Среди 10 наиболее распространенных причин смертности, установленных в 2015 г., ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает занимает первое место [1], нередко приводя к развитию инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Современное лечение больных ИБС включает как хирургические, так и медикаментозные методы. Основной принцип фармакотерапии ИБС – гемодинамический – направлен на снижение сосудистого сопротивления, потребности миокарда в кислороде и усиления коронарного кровотока, что достигается за счет применения β-адреноблокаторов (БАБ), антагонистов кальция и нитратов не только в виде монотерапии, но и в комбинации. Необходимость проведения комбинированной терапии требуется большинству пациентов, что было показано в исследовании C.J. Pepine и соавт., по результатам которого комбинированная терапия требовалась в 65% случаев [2]. Это говорит о том, что, несмотря на применение антиангинальных препаратов, далеко не во всех случаях удается достичь желаемого контроля за частотой приступов стенокардии, и остается значительное число пациентов, рефрактерных к традиционной терапии [3]. Кроме того, эти средства могут вызывать побочные эффекты, ограничивающие их применения, что требует разработки новых подходов к лечению больных ИБС [4]. Одним из таких подходов является оптимизация энергетического метаболизма в миокарде.

В аэробных условиях основным источником образования энергии в миокарде являются свободные жирные кислоты (ЖК), при окислительном фосфорилировании которых образуется более 60–90% энергии (образование АТФ), в остальном образование энергии (10–40%) происходит за счет окисления лактата, глюкозы и пирувата [5, 6].

Однако, если захват ЖК миокардом превышает его окислительную способность, происходит их накопление с развитием липотоксичности, что нарушает функцию сердца [7]. В условиях ишемии наблюдается смещение окислительных процессов в сторону утилизации глюкозы, так как в этих условиях на каждый атом кислорода образуется на 11% больше АТФ, поэтому чем в большей степени выражена ишемия, тем в большей степени возрастает превращение пирувата в лактат [8, 9]. Такое смещение метаболизма в миокардиальных клетках происходит за счет тесной обратной связи между окислением ЖК и глюкозы, т.е. усиление одного процесса ведет к ослаблению другого, и наоборот [10]. Однако, несмотря на повышение метаболизма глюкозы в условиях ишемии, метаболизм ЖК сохраняется [11], что может ухудшать функцию миокарда [12]. Более того, сохраняющийся метаболизм ЖК в условиях гипоксии подавляет окисление глюкозы за счет прямого угнетающего влияния на пируватдегидрогеназу [13], что ведет к накоплению лактата и протонов в ишемизированных кардиомиоцитах [14], способствуя развитию ацидоза и снижению сократительной способности миокарда [15]. Поэтому подавление захвата или окисления ЖК в миокарде является целесообразным в плане оптимизации терапии больных ИБС. С этой целью были разработаны и внедрены в практику лекарственные средства, механизм действия которых направлен на улучшение метаболизма в миокарде (так называемые метаболические модуляторы), среди которых одним из первых стал триметазидин (ТМЗ).

