Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона в лечении миомы матки

Миома матки является доброкачественным образованием и встречается у 20–40% женщин репродуктивного возраста [1, 2].

Распространенность миомы зависит от ряда характеристик изучаемой популяции. Заболеваемость увеличивается с возрастом, и, по некоторым данным, к 50 годам у 70–80% женщин образуется хотя бы один миоматозный узел [2].

У 15–30% пациенток течение заболевания сопровождается осложнениями, в том числе аномальным маточным кровотечением, выраженным болевым синдромом, анемией. Миома матки также может быть фактором риска бесплодия и неудач реализации репродуктивной функции. Иногда симптомы заболевания маскируют или имитируют злокачественные опухоли [3].

Миома матки привлекает внимание не только практикующих акушеров-гинекологов, но и специалистов смежных специальностей, а также представителей научного мира. Стойкий интерес к данной проблеме обусловлен высокой значимостью заболевания в первую очередь у женщин репродуктивного возраста.

Определенную роль в развитии заболевания отводят генетической предрасположенности. Это предположение основано на том, что цитогенетические аномалии наблюдаются примерно в 40% случаев миомы матки, а также подтверждается наличием «семейных форм» миомы матки у 5–10% женщин [4].

Возникновение и дальнейший рост миомы мат­ки напрямую связаны с активностью яичников. Наиболее сильными индукторами развития миомы являются эстрадиол и прогестерон [5].

Основная роль стероидных гормонов яичников в патогенезе миомы матки подтверждается эпидемио­логическими, клиническими и экспериментальными данными. Известно, что миома отсутствует до полового созревания, а после менопаузы отмечается низкая распространенность заболевания. Пик заболеваемости приходится на возраст около 40 лет, в постменопаузальном периоде наблюдается инволюция миомы [6]. Высокая распространенность заболевания в период менопаузального перехода обусловлена частыми ановуляторными циклами, которые сопровождаются низким уровнем прогестерона [7].

Клетки миоматозного узла обладают высокой митотической активностью. Под влиянием эстрадиола и прогестерона активируются пролиферативные процессы. Эффекты эстрадиола и прогестерона взаимо­связаны благодаря взаимодействию факторов транскрипции, белков киназы, факторов роста, а также многочисленных аутокринных и паракринных механизмов [8].

Рядом авторов указано, что в тканях лейомиомы матки наблюдается высокая экспрессия эстрогеновых рецепторов (ЭР); это приводит к повышению чувствительности клеток миомы к циркулирующим в крови эстрогенам. Клетки лейомиомы гораздо более насыщены ЭР, чем окружающий неизмененный миометрий. Что касается прогестероновых рецепторов (ПР), исследования с применением молекулярно-

генетических методов также обнаружили повышенные уровни экспрессии ПР в тканях лейомиомы по сравнению с образцами неизмененного миометрия, это подтверждает роль прогестерона и ПР в прогрессировании миомы матки [8, 9].

Важная роль в индукции роста миомы отводится процессам метилирования ДНК и генным мутациям, которые опосредованно, через ПР, активируют процессы пролиферации стволовых клеток и способствуют развитию миомы матки [10].

В настоящее время применяется различная тактика ведения пациенток с миомой матки, которая включает не только хирургическое лечение, но и различные методы консервативного ведения пациенток с симп­томной миомой матки [2, 11–19].

К основным методам лечения относятся:

• хирургическое лечение;
• эндоваскулярная эмболизация маточных артерий – органосберегающий метод. Данный метод приводит к индуцированному ишемическому некрозу и сморщиванию миомы;
• фокусированная ультразвуковая аблация под контролем магнитно-резонансной томографии – органосберегающий метод лечения высоко­­частотным ультразвуком при отсутствии противопоказаний. Данный метод приводит к индуцированному термическому некрозу и сморщиванию миомы;
• левоноргестрел-содержащая внутриматочная рилизинг-система – симптоматический контроль боли и кровотечения. Рекомендована пациенткам с миомой матки для уменьшения объема кровопотери;
• аналоги (агонисты, антагонисты) гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ);
• антипрогестины – мифепристон. Действие антипрогестинов основано на конкуренции с природным прогестероном за связывание с рецептором;
• селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов – ралоксифен (может действовать как антагонист ЭР и таким образом снижать концентрацию факторов роста в миоме);
• селективные модуляторы прогестероновых рецепторов – улипристала ацетат;
• пероральные контрацептивы – симптоматический контроль боли и кровотечения;
• транексамовая кислота у пациенток с миомой матки и аномальным маточным кровотечением для уменьшения объема кровопотери;
• нестероидные противовоспалительные препараты у пациенток с миомой матки при дисменорее и аномальном маточном кровотечении для снижения болевого синдрома и объема кровопотери.

