Современное общество столкнулось с коронавирусным заболеванием (COVID-19) [1], которое стало серьезной глобальной угрозой здоровью населения и оказало значительную нагрузку на систему здравоохранения во всем мире [2]. Возбудитель COVID-19 – одноцепочечный РНК-вирус в оболочке, который инфицирует клетки-мишени путем связывания с ангиотензинпревращающим ферментом 2 через свой рецепторсвязывающий домен и протеолитически активируется протеазами человека, включающими протеазу клеточной поверхности трансмембранной сериновой протеазы 2 и катепсины лизосомальных протеаз [3].
С первого выявления в Ухане, Китай, в декабре 2019 г. COVID-19 очень быстро распространился по всему миру, с увеличением случаев заболевания и смертности [2]; 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально объявила его пандемию [4]. Так, к 31 декабря 2021 г. COVID-19 были инфицированы более 286 млн человек во всем мире и зарегистрировано более 5,4 млн смертей [5], а уже к 18 декабря 2022 г. во всем мире было зарегистрировано более 649 млн подтвержденных случаев и 6,5 млн смертей [1]. В 47% случаев больными были женщины, из них более 50% – репродуктивного возраста [6].
Sekulovski М. et al. [1] считают, что на данный момент COVID-19 воспринимается как синдромное мультисистемное воспалительное заболевание, поражающее в первую очередь дыхательную и сердечно-сосудистую системы, а также эндокринную, нервную, желудочно-кишечную, гепатобилиарную системы и плаценту.
В условиях пандемии COVID-19 ВОЗ определила беременных женщин как уязвимую группу по заболеваемости [4], а беременность была признана фактором риска тяжести протекания инфекции [7]. Это объясняется снижением общей резистентности организма, экскурсии легких, эндокринными, сосудистыми и метаболическими особенностями физиологии организма беременных [8].
Одной из ведущих причин смертности у беременных во всем мире является вирусная пневмония [9–11].
Основываясь на данных своих исследований, ряд авторов считают, что вирус SARS-CoV-2, попадая в плаценту, может приводить к осложнениям беременности, включая преждевременные роды, преэклампсию, выкидыши, задержку роста плода и мертворождение, возможную вертикальную передачу и патологию плаценты [5, 12–15].
Особенностями SARS-CoV-2 являются его низкая распространенность среди инфицированных матерей, исключительная (а не только преобладающая) локализация на синцитиотрофобласте и низкая скорость распространения у плода [16].
В данном обзоре мы рассмотрели статьи, поиск которых проводился в электронных базах данных PubMed, Web of Science, eLibrary.ru, Google Scholar. Для поиска использовались следующие ключевые слова: плацента, синцитиотрофобласт, патогенез, COVID-19, беременность.
Коронавирус представляет собой оболочечный позитивный одноцепочечный РНК-вирус, который принадлежит к подсемейству Orthocoronavirinae, представители которого имеют на поверхности характерные «короновидные» шипы [17]. К окончанию 2019 г. были известны 6 вирусов Coronaviridae человека; на фоне эпидемии COVID-19 идентифицировали седьмой коронавирус человека, который получил название 2019-nCoV (Novel coronavirus 2019 – новый коронавирус 2019 г.) [18].
Данный вирус принадлежит к группе бета-коронавирусов, таких как MERS (MERS-CoV) и SARS (SARS-CoV) [17], и имеет генетическую близость с SARS-CoV. Международный Комитет по таксономии вирусов в 2020 г. переименовал 2019-nCoV в вирус острого респираторного синдрома 2-го типа (SARS-CoV-2) [18, 19].
SARS и SARS-CoV-2 имеют примерно 79% гомологии последовательностей геномов. SARS-CoV-2 связывается с ангиотензинпревращающим ферментом-2 (ACE-2), как и SARS-CoV; это связано со сходством рецепторсвязывающего домена, обнаруженного на белках-шипах. Коронавирусы используют белок-шип, обнаруженный на их поверхности, для распознавания и связывания со специфическими рецепторами на поверхности клеток-хозяев, что приводит к проникновению вируса в клетку-хозяина и возникновению заболеваний. SARS-CoV-2 образует комплекс с ACE-2 более чем в 10 раз больше, чем SARS-CoV, что превышает порог, необходимый для того, чтобы вирус мог вызвать заболевание [17].
У женщин на фоне беременности происходят физиологические изменения в иммунной, сердечно-сосудистой [10, 20] и дыхательной системах, а также свертываемости крови [21], а после заражения респираторными вирусами повышается вероятность развития тяжелого заболевания [22].
На основании результатов исследований Lee J.J. et al. [6] и Nana M., Nelson-Piercy С. [23] выделили факторы риска развития тяжелых симптомов у беременных женщин с подтвержденным COVID-19: возраст матери от 35 до 45 лет, гиперлипидемия, инфицирование во II или III триместре, лихорадка. По мнению других авторов, повышенный риск развития COVID-19 имеют беременные женщины старше 25 лет, имевшие ожирение до беременности, хронические заболевания легких, артериальную гипертензию, сахарный диабет, анемию, сердечно-сосудистые заболевания, ВИЧ-инфекцию и бронхиальную астму [21, 22, 24]. Так, по данным исследования Linehan L. et al. [25], из 427 женщин 65% были с избыточным весом или ожирением.