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ТМЗ

Как показали результаты экспериментальных и клинических исследований, ТМЗ не изменяет гемодинамику в покое и при нагрузке, а также коронарный кровоток, но оказывает при этом антиишемический эффект [16]. Было высказано предположение, что механизм действия ТМЗ реализуется на клеточном уровне, и дальнейшие работы подтвердили эту гипотезу. Проведенные исследования показали, что основной механизм действия препарата связан с его способностью ингибировать длинноцепочечную митохондриальную 3-кетоацил- КоА-тиолазу, в результате чего в митохондриях угнетается захват и окисление ЖК с одновременной активацией метаболизма глюкозы [17]. Помимо этого, ТМЗ повышает активность пируватдегидрогеназы, способствуя превращению пирувата в ацетилКо-А. В эксперименте было показано, что в условиях ишемии ТМЗ способствует восстановлению клеточного гомеостаза, ограничивает нарастание ацидоза, снижает накопление в клетках ионов натрия и кальция, активных форм кислорода, повышая активность основных антиоксидантных ферментов – супероксиддисмутазы, каталазы и глутатиона [17–19]. Однако ТМЗ, как было показано, способен оказывать эффекты, которые не связаны с его метаболическим действием. В частности, препарат угнетает развитие фиброза миокарда, что было продемонстрировано в исследовании Х. Liu и соавт. [20], в котором была установлена способность ТМЗ снижать синтез фактора роста соединительной ткани (CTGF), симулирующий формирование фиброза. Результаты исследования показали, что ТМЗ уменьшает пролиферацию миокардиальных фибробластов и накопление коллагена, предупреждает образование активных форм кислорода и снижает экспрессию СТGF в фибробластах. Кроме того, ТМЗ повышает сопротивляемость сарколеммы при реперфузии, уменьшает площадь некроза, увеличивает выживаемость миоцитов, угнетая апоптоз [21], и может угнетать нейтрофильную инфильтрацию миокарда при ишемии [22]. Таким образом, при ишемии миокарда ТМЗ оказывает разнообразные фармакологические эффекты, предупреждающие поражение кардиомиоцитов и обусловливающие цитопротекцию:

• подавление β-окисления ЖК и стимуляцию окисления глюкозы;
• снижение накопления в кардиомиоцитах молочной кислоты и ионов водорода;
• снижение накопления в кардиомиоцитах ионов натрия и кальция;
• повышение синтеза АТФ;
• снижение образования свободных кислородных радикалов;
• угнетение апоптоза;
• угнетение нейтрофильной инфильтрации.

После приема внутрь ТМЗ быстро всасывается, причем пища незначительно изменяет биодоступность препарата [23]. После однократного приема внутрь ТМЗ в виде обычных таблеток в стандартной терапевтической дозе пик его концентрации достигается через 1,8 ч и составляет 53,6 мкг/л, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC) – 508,9 мкг/ (л×ч), значение последнего показателя после многократного приема ТМЗ составляет 831,4 мкг/(л×ч). Динамическое равновесие достигается через 24 ч. Препарат незначительно связывается с белками. Метаболизируется с образованием нескольких метаболитов, обнаруживаемых в моче. Независимо от частоты приема период полувыведения ТМЗ составляет 6 ч, экскреция происходит в основном через почки [24], поэтому при почечной недостаточности и у пожилых пациентов период полувыведения возрастает. При использовании лекарственной формы с медленным высвобождением время всасывания и соответственно достижения пиковой концентрации удлиняется по сравнению с обычными таблетками. Как было показано, биотрансформация ТМЗ не связана с активностью изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, поэтому препарат не изменяет фармакокинетику таких лекарств, как циклоспорин, дигоксин, теофиллин и феназон [25, 26].

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТМЗ

Эффективность ТМЗ изучалась у пациентов с разными заболеваниями сердечно-сосудистой системы как в монотерапии в сравнении с плацебо и другими антиангинальными средствами, так и в комбинации с последними. J. Passeron [27] показал хороший клинический эффект при терапии ТМЗ (20 мг 3 раза в сутки) у 109 больных стабильной стенокардией, проявляющийся снижением частоты приступов стенокардии с 8,1±0,3 до 2,9±0,5 и потребности в нитроглицерине с 9,1±0,6 до 3,1±0,5 таблеток в неделю.

M. Pornin и соавт. [28] изучили острый гемодинамический эффект разных доз ТМЗ в сравнении с плацебо у 15 больных ИБС (средний возраст 58±7,2 года), которым проводили катетеризацию. Препарат вводили внутривенно в дозах 1 или 1,5 мг/кг, после чего регистрировали гемодинамику через 5, 10 и 20 мин. Результаты показали, что, независимо от дозы, ТМЗ незначительно изменял артериальное давление и частоту сердечных сокращений по сравнению с плацебо.

