Введение
Розацеа (РЦ) ‒ хроническое воспалительное заболевание кожи с многофакторной этиологией. Распространенность РЦ составляет от 5 до 20% в разных странах мира, чаще возникает у пациентов в возрасте от 30 до 50 лет со светлой кожей, первым или вторым фототипом кожи по шкале Фитцпатрика [1]. Известно, что развитию РЦ способствует сочетание факторов, начиная от генетической предрасположенности, иммунной и нейроваскулярной дисфункций, а также стимулов окружающей среды [2]. Появились данные о таких тригерных механизмах РЦ, как дисбаланс микробиома кожи, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и медикаментозное лечение, провоцирующее заболевание. Нередко РЦ дифференцируют от эксфолиативного дерматита, при котором кожа имеет эритематозный характер и повсеместно утолщена. Лекарственно-индуцированные случаи эксфолиативного дерматита могут быть обусловлены сенсибилизацией к компонентам лекарственных средств, используемых пациентами наружно [3]. Образ жизни, включая неправильное питание, интенсивную или низкую физическую активность, стресс, курение, недостаточную продолжительность ночного сна, чрезмерное употребление алкоголя и неправильный уход за кожей, также играют важную роль в развитии РЦ [4].
В последние годы подчеркивается роль окислительного стресса (ОС) в патогенезе РЦ. Особенно значимы нарушения в более старшей возрастной группе, когда старение кожи необратимо биологическим процессом, обусловленным чувствительностью клеточных структур к свободнорадикальному повреждению [5]. Перепроизводство активных форм кислорода при ОС может вызывать повреждение клеток, что приводит к различным заболеваниям кожи. Природные экзогенные антиоксиданты, такие как полифенолы, витамины-антиоксиданты (С, Е), каротиноиды и некоторые минералы (цинк, железо, медь, марганец и селен), могут поддерживать действие эндогенных антиоксидантов в смягчении разрушительных последствий ОС [6]. Низкая влажность воздуха (частые перемещения на машине или самолете, длительное пребывание в хирургическом отделении) может приводить к дегидратации кожи, а климатические изменения влияют на ее физиологию [7]. РЦ значительно снижает качество жизни, влияя на физическое, психическое и социальное благополучие пациента [8]. Результаты многих научных исследований подтверждают, что РЦ оказывает негативное влияние на качество жизни, которое значительно ухудшается по мере увеличения тяжести заболевания и при наличии факторов, усугубляющих его симптомы [4, 9, 10].
Нейроваскулярная дисрегуляция как возможная причина розацеа
Известно, что значимую роль в развиии РЦ играют некоторые рецепторы, участвующие в ее патогенезе. Пусковые факторы РЦ хорошо охарактеризованы и, вероятно, оказывают свое патогенное действие путем активации рецепторов, которые способствуют и усиливают воспаление, наблюдаемое при этом заболевании [11]. При нарушении регуляции сосудисто-нервных процессов ключевыми являются каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRPS), которые представляют собой неселективные кальциевые (Са2+) каналы, выполняющие сенсорную и сигнальную функции. TRPS экспрессируются в различных типах клеток, включая сенсорные нейроны, тучные и эндотелиальные клетки, кератиноциты. TRPS реагируют на широкий спектр стимулов, некоторые из которых являются распространенными триггерами при РЦ. Например, транзиторный потенциал рецептора ванилоида (TRPV-1) чувствителен среди прочего к высокой температуре, эмоциональному стрессу и капсаицину. Активация TRPV-1 приводит к болезненным ощущениям жжения [12]. Активация TRPS также ведет к активации сосудорасширяющих путей, что потенциально приводит к гиперемии и эритеме, наблюдаемым при РЦ. В частности, активация TRPV-4 приводит к выработке оксида азота (NO), гиперполяризующего фактора эндотелиального происхождения [13].
