Миома матки – распространенное доброкачественное новообразование у женщин репродуктивного возраста, частота встречаемости которого составляет 70% [1]. Пик заболеваемости наблюдается в 40–45 лет [1]. Миома матки сопровождается такими симптомами, как обильные менструальные кровотечения, боль в пояснице, внизу живота, повышенная утомляемость, что значительно ухудшает качество жизни женщин [1]. Помимо этого, миома матки способна привести к бесплодию, а также к осложнениям во время беременности (послеродовое кровотечение, выкидыш, преждевременные роды и т.д.) [2, 3]. Миома является основной причиной гистерэктомии [4]. Ежегодные затраты в США на лечение данного заболевания оцениваются в диапазоне от 5,9 до 34,4 млрд долларов [5].
Высокая распространенность миомы матки, трудности ранней диагностики заболевания определяют интерес ученых и практических врачей к факторам риска и механизмам развития этой опухоли матки. В настоящее время нельзя сказать с точной уверенностью, что служит основной причиной развития миомы матки [1]. Согласно исследуемой литературе, на развитие данного заболевания может оказывать влияние большое количество факторов, таких как наследственность, недостаток витамина D3, раса, ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, раннее менархе, отсутствие родов в анамнезе, алкоголь, особенности питания, стресс, низкая физическая активность [1, 6–10]. Следует отметить, что чем больше факторов риска имеет женщина, тем выше у нее риск возникновения миомы матки [6].
Важная роль в возникновении миомы матки отводится наследственности [1, 8]. Для женщин, имеющих родственников первой степени родства с диагнозом миомы матки, характерен повышенный риск развития данного заболевания по сравнению с женщинами без отягощенного семейного анамнеза [8]. В литературе представлено 19 полногеномных исследований (GWAS) ассоциаций однонуклеотидных полиморфных локусов с формированием заболевания и ассоциативные исследования в большом количестве, изучающие связь отдельных молекулярно-генетических маркеров и их SNP х SNP взаимодействий с риском развития заболевания. На сегодняшний день установлено более 20 GWAS-значимых локусов и свыше 100 полиморфизмов, локализующихся в регионах генов WNT4, HMGA1, ESR1, TP53, COMT, LHCGR и др., вовлеченных в возникновение миомы матки [11–14]. Однако обращает на себя внимание факт того, что полученные результаты о роли полиморфизма генов-кандидатов миомы матки неоднозначны и порой противоречивы, что связано с межэтническими особенностями пациенток, имеющих данное заболевание, а также мультифакторной природой миомы матки.
Анализ литературы свидетельствует о том, что дефицит витамина D3 может являться фактором риска возникновения многих заболеваний человека, и в том числе миомы матки [7, 15]. По данным исследований ряда ученых было выявлено, что женщины с миомой матки имели статистически значимо более низкие уровни витамина D3 в сыворотке крови по сравнению со здоровыми женщинами [15–18]. Кроме того, уровень экспрессии рецепторов витамина D3 в клетках опухоли ниже, чем в клетках нормального миометрия [19]. Витамин D3 уменьшает пролиферацию клеток миомы матки путем подавления пути Wnt/β-катенин, снижения экспрессии рецепторов эстрогенов (ER-α) и прогестерона (PR-α и PR-β), коактиваторов стероидных рецепторов (SRC-1, SRC-2, SRC-3), ядерного антигена клеточной пролиферации (PCNA), бета-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2), Bcl-w, циклинзависимой киназы 1 (CDK1) и катехол-О-метилтрансферазы (CONT), которые вовлечены в патогенез опухоли матки [20–22]. Кроме того, витамин D3 способен предупреждать повреждение ДНК в стволовых клетках миометрия матки [22, 23]. В экспериментальных исследованиях показано, что в тканях миометрия, подвергшихся воздействию химического вещества диэтилстильбэстрола, наблюдалось значительное снижение экспрессии RAD50 и MRE11 – ключевых белков репарации ДНК; при этом обработка ткани витамином D3 приводила к значительному снижению уровня повреждения ДНК; витамин D3, действуя на механизмы MRN/ATM-оси, восстанавливал сигнальную сеть репарации ДНК [22]. Также следует отметить, что, согласно клиническим данным, прием женщинами витамина D3 уменьшает риск развития миомы матки и способствует снижению темпов роста миоматозного узла у пациенток, имеющих опухоль [15, 24–28]. Отмечается, что применение витамина D3 может быть полезно для предотвращения повторного развития миоматозных узлов после их удаления (профилактика рецидива заболевания) [29]. Вместе с тем имеются данные об отсутствии статистически значимой корреляции между приемом витамина D3 и снижением роста миомы матки [30].