Миома матки, сопровождающаяся выраженной кли­нической симптоматикой, является самым частым показанием к гистерэктомии. Однако радикальное хирургическое лечение даже при блестящем выполнении операции в дальнейшем может иметь последствие в виде постгистерэктомического синдрома, в основе которого лежит значительное снижение яичникового кровотока [19, 20].

Снижение яичникового кровотока ведет к уменьшению уровня стероидных гормонов, что, в свою очередь, сопровождается патологическими изменениями, характерными для климактерического синдрома и постменопаузы: сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, психоэмоциональные, вегетососудистые, метаболические изменения. Все это приводит к ухудшению качества жизни пациенток.

Любое хирургическое вмешательство несет в себе небольшой, но реальный риск осложнений: кровотечение, возможная необходимость переливания крови, повреждение мочевого пузыря, кишечника или мочеточников, последующее образование спаек, осложнения анестезии и госпитализации в целом. Кроме того, операция требует значительной инфраструктуры, включая анестезию, и остается дорогостоящим методом лечения [21].

Агонисты ГнРГ являются одними из эффективных лекарственных средств, влияющих на симптомы, обусловленные миомой матки, и воздействующих на размеры миоматозных узлов. Они представляют собой синтетические пептиды, структурно родственные эндогенному ГнРГ. Однако обладают более длительным периодом полураспада и большей аффинностью (сродством) к рецепторам [22].

Агонисты ГнРГ были одними из первых медикаментозных средств, рекомендованных для лечения миом. В 1999 г. FDA одобрило краткосрочное применение лейпролида ацетата в качестве дополнительного лечебного средства перед операцией у женщин с симптоматическими миомами [23].

Естественный ГнРГ представляет собой декапептид, высвобождающийся в виде коротких импульсов из гипоталамуса. Эффективной стратегией для контроля симптомов миомы и остановки их роста явилось применение препаратов, содержащих аналоги ГнРГ, которые блокируют высвобождение гонадотропинов гипофизом [24], что в дальнейшем приводит к снижению уровня циркулирующих в крови эстрадиола и прогестерона.

Подавление уровней гонадотропинов и соответствующее воздействие на лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) оказывают ингибирующее влияние на гонадотропные рецепторы в тканях миомы [25].

Результаты исследований определили, что в дополнение к влиянию на уровни циркулирующих стероидов (эстрадиола и прогестерона) аналоги ГнРГ снижают экспрессию различных паракринных митогенных и ангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста фибробластов и фактор роста тромбоцитов [26]. Также показано, что аналоги ГнРГ in vitro ингибируют клеточную пролиферацию и индуцируют апоптоз [27].

Агонисты ГнРГ вводятся в фолликулярную фазу, что приводит к стимуляции высвобождения ФСГ и ЛГ. При непрерывном введении агонистов ГнРГ проис­ходит подавление рецепторов ГнРГ гипофиза, вызывающее снижение выработки ФСГ и ЛГ, а впоследствии и стероидных гормонов яичников [28]. В конечном итоге возникает гипоэстрогенное со­­стояние, которое проявляется фармакологической эффек­­­тивностью агонистов ГнРГ, поскольку рост лейомиомы стимулируется эстрогеном. Несколько исследований продемонстрировали, что уменьшение размера опухоли может быть прямо пропорционально количеству клеток, позитивных к ЭР [29], и что уменьшение размера опухоли может быть прямо пропорционально количеству ЭР [30]. Кроме того, агонисты ГнРГ могут оказывать прямое воздействие на лейомиомы, влияя на продукцию матриксных металлопротеиназ и снижая экспрессию версикана – внеклеточного матричного протеогликана, белка, способного влиять на биологическую активность секретируемых факторов роста [31]. Таким образом, агонисты ГнРГ через ГнРГ-специфичные сайты и мРНК оказывают прямое влияние на регрессию миомы [32].

