Введение
Болезнь Крейтцфельдта–Якоба (БКЯ) – сложнодиагностируемое прионное заболевание, характеризующееся развитием быстропрогрессирующей деменцией и длительным инкубационным периодом, которое приводит к летальному исходу в течение первого года в 90% случаев [1–4]. Летальный исход возникает в связи с необратимыми спонгиозными изменениями и накоплением аномального прионного белка PrPsc в тканях центральной нервной системы.
Средний возраст больных БКЯ составляет 65 лет, продолжительность заболевания от момента постановки диагноза до летального исхода в среднем 4 месяца. При этом инкубационный период колеблется от 1 года до 42 лет. Несмотря на то что первичная заболеваемость и частота встречаемости данной патологии невысокие и составляют около 1–2 случев на 1 млн и она неумолимо снижается от года к году, данная тема является актуальной в связи с абсолютной летальностью при БКЯ [1, 2, 15].
К характерным симптомам БКЯ относятся быстропрогрессирующая деменция, мозжечковые и экстрапирамидные поражения, а также миоклонус и зрительные нарушения. БКЯ часто путают с такими заболеваниями, как деменция, болезнь Альцгеймера, энцефалит, гиперпаратиреоз и др. Диагностические критерии представлены в табл. 1 [3].
В зависимости от этиологии выделяют несколько типов БКЯ:
1. Спорадическая (сБКЯ) – самая распространенная форма (85% от общего числа больных БКЯ), этиология которой не известна до сих пор.
2. Генетическая (гБКЯ) – наследственная форма заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования и вариабельной пенетрантностью. На нее приходится 10–15% от общего количества БКЯ.
3. Приобретенная:
- вариантная (вБКЯ) – зооноз, который возникает вследствие употребления в пищу крупного рогатого скота, пораженного губчатой энцефалопатией;
- ятрогенная (яБКЯ) – заболеваемость связана с лечением человеческим соматотропином (в прошлом) и при некачественной стерилизации мединструмента – в наши дни практически не встречается [1–3].
Заболеваемость того или иного человека определенным подтипом БКЯ зависит от комбинации генотипа и типа прионного белка. Полиморфный кодон 129 кодирует либо метионин (М), либо валин (V), поэтому люди либо гомозиготны (MM или VV), либо гетерозиготны (MV). Прионные белки PrPsc в зависимости от массы делятся на два типа: 1-й тип (1T) имеет массу 19 кДа (килодальтон), 2-й тип (2Т) имеет массу 21 кДа. Иногда в ходе PET-блоттинга выявляются промежуточные формы белков с массой 20 кДа, но подобные случаи в нашей работе не представлены [1–4].
Поскольку в подавляющем большинстве случаев диагноз БКЯ устанавливается посмертно вследствие аутопсии и последующего гистологического исследования, вопрос о более подробном рассмотрении и систематизации информации о морфологическом разнообразии БКЯ остается актуальным.
В обзоре рассмотрены результаты исследований по определению морфологических особенностей при различных типах БКЯ.
Цель исследования: анализ актуальных данных о БКА, систематизация полученной информации для облегчения дифференциальной диагностики типов БКЯ.
Методы
Авторы проанализировали и отобрали мета-анализы, рандомизированные и диагностические исследования, систематические обзоры, опубликованные на ресурсах «PubMed», «Elsevier» и «National Institutes of Health» до 30 ноября 2023 г. с использованием следующих ключевых слов: «Creutzfeldt-Jakob disease», «Creutzfeldt-Jakob», «prions», «neurodegenerative disease», «prion disease», «prion diseases», «phenotype», «dementia», «prion disease».
Критерии отбора: тема исследований «Болезнь Крейтцфельдта–Якоба или другие прионные заболевания», давность исследований менее 20 лет.
Критерии исключения: давность исследования более 20 лет, описание одного клинического случая.
Результаты
Анализ литературы показал, что 11 опубликованных исследований удовлетворяют нашим критериям. Представим результаты выполненной работы (табл. 2).
Фенотипические и гистотипические особенности при БКА
сБКЯ
При оценке морфологических изменений обычно нет возможности выявлять фенотипически «чистый» вариант того или иного генотипа, что приводит к образованию и, соответственно, описанию все новых и новых подтипов.
