АКТУАЛЬНОСТЬ
В последние годы в мировой медицине особое внимание привлекает проблема гипераммониемии (ГА), которая характеризуется нарушением реакций обезвреживания аммиака, повышением его содержания в крови, что приводит к токсическому действию этого вещества на организм.
Бóльшая часть исследований по аммиаку проведена в сфере гастроэнтерологии, в том числе при хронических заболеваниях печени и печеночной энцефалопатии. После появления портативного анализатора PocketChem-4140 в связи с повышенным интересом к проблеме ГА и звеньям ее патогенеза область исследования этого состояния значительно расширилась: появляется все больше тематических работ в смежных дисциплинах, таких как кардиология, пульмонология, геронтология, инфекционные заболевания. В настоящее время активно ведутся работы по изучению влияния ГА на нервную систему и ее вклада в развитие астении, усталости, прогрессирование болезни Альцгеймера и энцефалопатии, не связанной с печеночной патологией. В период пандемии COVID-19 так же активно проводились исследования, посвященные ГА у инфицированных больных.
ПРИЧИНЫ И ПОСЛЕДСТВИЯ ГИПЕРАММОНИЕМИИ
Причинами ГА могут быть:
1. Наследственные факторы – результат различных генетических дефектов ферментов цикла образования мочевины.
2. Приобретенные факторы – снижение активности орнитинового цикла и глутаминсинтетазной реакции вследствие печеночно-клеточной недостаточности, а также портосистемного шунтирования крови при развитии и прогрессировании портальной гипертензии [1, 2].
Как показывают исследования, ГА чаще всего становится следствием заболеваний печени. Так, в работе С.А. Алексеенко с соавт. у 63 (52,5%) из 120 пациентов с хроническими заболеваниями печени, впервые сдавших анализ крови на аммиак, была выявлена ГА [3]. При этом ГА оказывает отрицательное влияние на функции гепатоцитов, в том числе на метаболизм билирубина, в результате чего образуется порочный круг, что продемонстрировали китайские ученые Первой дочерней больницы университета Чжэнчжо. Было доказано, что гепатоциты являются клетками-мишенями аммиачной токсичности. ГА подавляет рост гепатоцитов, индуцирует их апоптоз, повреждает митохондрии и препятствует работе цикла Кребса. Это приводит к снижению синтеза энергии, что в конечном итоге влияет на экспрессию ферментов, связанных с метаболизмом билирубина [4, 5].
ВЛИЯНИЕ ГИПЕРАММОНИЕМИИ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
Примером «внепеченочной» ГА может служить исследование Е.А. Косенко, в котором было установлено, что повышенный уровень аммиака вызывает увеличение окислительного стресса только в митохондриях мозжечка, отвечающего не только за координацию движений, но и регуляцию когнитивных функций. Кроме того, впервые было обнаружено, что во всех исследуемых отделах мозга концентрация аммиака в несколько раз превышает его содержание в плазме крови. Это дает возможность предположить, что аммиак не будет потребляться тканью мозга из плазмы, а, напротив, будет выделяться из мозга в плазму. С учетом этого авторами был сделан вывод, что при нарушении энергетического обмена в разных отделах мозга активируются эндогенные источники образования аммиака, которые независимо от его содержания в крови могут вносить самостоятельный вклад в увеличение его концентрации в мозге и в развитие судорожных приступов и комы. Проводимая работа, возможно, позволит уточнить неизвестные ранее механизмы токсического действия аммиака, а также выявить факторы риска развития ГА на фоне нормально функционирующей печени [6].