Обращает на себя внимание факт того, что у женщин частота встречаемости миомы матки увеличивается с возрастом и достигает пика в 40–45 лет [1]. Также с возрастом отмечается уменьшение потребления и синтеза витамина D3, что приводит к снижению D3-обусловленных функциональных эффектов в организме [31]. Исходя из этого, можно предположить возможную взаимосвязь между возрастом женщины, уровнем витамина D3 в организме и риском возникновения миомы матки.
В основе дефицита витамина D3, распространенного среди афроамериканцев, помимо особенностей диеты, пребывания на солнце, стрессовых воздействий [32], могут лежать и генетические факторы, контролирующие метаболические пути витамина D3 в организме (CYP27A1, GC, RXRA, CYP2R1, DHCR7, NADSYN1, VDR, CYP27B1, METTL1, ASIP и CYP24A1) [33, 34]. В литературе есть исследования, демонстрирующие ассоциации полиморфизма генов, вовлеченных в метаболизм витамина D3 (указаны выше), с риском развития миомы матки [35].
Согласно эпидемиологическим данным, одним из факторов риска развития миомы матки является расовая принадлежность. Так, частота встречаемости миомы матки в 3 раза выше у афроамериканских женщин по сравнению с женщинами других этносов [1, 36, 37]. Кроме того, у афроамериканок наблюдается более раннее начало заболевания. Диагноз миомы матки у них регистрируется примерно на 10 лет раньше по сравнению с европеоидными женщинами, и заболевание характеризуется более тяжелым клиническим течением [38, 39]. В основе повышенной встречаемости миомы матки среди афроамериканских женщин может лежать несколько причин. Во-первых, для афроамериканок характерен дефицит витамина D3, регистрирующийся у них в 5–10 раз чаще, чем у женщин других этносов [1, 18, 23]. Дефицит витамина D3 в этой этнической группе может быть связан с ограниченным поглощением темной кожей ультрафиолетового излучения (за счет высокой концентрации меланина), необходимого для метаболизма витамина D3, а также с его пониженным поступлением в организм с пищей вследствие непереносимости лактозы, распространенной в этой этнической группе [1, 18]. Во-вторых, этнические различия в распространенности миомы матки могут быть обусловлены особенностями полиморфизма ряда генов, включая CYP17 (участвует в синтезе эстрогенов), COMT (связан с метаболизмом эстрогенов) и др. [1]. Третьей возможной причиной высокой распространенности данного заболевания среди афроамериканок могут быть эпигенетические факторы. По данным Chuang T.D. et al., для клеток опухоли у афроамериканских женщин характерна повышенная экспрессия lncRNAs, связанных с регуляцией работы энхансеров (SE-lncRNAs), по сравнению с миоматозными клетками европеоидных женщин. Такие SE-lncRNAs, как SOCS2-AS1/SOCS2, RP11-353N14.2/CBX4, RP1-170O19.14/HOXA11 и RP11-225H22/NEURL1, регулируют (повышают) экспрессию генов, вовлеченных в пролиферацию и дифференцировку клеток [40].