Агонисты ГнРГ для лечения симптомных миом изучались в течение более 25 лет и подтвердили свои терапевтические преимущества. В первые 3–6 месяцев лечения у большинства женщин наблюдаются уменьшение объема миомы на 30–65% и значительное уменьшение патологических симптомов; при этом им предоставляется возможность сохранения фертильности [33].

В опубликованном Кокрановском систематическом обзоре оценивали результаты 26 рандомизированных контролируемых исследований с целью определения эффективности агонистов ГнРГ при применении до оперативного вмешательства (гистерэктомии или миомэктомии) [34]. Было отмечено значительное снижение объема матки, объема миомы и продолжительности пребывания в стационаре у тех, кто получал агонисты ГнРГ, по сравнению с женщинами, получавшими плацебо, другие медикаментозные методы лечения, а также женщинами без терапии. Кроме того, время операции при гистерэктомии у данной когорты было значительно сокращено, и пациентки, получавшие агонисты ГнРГ, с большей вероятностью подвергались минимально инвазивному подходу. У пациенток, получавших агонисты ГнРГ перед операцией, наблюдалось значительное улучшение тазовых симптомов и повышение уровня гемоглобина как до, так и после операции [34]. Авторы пришли к выводу, что применение агонистов ГнРГ в течение по крайней мере 3 месяцев перед операцией помогает уменьшить объем матки и размер миомы, контролировать интраоперационное кровотечение и корректировать предоперационную анемию.

Использование агонистов ГнРГ имеет хороший эффект в случаях больших размеров миом (>10 см), что дает возможность провести миомэктомию лапароскопическим доступом и сокращает время операции, уменьшает интраоперационное кровотечение и риск переливания крови [35]. Кроме того, агонисты ГнРГ продемонстрировали хороший эффект при применении перед гистероскопической резекцией подслизистых миом, что позволило сократить время и сложность операции [36]. Perrone A.M. et al. оценили возможность и эффективность применения депо-суспензии лейпролида ацетата (11,25 мг каждые 90 дней) в течение не менее 6 месяцев в качестве альтернативы хирургическому вмешательству у женщин в пременопаузе старше 45 лет [37].

Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты агонистов ГнРГ связаны с индуцированным гипоэстрогенным состоянием – основным ограничением длительного применения данных препаратов, приводящим к приливам жара, изменениям настроения, сухости влагалища и др. [38]. Кроме того, гипоэстрогенное состояние приводит к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в долгосрочной перспективе [39].

К другим недостаткам лечения можно отнести относительно высокую стоимость терапии и отмеченный быстрый рост миом после прекращения лечения. Как показали результаты исследований, после прекращения лечения лейпролида ацетатом лейомиомы обычно растут в течение 3 месяцев, что еще раз демонстрирует стимулирующую роль эстрогена в пролиферации и росте миомы [40].

В результате побочных эффектов, обусловленных гипоэстрогенией, длительная терапия агонистами ГнРГ требует применения дополнительной гормональной терапии для компенсации некоторых гипоэстрогенных симптомов и сохранения МПКТ [41]. Вспомогательные средства должны быть подобраны таким образом, чтобы уменьшить побочные эффекты, улучшить комплаентность и обеспечить возможность длительного лечения.

Дополнительная терапия может включать применение эстрогенов, прогестинов или комбинации эстрогенов и прогестинов. Примером такой дополнительной терапии является применение тиболона, синтетического стероида со слабой эстрогенной и прогестагенной активностью, в комбинации с агонистами ГнРГ, который не препятствует лечебному эффекту агонистов ГнРГ [42]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 75 женщинам с симптомными лейомиомами назначали плацебо или тиболон в дозе 2,5 мг в комбинации с агонистом ГнРГ гозерелином (п/к по 3,6 мг ежемесячно) в течение 3 или 6 месяцев. У пациентов, получавших тиболон, наблюдались лучшее сохранение МПКТ (потеря МПКТ позвоночника на 2% по сравнению с потерей МПКТ на 5,5% в группе плацебо, p<0,001), эффективность в уменьшении размера миомы и связанных с ней симптомов [42].