Плацентит SARS-CoV-2 является тяжелым и редко встречающимся [26– 28] повреждением плаценты, имеющим инфекционную и иммунологическую основу, которая может вызвать тяжелую и диффузную деструкцию паренхимы >75% плаценты [17, 20, 29], что согласуется с результатами исследований 47 плацент Huynh A. et al. [26], которые также отмечают, что во всех случаях плацентит был диффузным (>50% поражения).
Впервые плацентит SARS-CoV-2 был описан в Ирландии Linehan L. et al. [25], которые продемонстрировали присутствие вируса в синцитиотрофобластном компартменте плаценты и назвали характер повреждения «плацентитом SARS-CoV-2».
Распространенность плацентита SARS-CoV-2 у женщин с гестационной инфекцией COVID-19 встречается в 1–3% плацент [16, 25]; более высокая распространенность была описана во время распространения дельта-варианта [16, 30]. Watkins J.C. et al. [27] определили гистопатологическую триаду плацентита SARS-CoV-2, включающую гистиоцитарный интервиллозит, повышенное отложение фибрина, которое обычно достигает уровня массивного перивиллозного отложения фибрина, и некроз трофобласта.
Поражение плаценты длится от нескольких дней до двух недель после начала инфекции, что приводит к острой плацентарной недостаточности и неблагоприятному исходу для плода, независимо от его инфицирования и тяжести заболевания матери [20, 30].
Механизмы, которые участвуют в развитии плацентита SARS-CoV-2, требуют дальнейшего изучения, и, как считают Schwartz D.A. et al. [29], его развитие может быть более сложным, чем просто вирусная инфекция плацентарных клеток.
Плацентит SARS-CoV-2A начинается с инфицирования цитотрофобластов [31] и ворсинчатых синцитиотрофобластов [16, 32–35]. Перемещение вируса в клетки происходит путем прямого слияния мембран SARS-CoV-2 и плазматической мембраны клетки-хозяина, вход SARS-CoV регулируется эндоцитозом [17, 18]. Вирусные частицы, переносимые материнскими макрофагами, прикрепляются к ворсинчатому трофобласту и разрушают его [36], способствуя активации комплемента, который вызывает местную активацию цитокинов и последующую адгезию моноцитов [27]. Таким образом, вирус SARS-CoV-2 может напрямую активировать комплемент, а вторично его активируют поврежденные ткани классическим и маннозо-связывающим лектиновым путями. Активация комплемента также может способствовать активации гемостаза, что приводит к коагулопатии и микрососудистому повреждению [37].
Проникновение вируса в клетки плаценты происходит с помощью обнаруженного на нем спайкового белка [17], который способен индуцировать выработку провоспалительных цитокинов, апоптоз синцитиотрофобластов и повышать проницаемость стенки сосудов [38].
Agostinis С. et al. [38] изучили три (ACE2, TMPRSS2 и CD147) основных рецептора SARS-CoV-2 в плаценте. По мнению ряда авторов, основным рецептором, с которым связывается вирус для проникновения в клетку, является рецептор ACE2 [35, 39–41]. ACE2 экспрессируется в яичниках, матке, влагалище [42], плаценте [43], обнаруживается в синцитиотрофобласте, цитотрофобласте, эндотелии и гладких мышцах сосудов как первичных, так и вторичных ворсинок [40, 44]. Сериновая протеаза 2 типа (TMPRSS2) обеспечивает праймирование спайкового белка и незаменима для проникновения SARS-CoV-2 в клетки [21, 38, 40].
Pique-Regi R. et al. [45] на основании своего исследования сделали вывод, что не все клетки плаценты на протяжении трех триместров беременности экспрессируют совместно ACE2 и TMPRSS2, и только минимальное количество плацентарных клеток экспрессирует оба белка в любом триместре, а на протяжении всей беременности высокие уровни CD147 экспрессируют плацента и хориоамниотические мембраны.
SARS-CoV-2 может связываться с третьим альтернативным рецептором, кластером дифференцировки 147 (CD147), который опосредует активацию макрофагов, что приводит к экспрессии матриксной металлопептидазы-9, а также провоспалительных цитокинов и хемокинов в эндотелиальных клетках [21, 38]. Затем инфекция вызывает как прямой, так и непрямой иммунологический ответ с высвобождением воспалительных цитокинов [28]. Цитокины в области повреждения тканей приводят к изменению микроокружения, вызывая отложение фибрина, которое обычно достигает уровня массивного отложения перивиллозного фибрина [29].
Stenton S. et al. [28]. предположили, что хронический гистиоцитарный интервиллозит может быть начальной реакцией на инфекцию SARS-CoV-2; при этом отложение фибрина является вторичным признаком и связано с некрозом трофобластов. Некроз трофобласта может наблюдаться отдельно или в сочетании с межворсинчатым воспалением и/или межворсинчатым отложением фибриноида [46].