Литературные данные свидетельствуют о том, что ожирение является фактором риска развития миомы матки. В исследовании Venkatesh S.S. et al., выполненном на основе менделевской рандомизации (MR), показаны причинно-следственные связи между ожирением и заболеваниями женской репродуктивной системы [41]. Установлено, что генетические факторы индекса массы тела (ИМТ), показателя соотношения окружности талии к окружности бедер являются и генетическими факторами риска развития миомы матки [41]. Интересно, что генетические детерминанты окружности талии определяли более высокий генетический риск формирования миомы матки (OR=1,16–1,93), чем окружности бедер (OR=1,06–1,10) [41]. В работе Qu Y. et al. (анализировались GWAS данные базы FinnGen методом MR) также подтверждена генетическая детерминированность рискового значения ожирения для миомы матки (OR=1,13) [9]. На сегодняшний день существует несколько возможных механизмов, объясняющих связь ожирения с развитием данного заболевания у женщин. Один из механизмов заключается в том, что в «избыточной» жировой ткани наблюдается «повышенное» превращение андрогенов в эстрогены, которые стимулируют развитие миомы матки [42, 43]. Другой механизм предполагает, что при ожирении снижается выработка в организме глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), что приводит к повышению уровня свободных андрогенов (тестостерона) и эстрогенов [43]. Кроме того, адипокины и цитокины, продуцируемые жировой тканью, стимулируют рост опухоли посредством усиления клеточной пролиферации и воспаления [44]. Так, лептин индуцирует благоприятное для опухоли микроокружение посредством регуляции провоспалительных (IFNγ, IL-8, IL-6, GM-CSF, MCP-1 и TNF-α) и ангиогенных (VEGF-A, HGF и фоллистатин) факторов, а также трансформирующих факторов роста (TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3) в организме [44–46]. Наряду с этим, лептин способствует «пролиферативному» ответу миоматозных клеток через пути JAK/STAT3, MAPK/ERK [44, 45, 47] и за счет увеличения экспрессии ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) [45].
Следует отметить, что метаболический синдром, который обычно «сосуществует» с ожирением, может также выступать в качестве фактора риска миомы матки. Считается, что инсулинорезистентность (наряду с гипергликемией) способствует росту опухоли матки за счет увеличения уровня свободных андрогенов (тестостерона) и эстрогенов путем снижения синтеза SHBG, а также за счет изменения сигнального пути тирозинкиназы [43].
В нескольких исследованиях обнаружены значимые связи между артериальной гипертензией и миомой матки [9, 48]. Результаты работы Qu Y. et al. (проведен анализ GWAS данных базы FinnGen методом MR) свидетельствуют о генетической обусловленности причинной связи повышенных показателей систолического и диастолического артериального давления с более высоким риском развития миомы матки [9]. Высказываются предположения о том, что ангиотензин II, приводящий к сужению кровеносных сосудов, увеличению задержки соли, воды в организме и, таким образом, обуславливающий повышение артериального давления, может потенцировать рост/ангиогенез опухоли [9, 49]. Следует отметить, что рецепторы ангиотензина II экспрессируются как в нормальном миометрии, так и в миоматозной ткани [49]. Также указывается, что при артериальной гипертензии имеют место стресс-индуцированные повреждения гладкомышечных клеток миометрия, что способствует фиброгенезу и пролиферации миоматозных клеток [9]. В литературе есть данные о том, что такие группы лекарственных препаратов, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина, подавляют пролиферацию миоматозных клеток и, соответственно, рост опухоли [49].
Ранний возраст менархе связан с повышенным риском развития гормон-опосредованных заболеваний, и в том числе миомы матки [9]. Для женщин с ранним менархе характерны более высокие уровни эстрадиола и эстрона, а также более низкий уровень глобулина, связывающего половые гормоны, в течение жизни по сравнению с женщинами, имеющими поздний возраст менархе [9]. При этом считается, что миоматозные клетки характеризуются большим количеством рецепторов к эстрогенам и более сильным «транскрипционным» ответом на эстрогены по сравнению с клетками нормального миометрия [1]. Результаты исследования Qu Y. et al. демонстрируют генетическую детерминированность протективного значения позднего менархе для миомы матки (OR=0,84) [9]. О генетической связи позднего менархе и риска развития данного заболевания свидетельствует и работа Ponomarenko I. et al., где показано, что молекулярно-генетический маркер С rs7759938 LIN28B, связанный с поздним менархе, снижает риск возникновения миомы матки (OR=0,74) [13].
Имеются сведения о том, что нерожавшие женщины чаще страдают миомой матки по сравнению с рожавшими [1]. Причем риск развития данного заболевания будет снижаться с каждой последующей беременностью/рождением [1]. Связь межу миомой матки и паритетом может быть обусловлена тем, что воздействие эстрогенов на миометрий во время беременности уменьшается. Кроме того, беременность может привести к снижению количества рецепторов эстрогенов в миометрии [50]. Также ремоделирование матки после каждой беременности и ишемия при родах могут привести к уменьшению размеров миоматозного узла или снизить риск его развития [9].