Одна из функций астроцитов – детоксикация аммиака, посредством чего аммиак превращается в глютамин и таким образом защищает мозг от аммиачной токсичности. Накопление аммиака в головном мозге влияет на функцию нейронов и может привести к ряду неврологических нарушений, в том числе к нейровоспалительному процессу. Еще в 1998 г. Sims R. et al. обнаружили, что активность аденозин-3-монофосфата (АМФ) дезаминазы, выступающего источником аммиака, примерно в 2 раза выше в мозге больных болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой. Следовательно, аммиак может быть причинным фактором болезни Альцгеймера и, вероятно, вовлечен в прогрессирование заболевания. Поскольку нейровоспаление служит одним из ключевых факторов как при болезни Альцгеймера, так и при состоянии ГА, предполагается, что воздействие на нейровоспалительные медиаторы, такие как NF-kB, может обеспечить эффективную стратегию лечения неврологических нарушений, ассоциированных с повышенным уровнем аммиака [7–9].
Наиболее частым проявлением ГА выступает печеночная энцефалопатия (ПЭ). Один из способов выявления последней – тест связи чисел (ТСЧ): корреляция между уровнем аммиака и ПЭ дает возможность косвенным образом определить ГА по скорости выполнения этого теста [10]. Так, в работе З.М. Галеевой с соавт. из 103 обследованных машинистов выполнение ТСЧ более чем за 40 с (при норме ≤40 с) было отмечено у 88,3% участников, при этом латентная энцефалопатия была зафиксирована у 48%, 1–2-я степень ПЭ – у 33%, 2-я степень – у 6% и 3-я степень – у 1%. ГА наблюдалась во всех группах обследуемых с признаками энцефалопатии, выявленной по ТСЧ. При ультразвуковом обследовании органов брюшной полости УЗИ-признаки стеатоза печени были выявлены у 53 обследованных (65%), из них у 32 (60,4%) – гепатомегалия и повышение аминотрансфераз, по данным биохимического анализа крови [11].
Негативное действие аммиака на нервную систему также проявляется нарушением концентрации внимания, рассеянностью, сонливостью, нервозностью. Подробнее влияние ГА на уровень астении и усталости описано в обзорной статье Е.Ю. Плотниковой с соавт. [12]. Однако в последующем исследовании были получены противоречивые данные в отношении воздействия аммиака на уровень усталости. Так, у студентов Южно-Уральского государственного медицинского университета медиана концентрации аммиака капиллярной крови составила 74,0 (66,0–99,0) мкмоль/л, но не было установлено значимой взаимосвязи между содержанием этого вещества в капиллярной крови и уровнем усталости. Кроме того, факторами, ассоциированными с патологической усталостью, были индекс массы тела менее 18,8 кг/м2 (относительный риск (ОР) 0,283; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,087–0,927) и низкий уровень физической активности (ОР 0,179; 95% ДИ: 0,042–0,753) [13].
В конце 2022 г. американскими учеными было опубликовано первое исследование, посвященное влиянию ГА на циркадные ритмы. Мыши, получавшие гипераммониевую диету, увеличивали время начала дневной активности примерно на 1 ч и снижали общую активность, концентрируя ее в первой половине ночи. В результате этого аммиак значительно увеличивал уровень внеклеточного глутамата и снижал циркадную амплитуду и синхронность циркадианных клеток в эксплантатах супрахиазматических ядер (СХЯ). Вызванное аммиаком снижение амплитуды СХЯ было обратимым после удаления аммиака или использования антагонистов глутаматных рецепторов AMPA (ионотропный рецептор глутамата, который передает быстрые возбуждающие сигналы в синапсах нервной системы позвоночных). Представленные данные свидетельствуют о том, что ГА влияет на циркадную регуляцию поведения в состоянии покоя и активности за счет увеличения внеклеточного глутамата в СХЯ. Это первое прямое доказательство участия аммиака в нарушении центрального циркадного ритма и, возможно, также первая клиническая модель астроцит-зависимого нарушения выброса СХЯ. Наблюдаемая взаимосвязь между аммиакозависимым нарушением циркадных ритмов и уровнем глутамата вместе с его реакцией на антагонисты глутаматных рецепторов может послужить основой разработки новых стратегий лечения нарушений сна и бодрствования, связанных с ПЭ [14].