Ряд авторов своими исследованиями продемонстрировали доказательства отложения комплемента 4d (C4d) вдоль трофобластической поверхности ворсинок, доказывая, что механизм разрушения трофобласта при плацентите SARS-CoV-2 частично обусловлен его активацией [27, 34]. Нарушение дифференцировки трофобласта, помимо активации противовирусных и воспалительных Т-клеток CD8, может привести к некрозу синцитиотрофобласта [30], большому количеству лимфоцитов в межворсинчатом пространстве [34].
Инфицированный синцитиотрофобласт может повреждаться по одному из двух путей: первый – ранний полный апоптоз с отложением окружающих фибриноидов (локализованный плацентит SARS-CoV-2) и второй – неконтролируемый неполный апоптоз (апонекроз), приводящих к диффузному ответу в виде перивиллезного отложения фибрина [16]. Сохраняющийся высокий уровень вируса в синцитиотрофобласте может приводить к продолжению генерации фрагментов комплемента, цитокинов воспалительного происхождения и других хемотаксических факторов, вызывая моноцитарно-макрофагальную воспалительную реакцию, которая еще больше усугубляет плацентарную дисфункцию [16, 29].
Kreis N.N. et al. при изучении плацентита SARS-CoV-2 отмечают неправильную перфузию сосудов матери, особенно децидуальную артериопатию, включая атероз, фибриноидный некроз и гипертрофию стенок, увеличение количества межворсинчатых тромбов и повышенную частоту хорангиоза, тромбоз сосудов плода, повышенное отложение фибрина внутри матки, кариорексис стромально-сосудистых образований и хронический виллит, приводящий к плацентарной недостаточности [12]. Неправильная перфузия сосудов матери приводит к гипоксически-ишемической гибели плода или новорожденного [12, 29, 47, 48]. Щеголев А.И. и соавт. [49] при проведении морфологического исследования ткани 30 плацент рожениц с COVID-19 отметили увеличение количества синцитиальных узлов в ворсинках, что указывает на развитие плацентарной гипоксии.
Следует отметить, что у матерей, у которых было зарегистрировано бессимптомное течение SARS-CoV-2, наблюдались такая же гистологическая картина плаценты и случаи потери беременности, как и у матерей, у которых были зарегистрированы симптомы [28].
Ряд авторов считают, что инфекция SARS-CoV-2 повышает риск преждевременных родов и мертворождения с ворсинчатым отеком и ретроплацентарной гематомой, если инфицирование произошло в I и II триместрах беременности [15, 50, 51]. Увеличение мертворождаемости подтверждается исследованием Щеголева А.И. и соавт. [52], которые провели сравнительный анализ состояний матери и плаценты, обусловивших мертворождение в Российской Федерации в 2020 (год пандемии COVID-19) и 2019 гг., и отметили, что зарегистрировано увеличение количества мертворожденных на 1,1% и показателя мертворождаемости – на 4,2%.
В исследовании Marchand G. et al. [53] приняли участие 42 754 беременные женщины с COVID-19-положительным результатом; вертикальная передача инфекции наблюдалась в 3,5% случаев, неонатальная смертность – в 3%, мертворождение – в 1,9% и материнская смертность – в 0,012% [18–20], что согласуется с результатами исследований Kotlyar A.M. et al. [39] и Roberts D.J. et al. [54].
Исследование Mendoza M. et al. [55] показывает, что у 11,9% беременных женщин с COVID-19 развиваются признаки преэклампсии, однако они появлялись только в случаях, осложненных тяжелой пневмонией, а также нарушение перфузии и плацентарный окислительный стресс.
Ряд авторов описали случаи с высоким уровнем виремии в плаценте при отрицательных результатах теста полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией во время родов. Таким образом, полученные данные показывают, что плацента может служить резервуаром вируса после клинического выздоровления, а это приводит к хроническому повреждению плаценты или воспалительному состоянию матери [39, 53, 56]. С такими данными согласуются недавние исследования Wu H. et al., а также Babal P. et al., которые показали, что у клинически выздоровевших беременных пациенток в плацентах с локализацией в ворсинчатом синцитиотрофобласте персистируют нуклеиновая кислота и белок SARS-CoV-2 [57, 58]. Таким образом, эти результаты подтвердили, что плацента восприимчива к инфекции COVID-19, и как только вирус поражает плаценту, он сохраняется в течение значительного периода времени [59, 60].
Заключение
Инфекция COVID-19 может приводить к развитию поражения плаценты, осложнениям беременности, включая преждевременные роды, преэклампсию, выкидыши, задержку роста плода и мертворождение.
Вирусные частицы прикрепляются к ворсинчатому трофобласту и разрушают его, вызывая активацию комплемента, что способствует активации гемостаза и приводит к коагулопатии, а также к микрососудистому повреждению. Сохраняющийся высокий уровень вируса в синцитиотрофобласте может приводить к продолжению генерации фрагментов комплемента, цитокинов воспалительного происхождения и других хемотаксических факторов, вызывая моноцитарно-макрофагальную воспалительную реакцию, которая еще больше усугубляет плацентарную дисфункцию.
Для лучшего и более детального понимания ассоциированного с COVID-19 поражения плаценты необходимы дальнейшие исследования.