В литературе есть данные о том, что использование оральных контрацептивов может снижать вероятность возникновения миомы матки, особенно среди женщин в возрасте 30–40 лет [1, 51]. В исследовании Kwas K. et al. показано, что среди женщин, имеющих отягощенный семейный анамнез по данному заболеванию и применяющих оральную контрацепцию в среднем в течение четырех лет, диагноз миомы матки встречался реже [51]. Это может быть связано с тем, что оральные контрацептивы снижают эстроген-опосредованную стимуляцию клеток миометрия. Следует отметить, что использование оральных контрацептивов в подростковом возрасте может рассматриваться как фактор риска развития миомы матки в более позднем возрасте, тогда как их применение в репродуктивном периоде снижает риск возникновения данного заболевания у женщины [52].
Одним из модифицируемых факторов риска возникновения миомы матки является алкоголь [53–55]. В работе Kim S. et. al. показано, что употребление алкоголя связано с повышенным риском возникновения миомы матки на 12–16% [55]. Кроме того, авторы сделали вывод о том, что частота употребления алкоголя напрямую коррелирует с риском развития заболевания. При приеме спиртных напитков 1 раз в неделю показатель OR равен 1,11; при употреблении алкоголя 3 раза в неделю и более показатель OR составил 1,15. Также риск миомы матки увеличивался пропорционально количеству алкоголя, употребляемого за один прием (OR=1,17 при употреблении ≥7 стаканов). У женщин, постоянно употребляющих алкоголь в течение 2 лет, риск возникновения миомы матки был выше на 20% (OR=1,20). В основе данной связи может лежать повышение общего уровня эстрогенов, а также биодоступных эстрогенов, факторов роста и цитокинов, вызванное приемом алкоголя [54]. Следует отметить, что употребление пива (с высоким содержанием фитоэстрогенов) связано с повышенным риском развития миомы матки; тогда как прием вина не оказывал влияния на развитие заболевания [54].
Данные литературы о влиянии курения на риск развития миомы матки неоднозначны и противоречивы. С одной стороны, есть информация о том, что курение может снижать риск возникновения миомы матки [56, 57]. Биологический механизм, лежащий в основе объяснения этой связи, заключается в «антиэстрогеновых» эффектах компонентов сигаретного дыма. Хотя следует отметить, что концентрации половых гормонов в сыворотке крови у курящих и некурящих женщин не различаются [57]. Кроме того, есть информация о том, что курение сигарет может быть связано с наступлением ранней менопаузы, обуславливающей уменьшение воздействия эстрогенов на миометрий в течение жизни женщины [58]. С другой стороны, отмечается биологический механизм, который обуславливает потенциальный повышенный риск развития миомы матки среди курильщиц. Так, сигаретный дым может проявлять генотоксичный эффект и тем самым способствовать возникновению мутации в гене MED12, которая является наиболее частой соматической мутацией при миоме матки [57]. Кроме того, компоненты сигаретного дыма, потенцируя эстрогензависимые эффекты, могут способствовать повышенной пролиферации миоматозных клеток [1].
Имеются сведения о том, что образ жизни, включающий особенности питания, уровень физической активности, стресс, влияет на формирование миомы матки [1, 6, 59, 60]. Считается, что вышеперечисленные факторы могут модулировать различные сигнальные пути и молекулярные механизмы, вовлеченные в развитие и рост опухоли матки [6]. У женщин, употребляющих в пищу больше овощей, фруктов, а также рыбы, чем красного мяса, реже диагностируется миома матки [1, 60]. Фрукты и овощи содержат различные питательные вещества, в том числе витамины, минералы, антиоксиданты, обладающие хорошо известными противовоспалительными, антипролиферативными, противофибротическими и противоваскулярными свойствами, за счет которых может снижаться риск развития миомы матки [6, 59]. Однако следует отметить, что повышенная концентрация витамина Е в сыворотке крови может быть фактором риска развития миомы матки у европеоидных женщин. Это обусловлено тем, что витамин Е может функционировать как лиганд для рецепторов эстрогенов благодаря своим структурным детерминантам [61]. В ряде литературных источников отмечается весьма интересный факт, который может иметь значение при объяснении этноспецифических особенностей распространенности миомы матки – афроамериканские женщины (для афроамериканцев характерна более высокая встречаемость миомы матки [1, 36, 37]) употребляют меньшее количество фруктов, овощей, витаминов, минералов, а также молочных продуктов по сравнению с европеоидными женщинами [6, 59]. Молочные продукты представляют собой источник пробиотиков и пребиотиков, поддерживающих нормальную бактериальную флору кишечника [59]. Потенциальный механизм, обуславливающий более высокий риск возникновения миомы матки у женщин, не употребляющих молочные продукты, может заключаться в развитии дисбактериоза кишечника, приводящего к повышенной продукции в организме провоспалительных цитокинов и факторов роста, связанных с патогенезом заболевания [59, 62]. Кроме того, кальций, основной компонент молочных продуктов, оказывает антипролиферативное действие на клетки миомы матки [62, 63].