УРОВЕНЬ АМмИАКА ПРИ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ
В отношении влияния аммиака на организм при физической нагрузке интересные результаты были получены в проспективном исследовании американских ученых. У 17 пациентов с декомпенсированным циррозом печени производился забор крови на аммиак до и после проведения 6-минутного нагрузочного теста. Результаты показали, что во время нагрузки уровень аммиака значительно увеличивался (р <0,05), но возвращался к исходному значению во время периода восстановления. Кроме того, ни у одного пациента не было явных признаков ПЭ сразу после нагрузки и в последующие 2 нед [15].
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРАММОНИЕМИИ
Учитывая вышесказанное, лечению ГА в настоящее время уделяется отдельное внимание. Патогенетическая терапия вне зависимости от степени тяжести ГА направлена на лечение основного заболевания, включает диету с ограничением животного и достаточным количеством растительного белка, ограничение физических нагрузок, назначение по показаниям L-орнитина- L-аспартата (LOLA), кишечных невсасывающихся антибиотиков (рифаксимина альфа), пребиотиков и пробиотиков [2].
LOLA служит базисным препаратом, назначаемым в качестве моно- или политерапии ГА [2]. Его применение возможно не только при установленных заболеваниях, но и для коррекции выявленной ГА и ее клинических проявлений. Так, в вышеуказанной работе З.М. Галеевой полученные данные убедительно продемонстрировали улучшение у машинистов показателей когнитивной функции головного мозга в виде нормализации ТСЧ и снижения концентрации аммиака в капиллярной крови на фоне терапии LOLA [11]. В работе Е.Ю. Плотниковой также была подтверждена эффективность этого лекарственного средства. Исследование выполнялось среди врачей, работающих в дневную и ночную смены. Исходно почти у всех участников (n=31) повышался уровень аммиака в капиллярной крови в среднем до 107,19±43,72 мкг/дл и увеличивался после дежурства в среднем до 133,81±69,60 мкг/ дл (p=0,047). Выраженность астении при этом вырастала с 37,48±12,81 до 47,16±15,33 баллов (p=0,0015). На фоне приема LOLA (n=8) наблюдалось снижение содержания аммиака с 181,00±57,7 до 129,37±61,1 мкг/дл (p=0,0000924) [12].
Не менее интересная работа была проведена С.А. Кожевниковой: целью ее была оценка влияния ГА на пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и ожирением. В результате исследования у всех участников была выявлена ГА. Терапия с использованием LOLA достоверно снижала уровень аммиака крови на 18,26 мкмоль/л – с 85,52±1,04 до 67,26±2,32 мкмоль/л – и оказывала положительное влияние на их качество жизни. При этом через 4 нед положительной статистически значимой динамики клинических симптомов ХОБЛ – кашля с мокротой, одышки – по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) зафиксировано не было (p >0,05), однако отмечалась значимая положительная динамика субъективной оценки степени выраженности общей слабости по ВАШ – в 2,0 раза (р <0,05). Отсутствие динамики симптомов ХОБЛ свидетельствовало о стабильном течении заболевания, а снижение степени выраженности общей слабости указывало на уменьшение токсического действия аммиака на органы и системы в целом [16].
Что касается рифаксимина, то его эффективность была продемонстрирована в проспективном обсервационном когортном исследовании японских ученых, в котором уровень аммиака значительно снижался в течение 48 нед после начала лечения. Кроме того, у 40% пациентов, имевших латентную ПЭ до лечения, не было выявлено диагностических критериев этого состояния через 3 мес после начала применения рифаксимина. При этом совокупный показатель перехода латентной ПЭ в явную ПЭ за 1 год составил 14,5% [18]. Важно отметить, что латентная ПЭ может стремительно прогрессировать, поэтому так важно активно диагностировать ее у пациентов из группы риска. В случае положительного диагноза следует рассмотреть вопрос о дополнительном лечении.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, анализ современной литературы показывает актуальность проблемы повышенного уровня аммиака в организме человека и открывает новые звенья этиопатогенеза связанных с этим различных патологических состояний, что диктует необходимость использования новых лекарственных препаратов в лечении ГА и ее клинических проявлений.
