ВВЕДЕНИЕ

Во всем мире отмечается стремительный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД). По прогнозам, к 2030 г. распространенность СД в мире увеличится до 7079 человек на 100 000 населения, что отражает продолжающийся рост заболеваемости во всех регионах мира [1]. В России количество пациентов, страдающих СД, составляет не менее 9 млн человек, т.е. около 6% населения [2].

Более чем у 50% людей с СД развивается дистальная симметричная диабетическая полинейропатия (ДСДПНП), которая проявляется хроническим нейропатическим болевым синдромом в голенях и стопах, чувствительными, вегетативными, реже двигательными нарушениями или комбинацией синдромов. Несмотря на развитие медицинской науки, патогенез ДСДПНП до сих пор относительно неизвестен. Поэтому существующие на текущий момент клинические рекомендации часто не позволяют достичь долгосрочной эффективности в процессе ее лечения.

ПАТОГЕНЕЗ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ ДИСТАЛЬНОЙ СИММЕТРИЧНОЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ

Считается, что болевой синдром при ДСДПНП связан с поражением преимущественно тонких миелинизированных Aδ- и немиелинизированных С-волокон периферических нервов, а нарушение проприорецепции и моторные проявления заболевания обусловлены дисфункцией преимущественно крупных миелинизированных A-волокон [3].

Развитие микроангиопатии и хронической локальной ишемии в мягких тканях при СД также тесно ассоциировано с возникновением болевого синдрома. Биопсия периферических нервов при ДСДПНП показала уменьшение плотности базальной мембраны перицитов, торможение роста эндотелиальных клеток и образование артериовенозных шунтов vasa nervorum, что свидетельствовало об их ишемическом повреждении [4]. Также было установлено, что хроническая ишемия периферических нервов при СД снижает плотность ангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов, которые выполняют нейропротекторную функцию [4].

Таким образом, микроангиопатия признана в качестве отдельного фактора формирования нейропатического болевого синдрома при ДСДПНП. Ее тяжесть коррелирует с нарушением проводимости в периферических нервах [5, 6]. Ишемический окислительный стресс и высвобождение воспалительных цитокинов вызывают одновременное повреждение микроциркуляторного русла как в периферических нервах, так и окружающих мягких тканях [6].

Brownlee M. (2005) [7] предложил объединяющий механизм развития всех диабетических осложнений, выдвинув гипотезу о том, что нервы и микрососуды восприимчивы к гипергликемии из-за общей неспособности сбалансировать внутриклеточный уровень глюкозы. Это в итоге приводит к диабетической нейропатии. Открытие этого восходящего механизма предоставило новые терапевтические мишени и показало, что патогенетические механизмы в нейронах и микрососудах могут быть сходными.

Исследователи из Германии (2019) сообщили об обнаружении ранее неизвестной сети мелких кровеносных сосудов, которые действуют как скрытая система тоннелей внутри кости, помогая крови и иммунным клеткам эффективно и быстро распространяться через капиллярное русло надкостницы, проникая в мышцы, синовиальные оболочки, периферические нервы, кожу. Система микроскопических транскортикальных сосудистых тоннелей, минуя гаверсовы каналы, напрямую соединяет систему кроветворения (костный мозг) с периферическим кровообращением [8].

Эти данные формируют фундамент новой концепции физиологии кости и костного мозга. Существование микроскопической капиллярной сосудистой сети обеспечивает быструю доставку иммунных и других клеток в кровоток для защиты организма, а также контролирует гомеостаз и функцию кости [8, 9].

Авторами было выяснено, что анатомические и функциональные изменения капиллярных транскортикальных сосудов (ТКС) имеют значение как в физиологии опорно-двигательного аппарата, так и при различных заболеваниях, в частности артропатиях при СД. Учитывая локализацию ТКС и их количество, авторы предположили, что капиллярные ТКС вносят наибольший вклад в обеспечение кровотока конечности, в то время как артерии и крупные вены играют лишь второстепенную роль [8].

Экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали, что внутрикостно вливаемая жидкость из губчатого вещества кости поступает в глубокую и поверхностную венозные системы, распространяется как в проксимальном направлении, так и радиально, проникая в мягкие ткани и улучшая в них микроциркуляцию. Транскортикальные венозные капилляры кости тесно анастамозируют с микроциркуляторным руслом надкостницы, соединительной ткани, мышц, кожи, vaza nervorum, vaza vazorum и др. [10].