MM/MV1 (М1)
Фенотипические проявления генотипов ММ и MV1 настолько схожи, что их объединили в один молекулярный тип – MM/MV1. Он является наиболее часто встречаемым подтипом сБКЯ – выявляется в 65–70% случаев. Для него характерны сливающиеся вакуоли и грубые и/или околовакуольные отложения PrPsc, причем характер включений не зависит от длительности заболевания. Спонгиоз в основном затрагивает кору, особенно ее глубокие слои, полосатое тело, области таламуса и мозжечка (рис. 1) [4, 5].
В 2020 г. R. Pascuzzo et al. опубликовали исследование, в котором говорится о приверженности того или иного фенотипа определенному сценарию распространения PrPsc. Например, при сБКЯ–ММ1 «эпицентром» изменений является предклинье с последующим вовлечением полосатого тела и мозжечка (рис. 2) [6].
Видимо, конформационное превращение белка из нормального PrPc в патологический PrPsc происходит постепенно и занимает определенное время. Было исследовано несколько образцов гиппокампа, полученных путем аутопсии. При иммуногистохимческом (ИГХ)-окрашивании EP1802Y (специфически связываются c С-концом PrPsc) положительными являлись те образцы, в которых от начала болезни до летального исхода прошло более 6 месяцев. При этом они были менее чувствительными к 8B4, 8G8 и 3F4 (АТ к С-концу).
В случае если заболевание протекало длительно, картина иммунореактивности менялась: ткани становились менее чувствительными к EP1802Y и все чаще определялись области, чувствительные к 8B4, 8G8 и 3F4 [5] .
VV2
Генотип VV2, который составляет 15–20% от общего числа сБКЯ, также называют атипическим, или мозжечковым. Морфологически он проявляется выраженным подкорковым и мозжечковым бляшкоподнобным отложением PrPsc с поздним вовлечением коры (наименее всего поражается затылочная доля). Скопления белка чаще всего наблюдаются в зернистом слое мозжечка и белом веществе. Размер вакуолей варьируется от малого до промежуточного (рис. 3) [1, 7].
При исследовании МРТ снимков и диффузионно-взвешенных изображений выявлено, что при VV2 эпицентром могут являться мозжечок или, возможно, поясная кора и/или хвостатое ядро. Затем поражаются лимбические структуры, глубокие слои лобной коры (рис. 4). [6]
VV1–VV2
VV1–VV2-подтип является промежуточным между VV2 и VV1: паттерн распространения PrPsc колеблется в зависимости от преобладания Т1 (19 кДа) или Т2 (21 кДа) формы белка. В связи с этим выделяют 3 гистологических подкласса для фенотипа VV1–VV2:
- с преимущественными признаками VV2 (Т2 представлен в ≥91% случаев);
- промежуточный – признаки VV1 и VV2 представлены в равных количествах (на Т2 приходится 37–77% от площади всех образцов);
- с преимущественными признаками VV1 (T2 занимает ≤9% тканей) [8].
VV1
Для подтипа сБКЯ-VV1 характерно диффузное поражение коры и полосатого тела с вакуолями промежуточного размера и баллонное увеличение нейронов в наиболее поврежденных участках (рис. 5). Эпицентром для VV1, как и при ММ/MV1, является предклинье с последующим распространением от коры к подкорковым структурам. Мозжечок и ядра ствола поражаются в гораздо меньшей степени [6, 8].
MV1–MV2
Подтип MV2 обладает высоким фенотипическим разнообразием, в то время как MV1 до недавного времени являлся наименее изученным из всех подтипов сБКЯ, поэтому обычно их объединяли в одну группу, выделяя лишь M V2K и MV 2K+C. Однако L. Cracco et al. выделили несколько новых подподтипов в зависимости от представленности тех или иных фенотипических особенностей [9].
1C
Спонгиоз с вакуолями малых размеров и диффузным распространением крупных зернистых включений PrPsc наблюдается в коре, полосатом теле, таламусе, меньше всего – в мозжечке. Степень поражения коры находится в прямой зависимости от длительности и активности патологического процесса.
1C–2PL
Больше всего поражаются таламус и черная субстанция, где PrPsc откладывается бляшкообразно (PL). Кора поражается в меньшей степени.
1C–2K
Для этого подтипа характерно зернистое отложение белка во всех структурах мозга совместно с вакуолями промежуточного размера. В мозжечке обнаруживаются многочисленные бляшки куру. Гиппокамп поражается в редких случаях.