В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было показано, что лечение агонистами ГнРГ уменьшало не только общий объем матки, но и объем миоматозных узлов в течение 12 недель лечения, в то время как терапия медрокси­прогестерона ацетатом уменьшала общий объем матки, но не объем лейомиомы [43].

Данные исследования подтверждают, что блокирование оси гипофиз-яичник является мощным средством индукции регрессии миомы матки. Применение агонистов ГнРГ позволяет контролировать кровотечение, тем самым устраняя анемию, уменьшать объем миомы примерно на 50%, что ведет к уменьшению объема хирургического вмешательства и лучшему контролю кровопотери во время операции [43].

Уменьшение размера миомы, отмеченное при использовании аналогов ГнРГ, связано не только с низкими уровнями эстрогенов и прогестерона, но и со снижением кровотока в матке и миоме. Этот эффект был подтвержден в проспективном когортном исследовании при применении агониста ГнРГ (трипторелина) в течение 6 месяцев у пациенток с миомой матки. На 3-м месяце использования препарата было отмечено увеличение индекса резистентности маточных артерий. В дальнейшем был сделан вывод о клинически значимой корреляции между увеличением индекса резистентности маточных артерий через 3 месяца и уменьшением объема миомы через 6 месяцев [44]. Кроме того, высказано предположение, что недостаточное кровоснабжение, вызванное миомой матки, может привести к снижению фертильности [45].

В настоящее время агонисты ГнРГ представлены несколькими препаратами, один из которых – «Бусерелин-депо» (Россия, бусерелина ацетат 3,93 мг, что соответствует содержанию бусерелина 3,75 мг), применяемый внутримышечно и показавший высокую эффективность в лечении симптомной миомы матки.

Эффективность терапии данным препаратом неоднократно подтверждалась рядом исследований, в одном из которых бусерелин (Бусерелин-депо) был применен в составе прегравидарной подготовки у пациенток с миомой матки. Препарат показал высокую эффективность у данной группы пациенток, позволил добиться редукции объема узла миомы и улучшения перфузии эндометрия, что послужило в дальнейшем благополучному наступ­лению беременности [46].

Выявлено, что после лечения миомы матки агонистом ГнРГ снижается частота репродуктивных потерь и невынашивания беременности; данный факт служит обоснованием их применения у пациенток с миомой матки и невынашиванием беременности в анамнезе [47].

Агонисты ГнРГ, в том числе бусерелин, одобрены для консервативного лечения миомы матки Научно-практическим Советом Минздрава РФ, Российским обществом акушеров-гинеко­­логов.

Бусерелин – синтетический аналог ГнРГ; конкурентно связывается с рецепторами ГнРГ клеток передней доли гипофиза. При начальном введении бусерелин стимулирует высвобождение гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) гипофизом, что, в свою очередь, вызывает кратковременное повышение уровня половых гормонов в плазме крови. Дальнейшее применение препарата приводит к блокаде гонадотропной функции гипофиза и прекращению выделения ЛГ и ФСГ (в среднем через 12–14 дней). В результате наблюдается подавление синтеза половых гормонов в яичниках и снижение концентрации эстрадиола в крови до постклимактерических значений. После отмены бусерелина содержание в крови тестостерона и эстрогенов постепенно восстанавливается.

Заключение

Применение агонистов ГнРГ позволяет контролировать симптомы миомы матки, такие как кровотечение, болевой синдром, уменьшать объем миоматозного узла, что позволяет в последующем уменьшать объем хирургического вмешательства. Бусерелин как один из представителей агонистов ГнРГ эффективно используется не только в лечении симптомной миомы матки перед последующим хирургическим вмешательством, но может быть применен в комплексной терапии перед планированием беременности, в том числе и методами вспомогательных репродуктивных технологий, у женщин с миомой матки в сочетании с бес­плодием.