Введение
В 2020 г. мир столкнулся с новым коронавирусом COVID-19, вызываемым вирусом SARS-CoV-2, который не только принес всему миру экономические потери в условиях пандемии, но и поставил под сомнение состоятельность системы здравоохранения в целом [1–2].
По состоянию на 04.08.2021 число подтвержденных случаев COVID-19 во всем мире превысило 197 млн, коэффициент летальности составил более 2% (число смертей от COVID-19, деленное на число подтвержденных случаев COVID-19).
Хотя вначале пандемии основное внимание врачей и ученых было приковано к острому состоянию, вскоре стало ясно, что у многих пациентов остается совокупность продолжающихся симптомов даже после разрешения острого заболевания. После острой фазы COVID-19 (обычно до 3–4 недель) у значимой части пациентов симптомы могут сохранятся или возникать новые. Это т.н. период затяжного симптомного Ковид [3]. При более длительном персистировании симптоматики (более 12 недель) терминологически речь идет о «постковидном синдроме». Эти продолжающиеся симптомы получили также названия «длительный COVID» (Long-COVID), «пост-острый COVID-синдром» (PACS), «пост-острые последствия синдрома SARS-CoV-2» (PASC), «пост-COVID-синдром».
В октябре 2020 г. была предложена Классификация Национального института здоровья Великобритании [4]:
- острый COVID-19 (до 4 недель от начала заболевания);
- продолжающийся симптоматический COVID-19, «подострый период» (от 4 до 12 недель);
- постковидный синдром (свыше 12 недель, не объясним альтернативным диагнозом, меняется со временем, рецидивирует, затрагивает различные органы и системы).
Как заболевание, поражающее несколько систем организма, «длительный COVID» может вызывать самые различные симптомы, включая одышку, боль в груди, усталость, мышечную слабость, нарушение когнитивных функций, беспокойство и депрессию, что в свою очередь требует тщательного осмотра и наблюдения за пациентами, перенесшими коронавирусную инфекцию различной степени тяжести, и своевременное лечение для предотвращения еще больших социально-экономических потерь [5–10]. В большинстве ситуаций отмечается наличие симптоматики со стороны сердечно-сосудистой системы. До 100% пациентов со среднетяжелым и тяжелым COVID имеют поражение сердечно-сосудистой системы по типу миокардита. Сохранение этих симптомов в течение длительного периода времени ухудшает качество жизни, затрагивая пациентов не только с коморбидным фоном, что в свою очередь ведет к фармакоэкономическим потерям, замедляя или увеличивая сроки возвращения трудоспособного населения к работе [6–7, 11].
По оценкам, примерно каждый пятый человек в Великобритании имеет симптомы COVID-19 дольше 5 недель, а каждый десятый сообщает о симптомах, сохраняющихся в течение 12 недель и более [12].
Цель исследования: оценить превалирующую симптоматику и ее динамику у пациентов с новой коронавирусной инфекцией в острый и подострый периоды заболевания.
Методы
В исследовании были проанализированы анкеты 113 пациентов, амбулаторно наблюдавшихся в нескольких клиниках Белгорода. Авторская анкета представляла собой опрос, в котором по 10-балльной шкале пациенту необходимо было указать интенсивность признака (симптома, симптомокомплекса) в острую стадию (первые 4 недели заболевания) и степень напряженности симптомов по прошествии более 3 недель после первичного визита (подострый период болезни либо начало «постковидного синдрома»).
В симптомы были вынесены слабость/утомляемость, терморегуляция (снижение или повышение температуры), дискомфорт в грудной клетке, кашель, одышка/нехватка воздуха, нарушение сна, апатия/депрессия, аффективные расстройства (нарушение настроения), дисосмия/дисгевсия (нарушение запаха, вкуса), тахикардия, нарушения ритма сердца, поражение желудочно-кишечного тракта, сбой привычного давления, нарушения состояния кожи, волос, ногтей. Так как часть симптомов появилась только в подострый период, а другая часть исчезла в этом периоде заболевания, также выполнялся пересчет интенсивности симптоматики при математическом приведении к одинаковой частоте встречаемости признака.
Результаты
В исследовании были проанализированы анкеты 113 пациентов, среди которых 78 (69%) пациентов – женщины, 35 (31%) – мужчины. Средний возраст пациентов составил 47,5 года, где самому младшему пациенту было 17 лет, старшему – 84 года. Среди опрошенных пациентов COVID-19 чаще встречался у женщин (соотношение женщин и мужчин – 2,2:1), в исследовании S. Mandal et al. (2021) распространенность заболевания у мужчин составила 62% [9].