1C–2C
Является промежуточным и гистотипически напоминает ММ1 – PrPsc диффузно занимает 5–15% от общего объема тканей, распространяясь в основном в подкорковых областях и мозжечке.
2C
Грубые корковые и таламические повреждения в виде крупных сливающихся вакуолей с окружающим их PrPsc, который также распространяется и диффузно, концентрируясь в основном в мозжечке (рис. 6) [9].
2K (MV2K)
Фенотип 2К является наиболее частым представителем MV и имеет некоторое сходство с VV2: преимущественное вовлечение мозжечка, подкорковых областей, меньше – коры. Однако помимо диффузного точечного и PL-отложения основной отличительной чертой являются бляшки типа Куру (рис. 7). Спонгиоз представлен несливающимися вакуолями промежуточного размера, иногда они имеют вид виноградной лозы и поражают глубокие слои неокортекса (IV–VI) [9, 10].
Было выявлено, что подкорковые ядра и ядра лимбической системы также поражались, но патологические изменения были менее выражены, что позволяет судить о пути развития патологии [6].
2C-K
Данный гистотип существенно отличается от других. Его главными особенностями являются более тяжелая патология лобной коры по сравнению с затылочной корой, выраженное поражение гиппокампа и тяжелые патологические изменения полосатого тела. Спонгиоз представлен смесью мелких и крупных вакуолей, которые располагаются преимущественно в глубоких слоях коры. Для PrPsc характерно грубое и околовакуольное отложение [6, 9, 10].
1v (VM1)
Также является малоизученным и недавно выявленным фенотипом: для него характерны поражения по типу С1, но, кроме того, у VM1 есть ряд своих особенностей – вакуоли промежуточного размера и баллонное увеличение корковых нейронов.
MM 2T
Данный фенотип также называют М2T, или sFI (Sporadic fatal insomnia), – спорадическая фатальная бессонница. Отличительной чертой является выраженная атрофия ядер таламуса и оливы (рис. 8).
MM 2V (вБКЯ)
По сути, это особый подтип сБКЯ–MM2, который является самостоятельным видом в связи со своей этиологией. Фенотипически для него характерны крупные конгломераты красноватых бляшек, расположенных во всех долях коры и в мозжечке. Особенно обращают на себя внимание повреждение и глиоз в зоне ядер подушки. Спонгиоз наиболее выражен в хвостатом ядре и скорлупе.
Ключевой патологической находкой у людей с синдромом вБКЯ является обширное лимфоретикулярное отложение прионного белка, не встречающееся при других формах синдрома [7, 8].
гБКЯ
В ходе недавнего исследования гБКЯ было выявлено, что генетический тип БКЯ фенотипически во многом похож на спорадический. Однако в зависимости от мутации в гене PRNP гБКЯ все же имеет отличительные черты:
- у носителей мутации E200K регистрировался утолщенный диффузный паттерн распространения PrPsc;
- в случае наличия вставочных мутаций фенотипически определялись полосообразные линейные зернистые отложения прионного белка;
- точечные отложения PrPsc внутри нейронов при мутациях E200K-V2 или M“i”-E200K [11].
Нейроглия
Активность астроцитов и микроглии при БКЯ также были исследованы. Выявлено, что в образцах, полученных методом аутопсии, реактивность астроцитов и микроглий повышена вне зависимости от подтипа БКЯ и напрямую зависит от объема спонгиоза. Кроме того, во всех образцах мозжечков наблюдалось деление на два принципиально различных типа иммуноокрашивания в молекулярном слое. В тех случаях, когда активность астроглии была высокой, рисунок был преимущественно радиальным, в то время как при низкой активности рисунок был параллелен поверхности пиальной оболочки. Важным является тот факт, что данная особенность наблюдалась вне зависимости от типа PrPsc [12–14].
Заключение
Истинное разнообразие гистотипов БКЯ гораздо шире, чем считалось ранее. Наравне с типичными M1, M2C, M2T, VV1 и VV2 сБКЯ исследователи выделяют переходные формы – VV1–VV2, подтипы со специфическими морфологическими особенностями – MV 1C–2PL. Полученные данные могут быть применены в практике при необходимости дифференциальной диагностики типов БКЯ.
Данные об отсутствии зависимости между подтипом БКЯ и реактивностью астроцитов и микроглии, о наличии связи реактивности и объема спонгиоза еще не нашли точки приложения во врачебной практике.
