АКТУАЛЬНОСТЬ

17 декабря 2022 г. в Москве под эгидой Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) состоялся Экспертный совет, посвященный вопросам недостаточности и дефицита витамина В12 при разнообразных патологических процессах среди граждан России. Целью мероприятия было рассмотреть недостаточность и дефицит В12 с точки зрения актуальности и распространенности проблемы в практике клиницистов, оценить роль этого дефицита в снижении качества жизни пациентов разных групп и разработать стратегию их ведения для врачей первичного амбулаторного звена.

Витамин В12 – незаменимый водорастворимый витамин, облигатно необходимый для системы кроветворения, функционирования нервной системы, сохранения целостности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и регуляции многих ключевых и жизненно важных процессов в организме человека. Содержание В12 в организме человека полностью зависит от потребления ряда продуктов животного происхождения, а его метаболизм и процесс усвоения или транспортировка/доставка в клетки-мишени (активная диффузия) является сложным и многокомпонентным процессом, состоящим из многих тесно связанных цепочек и зависящим от большого числа факторов [1–3].

Дефицит витамина B12 встречается гораздо чаще, чем принято считать, и приводит к широкому спектру различных нарушений здоровья. Однако клиницисты зачастую недостаточно осведомлены о разнообразных и распространенных причинах его возникновения, неспецифических проявлениях, методах диагностики и эффективной терапии. Возникающие при дефиците витамина В12 патологические процессы затрагивают практически все органы и системы, при этом характер и тяжесть клинических проявлений в каждом случае индивидуальны и зависят, помимо длительности существования и степени выраженности дефицита, от целого ряда сопутствующих факторов.

По результатам сделанных в ходе совещания научных докладов и состоявшейся дискуссии экспертами была сформирована согласованная позиция, включающая следующие 11 пунктов.

1. Недостаточность и дефицит витамина В12 являются распространенной серьезной медицинской проблемой в мире и в России.

Встречаемость дефицита витамина В12 среди населения составляет от 3 до 16% [4], а среди пожилых лиц достигает 56% в возрасте 65–74 лет и 93% в возрасте ≥75 лет [5]. При этом истинную частоту недостаточности B12 установить довольно трудно вследствие ее разнообразной этиологии, различий в определяемых маркерах (показатели общего уровня витамина B12 в сыворотке крови, холотранскобаламина (HoloTC), гомоцистеина или метилмалоновой кислоты) и используемых методах оценки (например, радиоанализ или хемилюминесценция) этого состояния. Также следует отметить неуклонный рост распространенности недостатка витамина В12 вследствие социальных (общее старение населения, снижение качества питания в целом, распространенность диет) и ятрогенных причин (увеличение использования целого ряда лекарственных средств, включая метформин и ингибиторы протонной помпы).

2. Недостаточность и дефицит витамина В12 могут быть вызваны широким спектром заболеваний и патологических состояний, а также приемом целого ряда лекарственных препаратов.

К основным причинам развития недостаточности и дефицита В12 относятся:

• нарушение метаболизма и/или всасывания витамина в желудке и тонкой кишке;
• применение некоторых лекарственных средств (уже упоминавшихся ингибиторов протонной помпы и метформина, а также фиксированных комбинаций сахароснижающих препаратов, содержащих метформин, антацидов, блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов, колхицина, аллопуринола, леводопы, ингибиторов АПФ, антиконвульсантов, противомикробных средств, гормональных контрацептивов и препаратов гормонозаместительной терапии, сульфасалазина, некоторых противоопухолевых, противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов, средств заместительной терапии при заболеваниях почек и др.), большинство из которых используется длительно или пожизненно;
• алиментарный фактор (вегетарианская и особенно строгая «веганская» диета, полное или частичное голодание, специальная диета, например при подагре, алкоголизме);
• пожилой возраст (как правило, из-за сочетания нескольких факторов) и периоды беременности и лактации;
• использование ингаляций закиси азота с лечебной (ингаляционный наркоз) или рекреационной целью;
• заражение гельминтами (ленточными червями, печеночными сосальщиками), простейшими (лямблиоз, амебиаз) [6, 7].

Дополнительным фактором риска развития дефицита и недостаточности витамина В12 выступают заболевания системы крови, сопровождающиеся неэффективным эритропоэзом, а также повышенной продукцией и/или деструкцией клеток крови: гемолитические анемии, гемоглобинопатии, сфинголипидозы и др.

Таким образом, группы риска дефицита В12 в первую очередь включают пациентов с нарушенным всасыванием этого витамина (вследствие сниженной кислотности в желудке, пожилого возраста, приема целого ряда лекарственных средств, заболеваний ЖКТ, в том числе синдрома избыточного бактериального роста, дисбактериоза, бариатрических операций, связанных с редукцией различных отделов пищеварительного тракта) или с недостаточным его потреблением (вследствие заболеваний обмена веществ, вегетарианства или веганства) [7]. Вместе с тем в реальной клинической практике врачи недостаточно насторожены с точки зрения наличия у пациентов возможного или уже имеющегося дефицита витамина В12.

