РЕАЛИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ФАРМИНДУСТРИИ

Открыла симпозиум руководитель медицинского отдела компании «Биннофарм Групп» Н.С. Олиферук. В своем приветственном слове Наталья Сергеевна развенчала мифы, связанные с отечественной фарминдустрией, рассказом о деятельности молодой, но уже одной из крупнейших российских фармкомпаний – «Биннофарм Групп». «Биннофарм Групп» – компания, собравшая под единым управлением производственные площадки в различных регионах России и выпускающая широкий спектр качественных препаратов. Предприятие входит в ТОП-10 фармацевтических компаний России и занимает 2-е место среди отечественных производителей лекарственных препаратов.

«Биннофарм Групп» разрабатывает и производит широкий ассортимент рецептурных и безрецептурных лекарственных средств (более 450 регистрационных удостоверений препаратов, свыше 200 фармакологических групп, 370 млн упаковок лекарственных препаратов ежегодно). Компания объединяет такие производственные площадки, как ПАО «Синтез» (г. Курган), АО «Алиум» (г. Оболенск в Серпуховском районе Московской области), АО «Биннофарм» (2 площадки – г. Зеленоград и г. Красногорск), АО «Биоком» (г. Ставрополь), каждая из которых имеет сертификаты GMP (Good Manufacture Practice)

В 2023 г. «Биннофарм Групп» запустила один из самых современных R&D-центров (Research and Development) в России, где размещены химические и биотехнологические лаборатории по разработке лекарственных средств.

Н.С. Олиферук особо подчеркнула важность доклинических, клинических, регистрационных и пострегистрационных исследований, которые проходят все новые лекарственные средства, прежде чем появиться на фармрынке. В 2023 г. компания проводит 21 пострегистрационное исследование с участием 308 лечебных учреждений, 650 врачей и 15,5 тыс. пациентов для изучения эффективности и безопасности применения выпускаемых препаратов в реальной клинической практике. По словам Н.С. Олиферук, такая обширная исследовательская активность отличает только ведущие фармацевтические компании, ответственно относящиеся к своей продукции.

ТЕРАПИЯ ПРИ ОРВИ И ГРИППЕ

Во время эпидсезона наиболее актуальным становится вопрос о терапии острых вирусных заболеваний респираторного тракта. Первую дискуссию, под названием «Лечить нельзя игнорировать» – ставим запятые в терапии ОРВИ и гриппа» провели зав. кафедрой аллергологии и иммунологии РМАНПО Н.М. Ненашева и д.м.н., профессор, зав. кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, главный инфекционист ФМБА России В.В. Никифоров. На первый план было вынесено обсуждение необходимости фармакотерапии пациентов с ОРВИ и определение препаратов выбора с позиций инфекциониста, аллерголога и клинического иммунолога.

Профессор В.В. Никифоров акцентировал внимание на том, что собирательный термин «ОРВИ» подразумевает множество заболеваний, включая грипп и даже COVID-19. Вместе с тем эксперт отметил, что распространенность вирусной ко-инфекции в сочетании с COVID-19 в настоящее время преувеличивается: по результатам исследований, она составляет не более 5,01%. Однако, достаточно и того, что, согласно статистике, ОРВИ ежегодно поражает более 30 млн человек всех возрастов только в России, а потому медицинский подход к пациентам с ОРВИ должен быть персонифицированным.

По мнению В.В. Никифорова, летальность от гриппа и ОРВИ в целом сильно недооценивается. В нашей стране статистика по гриппу занижена, так как лабораторно регистрируется лишь порядка 50 тыс. случаев заболевания в год. В США, где диагноз «грипп» выставляется клинически, она, напротив, завышена – 41 млн случаев в год. Истина в этом вопросе, по словам эксперта, где-то посредине.