В исследовании G. Kober и соавт. [29] ТМЗ улучшал перфузию ишемизированной области миокарда в момент баллонной окклюзии при проведении коронарной ангиопластики 20 больным ИБС. R. Belardinelli и соавт. [30] изучали влияние ТМЗ на эндотелиальную функцию у 51 больного хронической сердечной недостаточностью (ХСН) вследствие ИБС (фракция выброса [ФВ] левого желудочка в среднем составляла 32,5±4,5%, у 15 пациентов был диагностирован сахарный диабет). Препарат назначали внутрь в суточной дозе 60 мг в течение 4 нед. Как показали результаты исследования, ТМЗ снижал концентрацию малонового альдегида и гидропероксидов, что, как считают авторы, свидетельствует об улучшении эндотелиальной функции, которую оценивали по изменению диаметра лучевой артерии при введении ацетилхолина и нитроглицерина.

В двойном слепом перекрестном исследовании S. Dalla Volta и соавт. [31] изучили эффект TMЗ в сравнении с нифедипином у 39 мужчин со стенокардией напряжения (средний возраст 58 лет, длительность заболевания 5 лет, среднее количество приступов 2,4 в неделю, у 13 больных инфаркт миокарда в анамнезе). TMЗ назначали по 20 мг 3 раза в сутки, нифедипин – по 40 мг 3 раза в сутки, длительность приема каждого препарата составляла 6 нед. Не было обнаружено различий в эффективности сравниваемых препаратов: они в равной степени уменьшали частоту приступов стенокардии и повышали толерантность к физической нагрузке (возрастали длительность выполнения нагрузки и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм). Величина двойного произведения снижалась при назначении нифедипина и не изменялась после терапии TMЗ, что свидетельствовало о различном механизме антиангинального действия изучаемых лекарственных средств.

J.M. Detry и соавт. [32] сравнивали антиангинальный эффект ТМЗ и пропранолола у 149 больных стабильной стенокардией. TMЗ назначали по 60 мг/сут, пропранолол – по 120 мг/сут с последующим титрованием дозы в зависимости от эффекта терапии. Через 3 мес независимо от характера лечения авторы отмечали снижение частоты приступов стенокардии в неделю и увеличение времени и длительности физической нагрузки до появления депрессии сегмента ST на 1 мм. Значение двойного произведения как в покое, так и при нагрузке не изменялось при назначении TMЗ и существенно снижалось после терапии пропранололом. Ни в одном случае препараты не отменяли вследствие побочных эффектов. Был сделан вывод, что у больных стабильной стенокардией ТМЗ и пропранолол обладают сравнимой эффективностью. Учитывая отсутствие динамики двойного произведения на фоне приема TMЗ, авторы полагают, что эффект препарата реализуется на клеточном уровне.

Следует отметить, что при отсутствии эффекта от БАБ добавление ТМЗ может улучшать течение ИБС, что было продемонстрировано в исследовании A.P. Michaelides и соавт. [33]. Авторы наблюдали 18 больных стенокардией, у которых ее приступы сохранялись несмотря на лечение БАБ (пропранолол получали 11 больных, пиндолол – 4 и окспренолол – 3 пациента). Через 1 мес от начала комбинированной терапии (добавление ТМЗ 60 мг/сут) отмечали увеличение времени выполнения физической нагрузки на 6,5%, через 3 мес – на 16,9%, в эти же сроки на 14 и 32,2% возрастало время до наступления депрессии сегмента ST на 1 мм, значительно снижалась частота приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине. Однако, как отмечают авторы, учитывая небольшое число больных и отсутствие контрольной группы, необходимы дальнейшие исследования по сравнительной оценки эффективности ТМЗ и БАБ у больных ИБС.