Стоит отметить, что в острую фазу персистенции вируса SARS-CoV-2 (рис. 1) ведущим симптомом стал астеновегетативный синдром, встречавшийся у всех опрошенных пациентов с различной степенью интенсивности, ассоциированный со слабостью и апатией пациентов; интенсивность признака составила в среднем 9,21, сохранявшаяся на протяжении более 5 недель с меньшей степенью выраженности (рис. 2), интенсивность признака составила 4,15, что в перерасчете на его начальную встречаемость составило 3,54 (рис. 3).
Нарушение терморегуляции (повышение или понижение температуры) отмечалось у 95% пациентов в острую фазу, при этом интенсивность признака снизилась с 8,05 до 4,17 в фазу «пост-COVID-синдрома», а в перерасчете к начальному уровню симптома – на 1,54.
Учащенное сердцебиение (тахикардия) сохранялась у пациентов не только в острую, но и в фазу «пост-COVID-синдрома», но с гораздо меньшей интенсивностью – с 6,52 до 4,27 балла, что в перерасчете на начальное число случаев встречаемости признака составило 3,25, что может говорить о сохраняющемся нарушении симпатического отдела вегетативной системы, что в свою очередь перекликается с основными звеньями патогенеза «пост-COVID-синдрома». Также у пациентов отмечалось нарушение ритма: в острую фазу интенсивность признака составила 7,62, в фазу «пост-COVID-синдрома» – 3,95 балла, что в перерасчете на начальное число случаев встречаемости признака составило 2,59.
В исследовании Z. Al-Aly, Y. Xie, B. Bowe (2021) [13] ведущими симптомами стали жалобы со стороны дыхательной системы. В большом мета-анализе [14] выявили распространенность симптомов на следующем уровне: 0,52 (доверительный интервал [ДИ]: 0,38–0,66; p<0,01, I2=97%), 0,37 (ДИ: 0,28–0,48; p<0,01, I2=93%), 0,16 (ДИ: 0,10–0,23; p<0,01, I2=90%) и 0,14 (ДИ: 0,06–0,24; p<0,01, I2=96%) для усталости, одышки, боли в груди и кашля соответственно. Усталость, одышка, боль в груди и кашель были наиболее распространенными респираторными симптомами, обнаруженными у 52%, 37, 16 и 14% пациентов в период от 3 недель до 3 месяцев после выписки у выживших после госпитализации из-за COVID-19 соответственно. В нашем исследовании симптомокомплекс со стороны дыхательной системы не стал ведущим, но встречался достаточно часто в острую фазу: кашель в 73% случаев, одышка в 74%, дискомфорт в грудной клетке в 78% соответственно, не потеряв своей актуальности и через несколько недель после перенесенного заболевания, в некоторых случаях даже увеличив долю встречаемости до 74,5%, 75,5, 79,6% соответственно, что в перерасчете на начальное число случаев встречаемости признака составило 2,56 для кашля, 2,24 для одышки и 2,42 для дискомфорта в грудной клетке (рис. 1–3).
Дисосмию или дисгевсию отмечали только 72% пациентов в острую фазу, оценивая существенную потерю вкуса и обоняния (8,51 балла из 10). По прошествии нескольких недель у выживших пациентов постепенно восстанавливались чувствительность рецепторов, интенсивность признака составила 3,83 балла, в перерасчете к начальному уровню симптома – 1,22 (рис. 1–3).
Интересна динамика нарастания интенсивности симптоматики в Long-COVID-периоде: отмечено ухудшение состояния кожи и ее придатков (интенсивность признака составила 5,59 балла в фазу «пост-COVID-синдрома» против 4,63 в острую фазу, характеризующуюся выпадением волос, ломкостью ногтей, сухостью кожи, что объясняет патогенез развития коронавирусной инфекции, в основе которого лежит нарушение микроциркуляции (рис. 3).
Обсуждение
Знание основных звеньев патогенеза COVID-19 дает понимание причины длительного персистирования симптоматики (до 12 недель и более) после формального клинического выздоровления [15].
В настоящее время в литературе ведется большая дискуссия о возможностях формирования легочного фиброза после COVID-19. И несмотря на то что большинство авторов указывают, что COVID-19 в большинстве случаев не приводит к формированию необратимых фиброзных изменений в легких, существуют данные, свидетельствующие о вероятном риске фиброзирования легочной ткани [16].
Ключевые механизмы, которые могут играть роль в патофизиологии полиорганного повреждения, вторичного по отношению к инфекции SARS-CoV-2, включают прямую вирусную токсичность, повреждение эндотелиальных клеток и тромбовоспаление, нарушение регуляции иммунного ответа и нарушение регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [17–18].