То же самое можно сказать и о статистике летальных исходов от гриппа. Если в России в 2016 г. была зафиксирована 1 тыс. смертей от этой инфекции, то в США – 51 тыс. Глобальная оценка также показывает, что регистрируемый уровень летальности, ассоциированный только с респираторными осложнениями гриппа, существенно недооценен. Кроме того, необходимо учитывать и так называемую отсроченную смерть или смерть, обусловленную гриппом.

Комментируя ту же проблему, профессор Н.М. Ненашева подчеркнула, что ОРВИ отнюдь не безобидны еще и потому, что зачастую выступают причиной бронхообструкции у детей. Бронхообструктивный синдром встречается у 6–26% маленьких пациентов, повышая у них риск развития бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) во взрослом возрасте. У больных с атопией наблюдается склонность к более тяжелому течению вирусных инфекций, а аллерген и вирус действуют как синергисты.

Зачастую первый приступ бронхиальной астмы у детей проявляется именно на фоне или после ОРВИ. Поэтому аллергологи и пульмонологи очень настороженно относятся к респираторным вирусам, видя в них причину манифестации хронических заболеваний и обострений, иногда тяжелых, и стараются их предотвратить. В то же время известно, что атопики значительно дольше и тяжелее болеют ОРВИ. Причина в том, что аллергическое воспаление способствует нарушению барьерных функций эпителия и развитию эозинофильного воспаления. Кроме того, у таких пациентов нарушен интерфероновый ответ: они меньше синтезируют и экспрессируют интерферонов в ответ на вирусный стимул, а, следовательно, имеют ослабленный профиль неспецифической врожденной защиты. Поэтому оставлять таких пациентов без лечения нельзя.

Другое дело, что терапия при ОРВИ и гриппе бывает недостаточно адекватной по множеству причин. В их числе – позднее обращение к врачу, ограниченная доступность экспресс-диагностики, широкий спектр и изменчивость возбудителей, наличие у пациента сопутствующих хронических заболеваний, рост числа устойчивых к лекарственной терапии штаммов, отсутствие стартовой противовирусной терапии, применение лекарственных препаратов не по показаниям (в особенности антибиотиков). Так, австралийское исследование (6 млн участников), анализировавшее причины назначения антибактериальной терапии, показало, что при ОРВИ она назначается в 4–9 раз чаще, чем это рекомендовано, и является фактором риска возрастания или прямой причиной антибиотикорезистентности основных респираторных патогенов¹.

Следует также помнить, что необоснованное назначение антибиотиков при ОРВИ может приводить к развитию лекарственной гиперчувствительности (в 40–60% случаев) и анафилаксии (35,5–66,6%), которая относится к жизнеугорожающим ситуациям. При этом современные рациональные подходы к терапии больных с ОРВИ и гриппом предлагают эффективное решение главных задач – предупреждения дальнейшего развития заболевания, достижения полного и стойкого выздоровления, а также профилактики осложнений.

В связи с этим эксперты затронули вопрос вакцинации и применения специфических противовирусных средств. Профессор В.В. Никифоров выразил убеждение, что основная задача вакцинации заключается в предотвращении/снижении риска развития тяжелых форм гриппа, поскольку именно они представляют определенную угрозу для жизни.

Эксперт представил группы фармпрепаратов, применяемых при ОРВИ и гриппе, в числе которых средства специфической (включая этиотропные препараты) и неспецифической (этиотропной и патогенетической) профилактики и терапии, а также средства симптоматического лечения. Среди всех этих средств В.В. Никифоров особо выделил препараты интерферонов (ИФН) и индукторы ИФН, отдав предпочтение последним.

В этом он нашел полную поддержку у Н.М. Ненашевой, которая указала, что в клинических рекомендациях по лечению ОРВИ и гриппа указан ряд индукторов ИФН, в частности препарат Кагоцел®. Преимущества этой группы лекарственных средств в том, что они стимулируют синтез собственных ИФН и активируют врожденный иммунитет. Даже их однократное применение может вызывать длительную выработку ИФН (на протяжении 24–72 ч). Важно и то, что индукторы ИФН хорошо сочетаются с самыми разными препаратами, не обладают антигенностью.