В связи с недостаточной освещенностью в литературе использования локального внутрикостного сосудистого русла и капиллярной транскортикальной сосудистой сети в лечении нейропатического болевого синдрома при дистальной симметричной диабетической полинейропатии представляем нижеприведенное клиническое наблюдение.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ

Пациентка Ш., 55 лет, поступила в клинику с диагнозом «диабетическая дистальная симметричная диабетическая полинейропатия нижних конечностей с болевым синдромом». При поступлении предъявляла жалобы на стреляющие и ноющие боли в стопах и голенях, жжение и покалывание в стопах, усиливающиеся в ночное время, а также периодически отмечала судороги в икрах по ночам.

Данные анамнеза: пациентка страдает СД 2-го типа в течение 6 лет, болевой синдром беспокоит в течение 5 лет. Принимает метформин (1000 мг 2 раза/сут) и глимеперид (1 мг 2 раза/сут). За полгода, предшествовавшие госпитализации, стала отмечать усиление болей, жжения и покалывания в голенях и стопах. Ранее получала пентоксифиллин и витамин В12 1000 мкг на 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно ежедневно в течение 10 дней. Уменьшение болевого синдрома при этом не наблюдалось. Гликемия за месяц до госпитализации составила 5,5–8,0 ммоль/л. Из сопутствующих заболеваний имеют место гипертоническая болезнь, хронический панкреатит.

Данные осмотра: состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Положение активное. Телосложение гиперстеническое. Рост 152 см, вес 91 кг. Индекс массы тела 39,4 кг/ м2. Температура тела 36,5 °С. Кожа и слизистые оболочки обычной окраски. Умеренные дистрофические изменения ногтей. Подкожная клетчатка развита избыточно. Лимфатические узлы не увеличены. Над легкими выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет. Частота дыхания 18/ мин. Границы сердца в пределах нормы. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Пульс 79 уд/ мин, удовлетворительного наполнения, ритмичный. Артериальное давление (АД) 140/90 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень и селезенка не увеличены. Стул, диурез не нарушены.

Неврологический статус: в сознании, ориентирована в месте, времени и собственной личности правильно. Контактна. Речь не нарушена. Менингеальных симптомов нет. Со стороны черепных нервов – без патологии. Мышечная сила в конечностях – 5 баллов. Мышечный тонус не изменен. Рефлексы: с рук симметричные, снижены; брюшные отсутствуют; коленные симметричные, снижены, ахилловы отсутствуют; подошвенные снижены. Патологические рефлексы не наблюдаются. Координаторные пробы (пальценосовую, пальцеуказательную, пяточно-коленную) выполняет с незначительным мимопопаданием. В позе Ромберга – легкое пошатывание. При исследовании чувствительности определяются тактильная гипестезия стоп по типу носков, температурная гипестезия дистальных отделов нижних конечностей до уровня коленных суставов, температурная анестезия пальцев стоп, болевая гипестезия дистальных отделов нижних конечностей до уровня коленных суставов. Расстройство вибрационной чувствительности нижних конечностей с двух сторон (большой палец – 5 ЕД, медиальная лодыжка – 5 ЕД по шкале градуированного камертона). Мышечно-суставное чувство в норме. Симптом Ласега – отрицательный с двух сторон. Вегетативная нервная система: умеренные трофические нарушения кожи стоп в виде шелушения, гиперкератоза, расслоения ногтевой пластины. Болевой синдром в стопах на момент госпитализации в целом оценивался в 6 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Отдельные показатели стимулонезависимой боли: жжение – 7 баллов, стреляющие боли – 8 баллов, ноющие боли – 8 баллов, покалывание – 6 баллов, судороги – 2 балла. Стимулозависимых болей у пациентки не отмечалось. Оценка субъективных проявлений полинейропатии по шкале TSS (Total Symptom Score – общая шкала неврологических симптомов) составила 13,32 балла и характеризовалась как выраженная. Оценка объективных проявлений полинейропатии по шкале NIS-LL (Neuropathy Impairment Score Lower Limb – Шкала неврологического дефицита в ногах) равнялась 10 баллам из максимально возможных 88. Содержание гликозилированного гемоглобина в крови составляло 7,3%.

По результатам электронейромиографии (ЭНМГ) была выявлена сенсомоторная аксональная полинейропатия. Использовалась повышенная сила тока (до 100 мА по большеберцовому нерву и 60 мА по малоберцовому нерву) и повышенная длительность импульса (до 500 мкс). Амплитуда М-ответа малоберцового нерва в дистальной точке стимуляции составила справа 2,00 мВ, слева – 2,02 мВ (норма 3–5 мВ). Амплитуда М-ответа большеберцового нерва в дистальной точке стимуляции равнялась справа 5,17 мВ, слева – 5,35 мВ (норма 3–10 мВ, однако М-ответы получены при высокой силе тока и длительности стимула, что говорит о патологии). Скорости проведения и латентности М-ответа были в пределах нормы, при этом S-ответ икроножного нерва отсутствовал с двух сторон.