Иммунная дисрегуляция как возможный фактор развития розацеа
При врожденной иммунной дисрегуляции в патогенез РЦ включаются кателицидины, представляющие собой экспрессирующееся в коже семейство антимикробных пептидов. Рядом исследователей обнаружено, что экспрессия Toll-подобного рецептора (TLR-2) повышена в коже пациентов с РЦ. TLR-2 является одним из 10 TLR, идентифицированных у человека. При этом рецептор распознавания образов (PRR) распознает молекулярные паттерны, обнаруженные в компонентах микроорганизмов, и запускает иммунный ответ против них. Экспрессия TLR-2 обнаруживается в плазматических мембранах различных клеток кожи, включая кератиноциты, тучные и эндотелиальные клетки. Активация TLR-2 приводит к выработке кателицидина (LL-37) [11, 14, 15].
Антимикробный пептид кателицидина человека (цАМФ) тесно вовлечен в патогенез РЦ, обладая как иммуномодулирующими, так и ангиогенными свойствами. Экспрессия цАМФ в кератиноцитах активируется либо по витамин-D-зависимому пути, включающему взаимодействие витамина D с его рецептором для усиления экспрессии цАМФ, либо по витамин-D-независимому пути, где экспрессия цАМФ индуцируется стрессом эндоплазматического ретикулума. Недавно установлено, что тучные клетки являются основным источником кателицидинов при РЦ [16].
У пациентов с РЦ наблюдаются аномально высокие уровни цЦМФ и калликреина (KLK-5), который представляет собой сериновую протеазу, расщепляющую цАМФ на биоактивные фрагменты, включая LL-37. KLK-5 экспрессируется в неактивной форме, которая активируется при расщеплении матриксными металлопротеазами (ММП), включая MMP-9. Неудивительно, что кожа пациентов с РЦ демонстрирует необычно высокие уровни MMP-9. Активность KLK-5 усиливается TLR-2 и TRPV-4 [17, 18 ].
Рядом исследователей показано, что повышенное содержание цАМФ и активность KLK‒5 повышают уровни биоактивных фрагментов кателицидина у пациентов с РЦ. Уровни LL-37 были заметно повышены, также присутствовали фрагменты, которые обычно не содержатся в здоровой коже. Повышенные уровни LL-37 стимулируют выработку нейтрофилами активных форм кислорода (АФК), высвобождение провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-8 (ИЛ-8), и ангиогенных факторов роста, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), из кератиноцитов путем активации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Это потенциально может объяснять хроническое воспаление и усиленный рост сосудов, наблюдаемые при РЦ [19].
Механизм нуклеотид-связывающей олигомеризации, богатый лейцином, повтор и пириновый домен, содержащий NLRP-3, представляет собой цитозольный PRR, экспрессируемый в иммунных клетках и кератиноцитах, который запускает иммунную реакцию в ответ на повреждение клеток. NLRP-3 участвует в активации инфламмасомных комплексов, которые приводят к выработке провоспалительных цитокинов по инфламмасомному пути.
Инфламмасомы активируются PRR, включая NLRP-3, который реагирует на твердые частицы, бактерии и простейшие. Активация рецептора инфламмасом приводит к привлечению и расщеплению каспазы-1 до ее активной формы. Каспаза-1 впоследствии расщепляет провоспалительные цитокины, включая ИЛ-1β и ИЛ-18, до их активных форм. Известно, что уровни NLRP-3, каспазы-1 и ИЛ-1β повышены у пациентов с РЦ, что указывает на участие инфламмасом в патогенезе данного заболевания.
Важно отметить, что кателицидиновый и инфламмасомный пути взаимодействуют друг с другом. TLR-2 увеличивает экспрессию pro-ИЛ-1β, в то время как LL-37 усиливает процессинг pro-ИЛ-1β инфламмасомой. Повышенная активность ИЛ-1β приводит к усилению регуляции других провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-8 и фактор некроза опухоли (TNF-α), ангиогенеза и хемотаксиса нейтрофилов. Это объясняет усиленную васкуляризацию и воспаление, наблюдаемые в коже пациентов с РЦ. Недавно показано, что применение специфического ингибитора NLRP-3 уменьшало симптомы РЦ, вызванные LL-37, демонстрируя роль NLRP-3 в патогенезе РЦ [20].
