 пациентов с умеренным риском их возникновения. Пациенты с АГ получали кандесартан в дозе 16 мг в сочетании с 12,5 мг гидро­хлортиазида в течение 7 лет. Данная комбинация снизила АД на 6,0/3,0 мм рт. ст. При этом число сердечно-сосудистых событий достоверно снизилось в группе пациентов с САД >143,5 мм рт. ст. В то же время результаты были нейтральными в группе пациентов с САД 131,6–143,5 мм рт. ст. и имели негативную тенденцию в группе с АД <131,6 мм рт. ст. Полученные данные еще более рельефно подтвердили мнение о том, что активное медикаментозное снижение АД целесообразно лишь при повышении САД >140 мм рт. ст.

Среди трех сартанов, разрешенных к применению при ХСН, наибольшую доказательную базу имеет кандесартан. В частности, эффективность и профиль безопасности кандесартана у пациентов с ХСН со сниженной или сохранной ФВ ЛЖ были изучены в проекте CHARM, состоящим из трех независимых исследований: CHARM-Alternative, CHARM-Added и CHARM-Preserved, результаты которых в дальнейшем были объединены. В целом проект включал 7601 пациента. Во всех трех исследованиях пациенты в дополнение к стандартной терапии ХСН получали либо кандесартан (от 4 до 32 мг/сут), либо плацебо. Основной первичной конечной точкой во всех исследованиях являлся комбинированный показатель смертности от сердечно-сосудитых причин и частоты госпитализации в связи с утяжелением симптомов ХСН [18].

В исследованиях CHARM-Alternative (пациенты с низкой ФВ [менее 40%] и непереносимостью иАПФ, n=2028) и CHARM-Added (пациенты с низкой ФВ [менее 40%] и получающие совместно иАПФ, n=2548) кандесартан назначался в дозе 16–32 мг на протяжении в среднем 37,7 мес [18]. В исследование CHARM-Preserved (n=3025) вошли пациенты с сохранной ФВ, не получающие иАПФ.

При анализе обобщенных данных, полученных в результате всех трех исследований, было показано, что в группе кандесартана и группе плацебо общая смертность составила 23 и 25% соответственно (р=0,032).

В исследовании CHARM-Alternative в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо отмечено статистически значимое снижение относительного риска смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу утяжеления симптомов ХСН на 23% (р=0,0004).

В исследовании CHARM-Added в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо отмечено статистически значимое снижение основного комбинированного показателя неблагоприятных клинических исходов на 15% (р=0,011).

В исследовании CHARM-Preserved в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо выявлена недостоверная тенденция к снижению основного комбинированного показателя на 11% (р=0,118). [18 ].

Таким образом, кандесартан особенно эффективен при ХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ. В том же исследовании использование кандесартана приводило к снижению риска развития фибрилляции предсердий на 17,7%, а при сниженной фракции выброса – на 22%. Особенно эффективным применение кандесартана оказалось при сочетании ХСН с АГ и диабетической нефропатией, протеинурией, гипертрофией ЛЖ. К настоящему времени убедительно доказано, что класс сартанов является высокоэффективным при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, головного мозга, почек, сахарном диабете, метаболическом синдроме, подагре. При этом нежелательные явления при их применении сопоставимы с плацебо. Дифференцированный подход к назначению сартанов в различных клинических ситуациях помогает в еще большей степени оптимизировать назначаемое лечение.

В России зарегистрирован кандесартан под названием Гипосарт («Польфарма АО», Польша). Биоэквивалентность Гипосарта оригинальному препарату была доказана в исследовании с участием добровольцев (рисунок).