Пациентка получала внутрикостные капельные инфузии раствора пентоксифиллина 5 мл и раствора цианокобаламина 1000 мкг на 200 мл физраствора. Инфузии проводились 1 раз/нед. Всего было выполнено 4 процедуры: в наружные лодыжки, внутренние лодыжки, головки малоберцовых костей, задние верхние подвздошные ости.

Оказание медицинской услуги «внутрикостное введение лекарственных препаратов» проводилось в соответствии Номенклатурой медицинских услуг (новой редакцией), утвержденной приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 13 октября 2017 г. № 804н, в редакции Приказа Минздрава России от 5 марта 2020 г. №148н [11]. Внутрикостно вводились растворы, разрешенные к применению для внутривенного введения. Доза препаратов при внутрикостном введении не отличалась от дозы для внутривенных инъекций [12].

Процедура заключалась в следующем: после подписания информированного согласия, пробы на аллергическую реакцию к лидокаину и измерения АД определялось место внутрикостной инфузии. В выбранном месте после асептической обработки делалась инфильтрация кожи и мягких тканей до надкостницы 2 мл 0,5% раствора лидокаина. По ходу внутримышечной иглы проводилась внутрикостная (спинальная) игла с мандреном, которая вводилась на глубину до 5 мм в губчатую ткань кости. Для проведения внутрикостной инфузии применялись одноразовые спинальные иглы Spinocan® размером 0,9×88 мм/20 G×3 ½ (Германия). Из иглы извлекался мандрен, канюлю соединяли со шприцем с раствором лидокаина 0,5% 3 мл. Правильность расположения конца иглы в губчатом веществе контролировали положительной аспирационной пробой. В шприц набирали 2–3 мл аутологичного костного мозга, в течение 15–20 с проводился гемолиз эритроцитов, и получившуюся смесь в объеме 2 мл вводили болюсно внутрикостно, очень медленно. Это позволяло избежать даже незначительных нейротоксических реакций. Получение ощущения отсутствия сопротивления поршня шприца при введении лекарственной смеси указывало на раскрытие внутрикостных венозных выпускников, транскортикального венозного русла, анестезию внутрикостных рецепторов и нивелировало ощущение болезненности при введении раствора. Шприц отсоединялся от спинальной иглы, к канюле которой присоединялась система для капельного вливания с раствором пентоксифиллина 5 мл и витамином В12 1000 мкг на 200 мл физраствора. Вливание осуществлялось со скоростью 60 капель в минуту без использования инфузионных насосов. Длительность процедуры составляла от 40 до 60 мин. По окончании вливания игла удалялась, накладывалась асептическая повязка. После 20–30-минутного наблюдения в клинике и контрольного измерения АД в удовлетворительном состоянии пациентка отпускалась домой.

Данные катамнеза: непосредственно после проведенного лечения болевой синдром в стопах у пациентки полностью регрессировал. В целом пациентка оценивала боль по ВАШ в 0 баллов, по всем отдельным характеристикам стимулонезависимой боли (жжение, стреляющие боли и т.д.) болевой синдром также соответствовал 0 баллов. Оценка субъективных проявлений полинейропатии по шкале TSS составила 2,0 балла и характеризовалась как низкая. Кроме того, пациентка отмечала значительное улучшение общего самочувствия, у нее нормализовался сон, повысились физическая активность и работоспособность. Важно отметить, что температурная анестезия пальцев стоп сменилась гипестезией, а также улучшилась вибрационная чувствительность на медиальных лодыжках и больших пальцах стоп с обеих сторон с 5 до 6 ЕД. Также наблюдалось уменьшение распространенности болевой гипестезии с уровня коленных до уровня голеностопных суставов. Объективные проявления полинейропатии по шкале NIS-LL снизились на 20% от исходного уровня и составили 8 баллов.

При ЭНМГ признаки сенсомоторной аксональной полинейропатии сохранялись, однако также была выявлена положительная динамика. Использовались повышенная сила тока, однако меньшей силы (до 90 мА по большеберцовому нерву и 50 мА по малоберцовому нерву), и повышенная длительность импульса (до 500 мкс). Амплитуда М-ответа малоберцового нерва в дистальной точке стимуляции составила справа 3,11 мВ, слева – 5,32 мВ. Амплитуда М-ответа большеберцового нерва в дистальной точке стимуляции составила справа 5,74 мВ, слева – 5,47 мВ. Скорости проведения и латентности М-ответа были в пределах нормы. При этом появился S-ответ икроножного нерва, амплитуда которого равнялась 3,2 мкВ справа и 3,1 мкВ слева. Скорости проведения импульса и латентности S-ответа были нормальными.