В основе патогенеза коронавирусной инфекции лежит внедрение вируса SARS-CoV-2 в клетки хозяина посредством связывания своего гликопротеина-шипа (S) с рецептором ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ2) [19], находящегося на поверхности эпителиальных клеток человека (в частности, носовой полости и альвеол, которые являются преобладающими местами внедрения вируса) [20]. Попадание SARS-COV-2 в клетки через слияние мембран ведет к подавлению регуляции АПФ2 и последующей потере их каталитической способности расщеплять ангиотензин-II, как следствие – мы видим воспаление легочной ткани и гиперкоагуляцию [21–24].
Легочные нарушения являются наиболее часто встречающимися симптомами, но COVID-19 имеет много и внелегочных симптомов [17, 25].
Таким образом, основные патогенетические звенья коронавирусной инфекции можно разделить на следующие [17]:
1) прямое вирусопосредованное пов-реждение клеток;
2) нарушение регуляции РААС как следствие подавления АПФ2, связанного с проникновением вируса, что приводит к снижению расщепления ангиотензина-I и ангиотензина-II;
3) повреждение эндотелиальных клеток, системная эндотелиальная дисфункция, тромбовоспалительные изменения;
4) нарушение регуляции иммунного ответа и гипервоспаление, вызванное ингибированием передачи сигналов интерферона вирусом, лимфодеплецией Т-клеток и выработкой провоспалительных цитокинов, особенно интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α.
Предложена такая классификация постковидного синдрома по клиническим проявлениям [26]:
1) Постковидный тромбоваскулит различных отделов нервной системы (постковидный менингоэнцефалит):
- с поражением центральной, периферической и вегетативной нервной системы (в т.ч. двигательные и чувствительные нарушения);
- с поражением кардиоваскулярного сегмента метасимпатической нервной системы (сердечно-сосудистые проявления, нарушение функции периферического сердца);
- с поражением энтерального сегмента метасимпатической нервной системы (регуляции пищеварительной системы);
- с дыхательной дисфункцией;
- с дисфункцией мочеотделения;
- с гормональной дисфункцией;
- с дисфункцией высшей нервной деятельности.
2) Ипохондрический вариант – выраженное беспокойство относительно своего состояния с постоянным ожиданием смерти, развития необратимых осложнений; чрезвычайная озабоченность своим здоровьем, навязчивыми и катастрофическими жалобами.
3) Постковидный васкулит микро- и макрососудов в бассейне кожи и ее придатков: различные полиморфные высыпания на коже, выпадение волос, линии Бо (поперечная исчерченность ногтей).
4) Вторичные функционально-морфологические изменения тканей и систем (легочная, почечная, печеночная недостаточность, последствия тромбоза глубоких вен нижних конечностей, инсульта, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легких).
5) Отдельные синдромы аутоиммунных реакций: синдром Гийена–Барре, синдром Миллера–Фишера, Кавасаки-подобный синдром и др.
При этом «пост-COVID-синдром» может быть подтвержден [26]:
- лабораторным или инструментальным подтверждением эпизода острого COVID-19;
- лабораторным подтверждением воспаления, внутрисосудистой коагуляции крови, наличием иных маркеров, например изменений гормонального статуса;
- инструментальным подтверждением (морфологические и функциональные маркеры изменения мозговых тканей и функций);
- без лабораторного и инструментального подтверждения.
Выводы
Таким образом, результаты нашего анкетирования показали, что в острую фазу COVID-19 чаще всего наблюдали астеновегетативный синдром (96%), проявляющийся слабостью, усталостью; нарушения терморегуляции (95%); нарушение восприятия вкуса и запаха (72%). При этом в «подострую» фазу (начало «пост-COVID-синдрома») кроме астеновегетативного синдрома (82%), на первый план вышли тахикардия (67%) и нарушения эмоций, психики, астения (63%).
COVID-19 оказал огромное влияние на здоровье и экономику мира. В то время как большинство людей с заболеванием COVID-19 полностью выздоравливают, другие продолжают испытывать хронические симптомы, включая вегетативные проявления. Удовлетворение потребностей пациентов с Long-COVID требует значительных вложений ресурсов и финансирования как для клинической помощи, так и для исследований. Совершенно необходимо действовать во время этого окна возможностей в надежде уменьшить или сократить бремя симптомов для этих пациентов.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы на соискание ученой степени докт. мед. наук: «Оптимизация методов фармакотерапии и профилактики заболеваний кардиологического и пульмонологического профиля путем изучения структуры назначения лекарственных средств и проведения фармакоэпидемиологических исследований», автор – Бонцевич Р.А.