Крупное исследование TRIMPOL [34] было проведено двойным слепым плацебо-контролируемым методом с участием 426 больных стабильной стенокардией напряжения, в котором изучалась эффективность комбинации метопролола (по 50 мг дважды в сутки) и ТМЗ (по 20 мг 3 раза в сутки; 1-я группа пациентов) или метопролола и плацебо (2-я группа). Возраст больных составлял в среднем 54 года, нарушение липидного обмена выявлялось у 34% пациентов, артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа диагностированы в 29 и 5% случаев соответственно, длительность исследования составляла 12 нед. К концу исследования при выполнении физической нагрузки больными 1-й группы отмечали значительное увеличение ее продолжительности, времени до начала депрессии сегмента ST на 1 мм и появление болей за грудиной. Также существенно снижались частота приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине в неделю. Гемодинамические параметры (артериальное давление, частота сердечных сокращений, двойное произведение) незначительно изменялись в течение всего периода исследования. Частота побочных эффектов не различалась в исследуемых группах больных. Сделан вывод, что ТМЗ оказывает хороший эффект у больных стабильной стенокардией при отсутствии эффекта от БАБ. Кроме того, авторы подчеркивают, что если через 4 нед исследования результаты теста с физической нагрузкой незначительно различались в группах больных, то в конце исследования наблюдалось существенное улучшение в 1-й группе пациентов, что указывает на сохранение эффективности ТМЗ и на отсутствие развития толерантности к препарату при длительной терапии. Сохранение эффекта при длительной терапии выявлено и в исследованиях Т.А. Федоровой и соавт., P. Di Napoli и соавт. [35, 36], в которых показано, что прием ТМЗ на фоне стандартной терапии улучшал клинико-гемодинамические показатели при 6- и 18-месячном лечении больных ХСН вследствие ИБС и дилатационной кардиомиопатии.

С целью оценки эффективности ТМЗ при ХСН D. Gao и соавт. [37] проанализировали результаты 17 рандомизированных клинических исследований, выполненных в период 1996–2010 гг., в которых оценивалась эффективность ТМЗ и плацебо у больных ХСН (ФВ ≤35–50%; класс II–IV по NYHA), получающих стандартную терапию (ингибиторы АПФ, диуретики, БАБ, сердечные гликозиды). Длительность исследований составляла от 2 до 48 мес, дозы ТМЗ колебались от 40 до 70 мг/сут (в подавляющем большинстве случаев 60 мг/сут). Причиной ХСН, как правило, была ИБС, у части пациентов диагностирован сахарный диабет. Критериями оценки эффективности служили изменения кардиодинамики (ФВ, размеры и объемы левого желудочка, толерантность к физической нагрузке, класс ХСН по NYHA), развитие сердечо-сосудистых событий, частота госпитализаций и все случаи летальности. Результаты показали, что, независимо от причины ХСН, наличия или отсутствия диабета, на фоне приема ТМЗ по сравнению с плацебо значительно возрастала ФВ, существенно снижался конечно-систолический размер левого желудочка при незначительном изменении его объема, улучшался класс ХСН, существенно возрастала толерантность к физической нагрузке и значительно снижались частота госпитализации и летальность пациентов. Учитывая благоприятные эффекты ТМЗ, авторы рассматривают этот препарат как возможное средство выбора в лечении больных ХСН, получающих стандартную терапию.

Сохраняется ли эффективность ТМЗ у пациентов с ХСН вследствие идиопатической дилатационной кардиомиопатии (ИДКМП) по аналогии с ишемической кардиопатией? Так как при ИДКМП уже имеет место существенное снижение метаболизма ЖК и повышение окисления глюкозы [38], то возникает вопрос: а не будет ли в этих условиях ТМЗ приводить к дальнейшему улучшению метаболизма? С целью ответа на него H. Tuunanen и соавт. [39] обследовали 19 пациентов с ХСН (II–III функциональный класс по NYHA, ФВ <47%) вследствие ИДКМП, получавших стандартную терапию (ингибиторы АПФ, БАБ, диуретики, блокаторы рецепторов ангиотезина II, дигоксин). Исследование проведено простым слепым методом в сравнении с плацебо, ТМЗ назначали в суточной дозе 70 мг в течение 3 мес. Было установлено, что, по сравнению с исходным уровнем, ТМЗ снижал концентрацию глюкозы и содержание инсулина в плазме крови на 6 и 16% соответственно. Более того, ТМЗ на 11% повышал уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и на 15% ФВ, тогда как на фоне плацебо ФВ снижалась на 17%. Если принять во внимание, что основным механизмом действия ТМЗ является подавление метаболизма ЖК, а в данном исследовании этот метаболизм снижался лишь на 10%, то можно говорить о возможном существовании других возможных механизмах действия препарата. К их числу авторы относят способность ТМЗ повышать чувствительность к инсулину и улучшать липидный профиль (повышение содержания холестерина липопротеинов высокой плотности). Кроме того, показано, что ТМЗ улучшает сократительную способность миокарда у больных ИДКМП (но не при ишемической кардиопатии), причем особенно благоприятный эффект в отношении функции левого желудочка наблюдали на фоне применения БАБ. Возможно, это связано с тем, что БАБ, так же как и ТМЗ, способны подавлять метаболизм ЖК и повышать окисление глюкозы [40], однако такое «переключение» происходит различными путями, что, возможно, и объясняет благоприятный эффект комбинации ТМЗ и БАБ.