Эти данные эксперт проиллюстрировала результатами большого международного многоцентрового исследования с участием более 18 тыс. пациентов, посвященного препарату Кагоцел®. В нем исследователи проанализировали результаты назначения препарата при ОРВИ и гриппе. Оказалось, что в группе пациентов, применявших Кагоцел®, в 3 раза быстрее происходило уменьшение озноба, в 2,5 раза – уменьшение боли в мышцах и суставах, а также снижение выраженности симптомов ринита, в 3 раза – зуда и боли в горле, в 2 раза – кашля, в 5 раз – симптомов конъюнктивита и гипертермии².

Проведенный дополнительный анализ пациентов разных возрастов, включая пожилых, продемонстрировал, что во всех возрастных группах Кагоцел®, который применялся при терапии гриппа и ОРВИ, существенно сокращал развитие осложнений и необходимость в назначении антибиотиков³. Данное наблюдение дополнительно подчеркивает, что эффективная индукция врожденного иммунитета на фоне терапии Кагоцелом происходит независимо от возраста пациентов.

Эксперты были единодушны и при обсуждении благоприятного соотношения пользы и риска применения препарата Кагоцел®, отметив, что он занесен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, рекомендован для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ клиническими рекомендациями, одобренными Минздравом России, и занимает достойное место в клинической практике на протяжение уже 20 лет. В отличие от ряда других противовирусных препаратов, используемых для лечения ОРВИ, молекулярный механизм действия Кагоцела расшифрован и подробно описан: это действие инициируется за счет связывания препарата с рецепторами TLR 2, 4 и dectin-1, 2 на мембране лимфоцита в лимфоидной ткани кишечника, что обеспечивает его влияние на два сигнальных пути инициирования противовирусного ответа. Это имеет немаловажное значение, так как даже если один из этих путей уже заблокирован вирусом, и запущен процесс его репликации, всегда останется резервный вариант. Именно такой уникальный механизм противовирусной защиты определяет существенное клиническое достоинство этого лекарственного средства: даже если начать прием препарата Кагоцел® не в первые сутки, а в течение 96 ч (4 суток) от момента начала заболевания⁴, он все равно обеспечивает выраженный терапевтический эффект, что показано в ряде клинических исследований³.

ТЕРАПИЯ ПРИ БРОНХИТЕ И ХОБЛ

Вторую дискуссию, «Доказательная медицина развенчивает мифы о муколитической терапии пациента с кашлем», провели д.м.н., профессор кафедры пульмонологии ФДПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова З.Р. Айсанов и д.м.н., профессор, главный пульмонолог Главного военного клинического госпиталя им. акад. Н.Н. Бурденко, главный пульмонолог Министерства обороны России А.А. Зайцев.

Профессор З.Р. Айсанов на­помнил, что по механизму действия муколитики подразделяют на препараты, влияющие преимущественно на гель-слой бронхиального секрета, средства, действующие главным образом на золь-слой мокроты, и препараты, стимулирующие мукоцилиарный клиренс. В последние годы особенную популярность приобрели цистеин-содержащие муколитические средства, похожие структурно, но разные по фармакодинамике – ацетилцистеин, карбоцистеин и эрдостеин. Среди них эрдостеин, созданный в 1994 г., рассматривается как муколитик последнего поколения, сочетающий высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности (особенно в отношении желудочно-кишечного тракта) за счет формы пролекарства.