В то время как основная часть патогенеза РЦ связана с сосудистой гипер-активностью и нарушением регуляции врожденной иммунной системы, появляются свидетельства участия в этом процессе адаптивного иммунитета.
В одном из исследований при биопсии кожи при РЦ обнаружены повышенные уровни моноклональных лимфоцитов CD4+-Т-клеток, особенно подтипов Т-хелперов (Th-1 и Th-17). Интересно, что клинические подтипы РЦ демонстрируют различия в повышении уровня CD4+, при этом папулопустулезный подтип демонстрировал наибольшее повышение [21].
Факторы риска и триггеры розацеа
Существует несколько факторов риска и триггеров РЦ, которые способствуют его патогенезу посредством активации или модуляции сосудисто-нервных или врожденных иммунных процессов выше. Как обсуждалось ранее, распространенные факторы воздействия окружающей среды, включая высокую температуру, капсаицин и алкоголь, оказывают свое действие через активацию TRPS. Ниже будут рассмотрены генетические предрасполагающие факторы и другие триггеры, которые модулируют врожденные иммунные процессы.
Генетика
Доказательства, подтверждающие генетическую связь при РЦ, неуклонно накапливаются на протяжении многих лет. Популяционные исследования показали, что РЦ не имеет равномерного распределения во всех популяциях, а вместо этого более распространена у лиц со светлой кожей, особенно североевропейского происхождения. Примерно от 30 до 40% пациентов с РЦ также имели родственников с данным заболеванием. Возможно, самое убедительное доказательство получено в ходе общегеномного ассоциативного исследования, в ходе которого было идентифицировано 2 гена, ассоциированных с РЦ. Как антиген гистосовместимости человека II класса, альфа‒цепь DR (HLA‒DRA), так и бутирофилиноподобный-2 фактор, связанный с основным комплексом гистосовместимости I класса (BTNL-2), ранее были вовлечены в другие воспалительные состояния, такие как рассеянный склероз и саркоидоз [22, 23].
Demodex folliculorum (DF)
Клещи DF являются обычными обитателями кожи человека, которые обитают в волосяных волокнах. Люди не рождаются с этими клещами, а приобретают их в результате контакта с другими пациентами [24]. Наблюдение, что клещи DF предпочитают населять области лица, наиболее часто поражаемые РЦ, и что увеличение плотности клещей совпадает с клинической картиной симптомов заболевания, предполагает роль этих клещей в патогенезе РЦ.
В нормальных условиях клещи DF не вызывают иммунного ответа. При низкой плотности они подавляют экспрессию TLR-2 в себоцитах, обходя иммунную защиту хозяина. Однако высокая плотность клещей DF стимулирует повышенную регуляцию TLR‒2 и индуцирует секрецию медиаторов воспаления себоцитами [24, 25]. Хитиновый экзоскелет клещей также повышает активность TLR-2. В перекрестном проспективном исследовании, в котором сравнивались больные РЦ с контрольной группой, соответствующей по полу и возрасту, в коже пациентов с РЦ наблюдалось более чем 5-кратное увеличение плотности DF и повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-8 и TNF-α.
Клещи DF являются хозяевами Bacillus oleronius – грамотрицательных бактерий, которые высвобождаются при гибели клещей. Было показано, что B. oleronius продуцируют антигенные белки, которые запускают иммунные реакции у пациентов с воспалением, гиперемией и эритематической РЦ. Хотя действительно представляется, что клещи DF могут играть роль в модуляции воспалительного каскада РЦ, прямых доказательств, указывающих на причинно-следственную связь между данными клещами и РЦ, не обнаружено.