Эффективность ТМЗ изучалась не только при сердечно-сосудистых заболеваниях. Проведены экспериментально-клинические исследования, в которых рассматривался эффект ТМЗ при различных кохлеовестибулярных расстройствах (болезнь Меньера, нарушения звукового восприятия – тиннитус, гипоакузия) и при развитии хориоренитального синдрома в результате нарушения микроциркуляции в хориокапиллярном слое сосудистой оболочки [41–43]. Во всех этих исследованиях был выявлен благоприятный эффект ТМЗ. У больных с вестибулярными расстройствами препарат оказывал более значительный эффект по сравнению с бетагистином. Также ТМЗ снижал частоту развития контраст-индуцированной нефропатии [44] и улучшал функцию миокарда при реперфузионном синдроме [45]. Однако ТМЗ не во всех случаях улучшал функцио­нальное состояние миокарда при реперфузии. В двойном слепом исследовании EMIP–FR [46], включавшем 19 725 пациентов с острым инфарктом миокарда, ТМЗ (по 60 мг внутривенно болюсом, затем 60 мг инфузионно в течение 48 ч), по сравнению с плацебо, не снижал летальность больных, которым проводилась тромболитическая терапия, но при отсутствии последней на фоне ТМЗ летальность уменьшалась. Трудно объяснить наблюдаемые различия, между тем этот интересный факт требует дальнейшего изучения.

Результаты проведенных исследований показали хорошую переносимость ТМЗ. Среди побочных эффектов наиболее часто отмечали нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошноту, рвоту), отмечали также головную боль, головокружение, в редких случаях регистрировали тромбоцитопениию, агранулоцитоз, дисфункцию печени. Также на фоне лечения ТМЗ возможно развитие паркинсонизма и нарушения походки [47]. После отмены препарата побочные эффекты исчезали. Вместе с тем следует подчеркнуть, что не во всех случаях имелась прямая причинно-следственная связь между приемом ТМЗ и развитием побочного действия.

Таким образом, анализ результатов клинических исследований с использованием ТМЗ показал, что препарат может быть использован в терапии больных с различными заболеваниями, в первую очередь сердечно-сосудистыми, в частности, при лечении стабильной стенокардии (по этому показанию ТМЗ включен в российские и европейские рекомендации [48, 49]), а также в случае сочетания последней с сахарным диабетом. Установлена способность ТМЗ нормализовать метаболические процессы, что, возможно, замедляет ремоделирование сердца. Выявленные противоречия в результатах некоторых наблюдений возможно связаны с различными с методической точки зрения подходами, с использованием различных доз препарата и путей его введения. Вместе с тем, учитывая хороший клинический эффект ТМЗ, необходимо проведение дальнейших крупномасштабных исследований для уточнения роли ТМЗ в терапии заболеваний, сопровождающихся метаболическими нарушениями, что позволит решить вопрос о роли препарата при заболеваниях, протекающих с нарушением клеточного метаболизма.