Через 1 мес после лечения оценка отдельных характеристик стимулонезависимой боли по ВАШ была следующей: жжение – 0 баллов, стреляющие боли – 2 балла, ноющие боли – 2 балла, покалывание – 2 балла, судороги – 0 баллов. Важно отметить, что улучшение чувствительности, достигнутое в результате лечения, сохранялось. Кроме того, вибрационная чувствительность на медиальных лодыжках продолжала улучшаться и составила 7 ЕД. Оценка субъективных проявлений полинейропатии по шкале TSS составила 2,00 балла, объективных проявлений полинейропатии по шкале NIS-LL – 8 баллов.

Через 3 мес после лечения оценка отдельных характеристик стимулонезависимой боли по ВАШ была следующей: жжение – 2 балла, стреляющие боли – 3 балла, ноющие боли – 3 балла, покалывание – 3 балла, судороги – 0 баллов. Неврологический статус остался без динамики. Оценка субъективных проявлений полинейропатии по шкале TSS составила 4,66 балла, объективных проявлений полинейропатии по шкале NIS-LL – 8 баллов.

Через 6 мес после лечения оценка отдельных характеристик стимулонезависимой боли по ВАШ была следующей: жжение – 4 балла, стреляющие боли – 3 балла, ноющие боли – 4 балла, покалывание – 3 балла, судороги – 2 балла. Оценка субъективных проявлений полинейропатии по шкале TSS составила 5,66 балла. Отмечалось ухудшение вибрационной чувствительности на больших пальцах стоп до 5 ЕД. Оценка объективных проявлений полинейропатии по шкале NIS-LL соответствовала 10 баллам.

ОБСУЖДЕНИЕ

Приведенный клинический случай иллюстрирует возможность внутрикостной терапии в лечении нейропатического болевого синдрома у пациентки с ДСДПНП. Восстановление температурной, болевой и вибрационной чувствительности в ногах, улучшение проведения по периферическим нервам и появление S-ответа на электронейромио­грамме после курса лечения, а также длительное сохранение полученного эффекта в условиях продолжающегося нарушения углеводного обмена свидетельствуют об эффективности данного метода лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обезболивание является неоптимальной стратегией для людей с болевой формой ДСДПНП. Традиционная фармакотерапия включает применение противосудорожных препаратов, ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, трициклических антидепрессантов, опиоидов и местных анальгетиков [14].

Боль при ДСДПНП в значительной степени связана с изменениями тонких волокон и микрососудистой дисфункцией. Наш клинический случай убедительно демонстрирует эффективность внутрикостной терапии у пациентки с нейропатическим болевым синдромом в нижних конечностях.

По нашему мнению, адресное введение пентоксифиллина, обладающего ангиопротекторными, антиагрегантными, вазодилатирующими свойствами, в периферические костные образования нижних конечностей у пациентов с ДСДПНП эффективно. Внутрикостное введение лекарственных препаратов в дистальные костные структуры нижних конечностей активизирует дренажную функцию кости. Это приводит к улучшению микроциркуляции в нижних конечностях как в капиллярных транскортикальных сосудистых тоннелях, венах кости, так и в сосудах надкостницы, соединительной ткани, мышцах, периферических нервах, коже. Одновременное внутрикостное введение водорастворимого витамина В12 оказывает благоприятное влияние на функцию нервной системы в виде улучшения синтеза миелиновой оболочки и уменьшения дегенерации эпидермальных нервных волокон.

В отличие от введения в периферическую вену, внутрикостное введение лекарственных средств приводит к тому, что они действуют более эффективно вследствие отсутствия необходимости пре­одоления гистогематических фильтров. Клинически это проявляется регрессом болевого синдрома, чувствительных, вегетативных, трофических и двигательных нарушений [12, 13]. Внутрикостное введение в периферические костные образования позволяет лекарственным препаратам более длительное время и в более высокой концентрации воздействовать на патологический процесс, вызывая существенную коррекцию основных патогенетических механизмов повреждения периферических нервов при СД. Эти данные подтверждаются и другими авторами [10].

Таким образом, необходимы дальнейшие исследования патогенеза боли при ДСДПНП, которые могут пролить свет на порядок изменений периферических нервных волокон, микроциркуляторного русла и других структур нервной системы, выявив, какой механизм, возможно, является наиболее распространенным и может быть использован терапевтически [6].