3. Лабораторная диагностика дефицита В12 затруднена, поскольку общее содержание этого витамина в сыворотке крови не является высокоспецифичным и чувствительным показателем и достоверно не отражает статус витамина В12 в организме, тогда как определение холотранскобаламина в рутинной практике не всегда возможно, а оценка уровня метилмалоновой кислоты практически не используется в связи с высокой стоимостью исследования.

Цианокобаламин имеет очень широкий диапазон референсных значений, отличающихся в разных лабораториях, причем большая часть данного показателя – это неактивная форма кобаламина (до 80%). Диагностическим критерием дефицита витамина B12 принято считать его уровень в сыворотке крови <200 пг/мл (<148 пмоль/л), однако существует слабая корреляция между таким показателем и характерными для дефицита B12 симптомами [8, 9]. В то же время сопоставление клинических, нейровизуализационных и лабораторных данных демонстрирует возможность формирования функционального дефицита витамина В12 и при уровне кобаламина <450 пг/мл [10]. У многих людей с симптомами, обусловленными дефицитом кобаламина, показатель витамина B12 может быть выше установленной лабораторией нижней границы нормы, что связано с приемом поливитаминных или биологически активных добавок, повышающим его уровень в сыворотке крови, но часто недостаточным для восполнения дефицита B12 в тканях и клетках-потребителях.

Лабораторная диагностика дефицита В12 имеет ряд ограничений и трудностей как в плане самой ее реализации (доступность, стоимость), так и интерпретации результатов, и наиболее важными аспектами при анализе статуса витамина В12 служат клиническая картина и выявление факторов риска его дефицита (групп риска), которые необходимо оценивать даже при нормальном уровне этого витамина. Дополнительная лабораторная верификация недостаточности или дефицита В12 у пациентов с клиническими проявлениями и наличием фактора риска не является обязательной.

Рекомендовано выделять два понятия/состояния по отношению к дефициту витамина В12:

а) клинический дефицит или недостаточность витамина В12 (код Е53.8.1 в соответствии с МКБ-10) у пациентов с клиническими признаками дефицита кобаламина;

б) лабораторно подтвержденный дефицит витамина В12.

4. Широкий спектр патологических состояний и заболеваний ЖКТ, как и прием ряда лекарственных средств для их лечения, приводят к субклиническому и выраженному дефициту витамина В12.

Развитию дефицита витамина B12, помимо особенностей пищевого поведения (вегетарианская, веганская диета, полное или частичное голодание, алкоголизм), способствуют заболевания, сопровождающиеся синдромами мальдигестии и мальабсорбции (аутоиммунный атрофический гастрит, гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori, частичная или тотальная резекция желудка, двенадцатиперстной и подвздошной кишки, панкреато-дуоденальная резекция, болезнь Крона, дивертикулярная болезнь, целиакия, лимфома, хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, гастринома), гельминтозы, заражение простейшими (амебиаз, лямблиоз), нарушение микрофлоры толстой кишки и синдром избыточного роста в тонкой кишке. Лица пожилого возраста находятся в группе повышенного риска развития дефицита В12, поскольку, как правило, имеют несколько существенных факторов для его развития [7].

Использование лекарственных препаратов для снижения кислотности в желудке (ингибиторов протонной помпы, блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов, антацидов), часто принимаемых длительно, значимо снижает процесс всасывания витамина В12, поскольку негативно влияет на процесс его высвобождения из поступающих с пищей белков. Поэтому риск развития недостаточности В12 достигает 83% [11], а распространенность дефицита – 29% [12].

5. Пациенты с сахарным диабетом, предиабетом и ожирением, принимающие метформин или содержащие его комбинированные препараты, как и больные с аутоиммунными заболеваниями эндокринной системы, находятся в зоне повышенного риска развития дефицита В12.

Последние годы наблюдается все более широкое применение метформина и включающих его фиксированных комбинаций не только при сахарном диабете, но и предиабете, ожирении, неалкогольной жировой болезни печени и синдроме поликистозных яичников, наряду с использованием редукционных диет. Прием метформина блокирует CUBAM рецепторы и значимо нарушает всасывание витамина В12; кроме того, в тонком кишечнике существует конкурентное потребление В12 условно-патогенными микроорганизмами, которые избыточно размножаются в присутствии этого сахароснижающего средства [13]. Распространенность дефицита витамина В12 у пациентов с указанными заболеваниями может достигать 50% [14]. Поскольку же большинство из них принимает метформин постоянно, то им рекомендованы регулярные курсы применения витамина В12 – не реже 1 раз в 6 мес.

6. Сложность раннего выявления дефицита витамина В12 связана с его медленным формированием и отсутствием четких клинических признаков или же с неспецифическими ранними клиническими проявлениями и рядом ограничений в лабораторной диагностике.