Эрдостеин способствует эффективному выведению мокроты благодаря комплексному действию. Он работает во всех трех основных направлениях, проявляя муколитический (протеолитический), мукорегуляторный (на уровне клеток) и прямой мукокинетический эффект. При применении этого препарата вследствие разрыва дисульфидных мостиков, связывающих друг с другом волокна гликопротеинов мокроты, уменьшаются ее эластичность и вязкость. Наряду с этим, происходит эффективный мукоцилиарный транспорт с активным участием мерцательного эпителия, который обеспечивает очищение верхних и нижних дыхательных путей. Наконец, одновременно улучшается и секреторная функция эпителия.

З.Р. Айсанов ознакомил слушателей с результатами двойного слепого рандомизированного исследования, включавшего пациентов с обострением хронического бронхита и посвященного сравнительной оценке эффективности и безопасности применения эрдостеина и ацетилцистеина. Авторами было показано, что эффект эрдостеина в отношении снижения объема, вязкости мокроты и кашля по сравнению с N-ацетилцистеином проявляется значительно быстрее (уже через 1 день терапии) и более выраженно. При этом переносимость и приверженность к лечению также были существенно выше в группе эрдостеина⁵. Это объясняется тем, что в отличие от N-ацетилцистеина молекула эрдостеина не содержит свободных радикалов и, как следствие, не оказывает повреждающего действия на желудочно-кишечный тракт: нежелательные явления со стороны пищеварительной системы при приеме этого муколитика не отличаются от плацебо.

Профессор А.А. Зайцев, в свою очередь, подчеркнул, что мукоактивные средства широко используются в клинической практике, а потому изучение возможностей инновационных препаратов этой группы представляет особый интерес. Эксперт представил последние сравнительные данные по применению различных мукоактивных препаратов, а именно результаты первой в России наблюдательной программы «Анализ эффективности и переносимости эрдостеина (Эльмуцин®) в сравнении с реальной клинической практикой при лечении больных острым бронхитом». В противовес основной группе исследования, получавшей эрдостеин, в контрольную группу сравнения (реальная клиническая практика) в этой программе входили пациенты, применявшие активную терапию такими мукоактивными препаратами, как ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, бромгексин. Согласно полученным результатам, при использовании препарата Эльмуцин® у большинства пациентов отмечались усиление отхождения мокроты, а также субъективное улучшение состояния уже на следующий день после начала терапии. Общая удовлетворенность лечением у пациентов в группе препарата Эльмуцин® была выше, чем в контроле (84 против 56%). Одна из главных находок этого исследования – установленная рабочей группой, необходимая длительность мукоактивной терапии для достижения клинической эффективности при остром бронхите. В группе эрдостеина (Эльмуцин®) этот показатель оказалась значимо меньшим по сравнению с контролем: около 5 и 8 дней соответственно⁶. Таким образом, применение современного тиолового муколитика эрдостеина (Эльмуцин®) может дать определенные клинические выгоды в отношении купирования продуктивного кашля у больных с острым бронхитом, который достаточно часто встречается при вирусных инфекциях респираторного тракта.

В последние годы стало обсуждаться и активно изучаться наличие у муколитиков дополнительных свойств, которые могут быть полезны при лечении острых и хронических состояний. Поэтому эксперты отдельно рассмотрели плейотропные свойства эрдостеина – множественность его положительных эффектов. Последние были продемонстрированы как на биологических моделях на срезах тканей, так и в клинических исследованиях. В частности, при применении эрдостенина наблюдались достоверное и более выраженное по сравнению с N-ацетилцистеином снижение уровня вазоэндотелиального фактора роста и уменьшение концентрации фактора некроза опухоли-альфа в тканях на фоне оксидативного стресса⁷.