В метаанализе Qin H. et al. показано, что кормление соевыми смесями в младенчестве может способствовать увеличению риска развития миомы матки на 19% во взрослом возрасте, а употребление женщинами соесодержащей пищи может повышать риск заболевания на 92% [64]. Также авторы установили положительную корреляцию между количеством употребляемой сои (изофлавонов) и риском развития миомы матки [64]. Механизмы, лежащие в основе этого, до конца не ясны. Однако есть предположение, что соя (изофлавоны) может способствовать эпигенетическому «перепрограммированию» миометрия, включая репрессию энхансера гена zeste 2, деметилирование ДНК, снижение уровня триметилирования гистон-3-лизина 27, а также подавление передачи сигналов ER/PI3K/PKB биологического пути [64]. Кроме того, воздействие изофлавонов сои в раннем возрасте может в дальнейшем повышать «чувствительность» клеток миометрия к действию половых гормонов, что имеет важное значение для возникновения миомы матки [65, 66].
Интересные данные о связи употребляемых напитков (чай, кофе) с миомой матки приводятся в работах ряда исследователей [6, 63, 67]. Указывается, что экстракт зеленого чая и его активный компонент – галлат эпигаллокатехина способствует снижению пролиферации миоматозных клеток (in vivo) посредством ингибирования фермента COMT, а также снижения экспрессии TGF-β, которые вовлечены в патогенез миомы матки [67]. В литературе есть данные, что у молодых женщин (<35 лет) чрезмерное употребление кофе (кофеина) может быть связано с повышенным риском развития миомы матки [6]. Кофеин может способствовать повышению уровня эстрадиола в ранней фолликулярной фазе и стимулировать выработку половых гормонов, ингибируя фосфодиэстеразу [6, 63]. Кроме того, высокая «концентрация» кофеина в организме может вызывать «стрессоподобные» эффекты в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники, что приводит к повышенной секреции пролактина, который связан с заболеванием [63].
Стресс является потенциальным фактором риска развития миомы матки. Хронический психологический стресс может усиливать активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-
гипофизарно-гонадной осей и, следовательно, индуцировать секрецию половых гормонов [68]. Кроме того, гормоны стресса могут способствовать синтезу факторов роста и цитокинов в иммунных клетках за счет повышения активности транскрипционных факторов ядерного фактора kappa B [6, 68]. Факторы роста и цитокины, в свою очередь, функционируют через ключевые сигнальные пути p38-MAPKs и JNK, связанные с воспалением и пролиферацией [6, 68]. Как правило, психоэмоциональные переживания сочетаются с другими факторами риска развития миомы матки, такими как высокий ИМТ, употребление алкоголя и повышенное артериальное давление.
Физическая активность женщины может рассматриваться как протективный фактор возникновения миомы матки. У женщин, которые имеют высокую физическую активность (занимаются физическими упражнениями около 7 ч в неделю), риск развития заболевания ниже [6]. Одним из возможных объяснений данной связи может быть то, что физическая активность способствует повышению уровня SHBG и, таким образом, снижению уровня свободных андрогенов (тестостерона) и эстрогенов, а также биодоступных циркулирующих эстрогенов [6].
Заключение
Таким образом, обобщая вышерассмотренный материал, следует отметить, что, несмотря на большое количество фактических данных по вопросу факторов риска миомы матки, имеющихся в литературе, не все механизмы, лежащие в основе связи тех или иных факторов риска с заболеванием, на настоящий момент времени понятны, и поэтому необходимы дальнейшие исследования по этой теме.