7. Клинические проявления дефицита В12 неспецифичны, наиболее ранние и частые среди них неврологические расстройства, существенно опережающие гематологические или иные изменения.

Недостаточность и дефицит витамина В12 могут вызывать широкий спектр нарушений в периферической (онемение, парестезии, нарушение глубокой чувствительности и пошатывание при ходьбе, синдром беспокойных ног, нарушение обоняния и др.) и центральной нервной системе (снижение концентрации внимания, памяти, забывчивость и другие когнитивные нарушения, астенические, депрессивные и прочие аффективные расстройства, нарушение сна) [6, 7]. При наличии когнитивных нарушений обязательным этапом диагностики пациента должно быть исключение дефицита витамина В12 [15]. Согласно рекомендациям Британского общества гематологии (BSH), клиническая картина является наиболее важным фактором при оценке результатов тестов, определяющих статус кобаламина, поскольку не существует «золотого стандарта» для выявления дефицита В12 [16]. Длительная недостаточность витамина В12 может приводить к необратимым последствиям, при этом классическая пернициозная анемия развивается не более чем в 13–15% случаев [17].

Учитывая сложность и недостаточную информативность лабораторной диагностики, применение цианокобаламина ex juvantibus у пациента с нарушенным всасыванием витамина В12 выглядит целесообразным с точки зрения соотношения «польза/риск» и позволяет предотвратить развитие значимых нарушений в организме.

8. Лица пожилого возраста составляют отдельную группу повышенного риска развития дефицита витамина В12, так как имеют несколько факторов его формирования. В связи с этим регулярный скрининг изменений гомеостаза у данной категории лиц будет диктовать необходимую коррекцию этого патологического состояния.

9. У пациентов с новой коронавирусной инфекцией наблюдается дефицит витамина В12, причем кобаламин входит в первую четверку веществ для потенциального применения при лечении COVID-19 на основании данных исследования препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

Дефицит витамина В12 при инфекции COVID-19 обусловлен целым рядом причин: нарушением всасывания В12 (вследствие дисфункции кишечника, размножения микробов, вызывающих дефицит кобаламина, применения антибактериальных средств, глюкокортикоидов и других препаратов); повышенным расходом витамина В12, необходимым для адекватного функционирования иммунной системы (созревания лимфоцитов и др.); нередко снижением потребления продуктов питания, содержащих кобаламин (на фоне нарушений обоняния и вкуса, расстройств аппетита).

В соответствии с рекомендациями РНМОТ применение высокодозного перорального витамина В12 1000 мкг патогенетически оправдано и показано на протяжении как минимум 3 мес в комплексной терапии пациентов с постковидным синдромом; это позволяет уменьшить выраженность когнитивных и астенических нарушений и поражения органов и систем, связанных с инфекцией COVID-19 [18].

10. При наличии показаний витамин В12 может безопасно применяться у больных с онкологической патологией.

Не продемонстрировано убедительной связи между уровнем В12 и риском развития злокачественных новообразований. При назначении некоторых противоопухолевых средств (пеметрексед) требуется сопутствующее использование витамина В12 в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата [19]. При бариатрических операциях вследствие онкологической патологии необходим ежедневный пожизненный прием витамина В12 [20].

11. Стандартом лечения В12-дефицитных состояний служит заместительная терапия витамином В12, при этом в большинстве клинических случаев, за исключением тяжелой В12-дефицитной анемии, существенным преимуществом обладает пероральный прием этого витамина ввиду удобства использования и возможности избежать нежелательных постинъекционных осложнений.

Высокодозный пероральный цианокобаламин в дозировке 1000 мкг сопоставим по эффективности с инъекционными средствами при терапии дефицита витамина В12, но в то же время более безопасен, что существенно повышает комплаентность пациентов к данной терапии и позволяет широко использовать соответствующий лекарственный препарат в клинической практике [21, 22].

Согласно заключению FDA, витамин В12 признан безопасным биологическим соединением, избыток которого выводится с мочой; в связи с этим верхняя граница потребления, равно как и верхний предел переносимости для этого витамина, не установлены, и неизвестны симптомы передозировки [23]. Продолжительность терапии В12-дефицитных состояний определяется врачом. В случае если причину развития дефицита В12 устранить невозможно, может быть рекомендован пожизненный прием этого витамина. Минимальный курс терапии пероральным лекарственным препаратом, содержащим витамин В12 в дозировке 1000 мкг, составляет 8 нед, повторные курсы лечения должны осуществляться не реже 1 раза в 6 мес.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, следует разработать и внедрить в практику врачей четкий алгоритм действий и рекомендации по ведению пациентов с клиническим и лабораторно установленным дефицитом витамина В12. Участники совещания высказали консолидированное мнение о необходимости разработки клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике недостаточности витамина В12 (код заболевания Е53.8.1 в соответствии с МКБ-10).