У пациентов с ХОБЛ эрдостеин в сравнении с плацебо существенно снижал концентрацию активных форм кислорода, оксида азота в выдыхаемом воздухе и провоспалительных цитокинов в бронхиальном секрете (интерлейкинов 6 и 8, фактора некроза опухоли-альфа)⁸. Препарат увеличивает концентрацию иммуноглобулина А (IgA) в слизистой оболочке дыхательных путей у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей, а также снижает подавляющее действие табачного дыма. Кроме этого, он потенцирует действие антибиотиков, широко применяемых для терапии респираторных инфекций, и хорошо с ними совместим. В этом отличие эрдостеина от N-ацетилцистеина: последний, согласно исследованиям, при единовременном приеме может снижать антибактериальную активность ряда антибиотиков, таких как аминогликозиды, фторхинолоны и эриромицин и др.⁹ С учетом этого требуется обязательное разнесение приема антибиотиков и N-ацетилцистина во времени минимум на 2 ч¹⁰.

Наряду с представленными, имеются данные, подтверждающие способность эрдостеина потенцировать действие антибиотиков за счет улучшения их проникновения в бронхиальный секрет и, как следствие, увеличения локальной концентрации в бронхах (это касается амоксициллина, кларитромицина, ципрофлоксацина), усиления антиадгезивного эффекта кларитромицина и других антибактериальных средств, увеличения периода их последействия до 8 ч. Посредством своих тиоловых (SH) групп эрдостеин разрушает белок (пилин) в микрофимбриях бактерий и блокирует их микрофиламенты и микрофимбрии, вследствие чего адгезия бактериального патогена к клетке организма-хозяина становится невозможной9.

Таким образом, к уже известным важным терапевтическим свойствам эрдостеина можно добавить антиоксидантное, противовоспалительное, иммуномодулирующее действие, потенцирование эффекта антибиотиков.

Отдельно эксперты рассмотрели пользу от муколитиков в период стабильного течения хронического бронхита и ХОБЛ. Именно плейотропные свойства эрдостеина могут быть особо востребованы в этой области. Слушателям были представлены результаты закрытого голосования 53 международных экспертов из 12 стран мира, проведенного в рамках Дельфийского консенсуса. Большинством голосов в вопросе наличия противовоспалительного и антиоксидантного эффектов специалистами был поддержан эрдостеин, что превышало аналогичные показатели для карбоцистеина и ацетилцистеина¹¹.

Особое внимание эксперты сосредоточили на результатах исследования RESTORE, где было установлено, что при приеме эрдостеина в течение около 12 мес наблюдается значимое снижение длительности обострений ХОБЛ и риска их возникновения¹². При этом проведенный метаанализ, сравнивавший данные по различным муколитическим средствам, позволил заключить, что эрдостеин – единственный муколитик, способствующий снижению риска хотя бы одного обострения ХОБЛ и значительному сокращению его длительности, а также риска госпитализации по сравнению с плацебо при применении в течение 12 мес¹³.

Новые рекомендации GOLD-2024 признают возможность применения эрдостеина при лечении стабильной ХОБЛ вне обострения болезни. При добавлении к базисной терапии на длительный срок эрдостеин может оказывать значительное благотворное влияние на снижение длительности и частоты развития обострений ХОБЛ, независимо от наличия или отсутствия одновременного лечения ингаляционными глюкокортикостероидами¹⁴.

В 2023 г. коллективом ведущих экспертов России (академик С.Н. Авдеев, профессор З.Р. Айсанов, профессор И.В. Лещенко) от имени рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций по ХОБЛ были предложены новая концепция и алгоритм ведения пациентов с этим заболеванием, в которые был включен эрдостеин. Больным вне обострения ХОБЛ при бронхитическом фенотипе и частых обострениях в анамнезе (более двух за последний год) рекомендуется назначение эрдостеина в дозировке 900 мг/сут.¹⁵

Таким образом, Эльмуцин®, чьим активным веществом является эрдостеин, представляет отечественный муколитический препарат последнего поколения с тройным разнонаправленным механизмом мукоактивного действия. Эльмуцин® способствует уменьшению эластичности и вязкости мокроты, улучшению работы мукоцилиарного транспорта и секреторной функции эпителия и обладает рядом ценных плейотропных свойств¹⁶.

Обзор по выступлениям – Елена Яковлева, Бионика Медиа