Helicobacter pylori (HP)
Эта инфекция желудочного эпителия распространена с частотой до 80% среди жителей развивающихся стран и от 20 до 50% в развитых странах. Рядом авторов показано, что непрерывное воспаление желудка, вызванное цитотоксин-ассоциированным геном A (CagA) или вакуолизирующими цитотоксин-позитивными штаммами HP, повышает уровни вазоактивных веществ, таких как гистамин и простагландины, посредством активации и дегрануляции тучных клеток. Подобно DF, также наблюдается увеличение уровня провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-8. Это может способствовать хроническому воспалению и расширению сосудов, наблюдаемым при РЦ. В исследовании, изучавшем распространенность HP у больных РЦ, его участников сравнивали с контрольной группой, соответствующей по возрасту и полу. Распространенность HP составила 88% у пациентов с РЦ и 65% в контрольной группе. Однако среди HP-позитивных субъектов было в 2 раза больше пациентов с РЦ со штаммами CagA+ по сравнению с контрольной группой [26, 27].
Ультрафиолетовое излучение
Воздействие солнечного света и изменение температуры служат важным фактором воздействия окружающей среды, способствуя сосудистым изменениям у предрасположенных людей [28]. Гистопатологические исследования, проведенные ранее, свидетельствовали о вовлечении повреждения эндотелия и дермального матрикса в развитие РЦ. Деградация дермального матрикса, повреждение сосудистой сети и потеря периваскулярной структурной поддержки могут приводить к накоплению сывороточных белков, провоспалительных медиаторов и ухудшать отток жидкости. Все это может приводить к сохранению эритемы, отека и развитию нитевидных сосудов, наблюдаемых при РЦ. Теории, связанные с участием повреждения эндотелия и дермального матрикса в патогенезе РЦ, вращаются вокруг воздействия ультрафиолетового излучения. Известно, что ультрафиолетовое излучение повреждает поверхностную сосудистую сеть кожи и эластические и коллагеновые волокна, составляющие дермальный матрикс. Ультрафиолетовое излучение также приводит к усилению регуляции ММП, участвующих в коллагенолизе, воспалении и ангиогенезе.
В частности, обнаружено, что у пациентов с РЦ повышена регуляция MMP-9. Активность MMP-9 приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-8, которые ингибируют выработку коллагена и дополнительно активируют MMP-9, создавая хронический воспалительный цикл [11, 22].
Активные формы кислорода
АКФ представляют собой высокореактивные химические соединения, которые могут непосредственно повреждать биомолекулы. Было показано, что у пациентов с РЦ уровень АФК в коже выше, чем в контрольной группе. АФК, по-видимому, способствуют патогенезу РЦ, распространяя воспалительный каскад. АФК образуются в результате взаимодействия между ультрафиолетовым излучением и атомарным кислородом. АФК могут активировать передачу сигналов TLR-2 и увеличивать экспрессию MMP-2, что приводит к усиленной продукции LL-37 и деградации матрикса. АФК сами по себе также могут вызывать окислительное повреждение основных строительных блоков внеклеточного матрикса, включая коллаген и эластин. Таким образом, роль АФК в патогенезе РЦ подчеркивает важность защиты от солнца и объясняет эффективность препаратов для лечения РЦ, обладающих антиоксидантными свойствами [11, 29].
Заключение
Таким образом, этиопатогенетические механизмы РЦ многофакторны, включают гиперактивность сосудов, нарушения со стороны кателицидинов, активацию комплекса инфламмасомы, наиболее важными факторами являются положительный семейный анамнез, генетическая предрасположенность, нарушение иммунологического ответа, нейрогенное воспаление и нарушение регуляции сосудисто-нервной системы, а также микроорганизмы. Несмотря на то что известные в настоящее время провоспалительные пути дают объяснение патогенезу РЦ, важно отметить, что патогенез этого заболевания неодинаков у разных пациентов. Общеизвестно, что различия в генетике и факторах окружающей среды могут изменять процесс патогенеза РЦ и способствовать различиям, наблюдаемым в клинических проявлениях и тяжести. Углубляя понимание этиопатогенеза РЦ на молекулярном уровне, появляется возможность разработки безопасных и эффективных методов лечения для облегчения бремени РЦ, создания комплексного, междисциплинарного подхода к заболеванию.
