ВВЕДЕНИЕ
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) – большая гетерогенная с точки зрения нозологии группа болезней, которые имеют близкие патофизиологические механизмы развития. Фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ФИЗЛ) характеризуются прогрессирующим пневмофиброзом. Эта группа заболеваний включает идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), соответствующий морфологическому паттерну обычной интерстициальной пневмонии, а также заболевания, характеризующиеся наличием компьютерно-томографических (КТ) паттернов других идиопатических интерстициальных пневмоний [1, 2]. ИЛФ – наиболее распространенная (более 40%), тяжелая и прогрессирующая нозологическая форма ФИЗЛ с крайне неблагоприятным прогнозом [1–5]. Его распространенность в России составляет около 8–12 случаев на 100 тыс. населения, а заболеваемость – 4–7 случаев на 100 тыс. населения [3–5]. Отличительная черта распространенности ИЛФ – дебют преимущественно у лиц мужского пола пожилого возраста (60–70 лет) [1–5].
Хроническая ночная гипоксемия (ХНГ) достаточно часто встречается у пациентов с ИЗЛ [6–8]. Corte T.J. et al. [7] обнаружили, что у 36% из 139 пациентов с ИЗЛ наблюдались критериальные признаки ХНГ (регистрация в течение более чем 10% общего времени сна значений SaO2 < 90%). Показано, что увеличение индекса десатураций (количество событий десатурации > 4% за час сна) выступает значимым независимым предиктором худшей выживаемости. Некоторые авторы указывают на то, что ночная гипоксемия в целом связана с плохим прогнозом и может способствовать развитию легочной гипертензии у пациентов с ИЗЛ [9]. Описана взаимосвязь между степенью легочной гипертензии и показателями ночной оксигенации. Так, имеются сведения о наличии обратной корреляции между систолическим давлением в правом желудочке (ПЖ) и средней SpO2 в ночное время [10].
Сообщается также, что у пациентов с ИЗЛ, имеющих ночную гипоксемию, наблюдаются более выраженные нарушения функции внешнего дыхания (ФВД). При этом степень расстройств дыхания может быть ассоциирована со стадией заболевания [11]. Напротив, некоторые авторы констатируют слабую корреляцию между показателями ФВД и степенью снижения уровня сатурации в ночное время [6, 7]. В тех же исследованиях говорится об отсутствии связи между уровнями дневной и ночной SpO2.
Ночная гипоксемия у пациентов с ИЗЛ наряду с прочим может быть обусловлена наличием синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС). По данным статистики, СОАС встречается у 20–68% больных ИЛФ [12, 13]. Заболевание характеризуется увеличением (> 5 в час) количества остановок дыхания в ночное время и сопровождается гиповентиляцией, усугубляющей уже существующую у больных ИЛФ гипоксемию и легочную гипертензию [14].
Возникающая ночная гипоксемия у пациентов с ФИЗЛ может приводить не только к ухудшению качества жизни, но и к увеличению смертности от всех причин [13]. В связи с этим представляется актуальной проблема своевременной диагностики гипоксемии во сне у пациентов с ФИЗЛ.
Цель исследования – оценить зависимость наличия и выраженности ночной гипоксемии от функционального статуса пациентов с ФИЗЛ и выявить возможные предикторы наличия ХНГ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведен анализ материалов историй болезни 68 пациентов с клинико-рентгенологически установленным диагнозом ФИЗЛ, наблюдавшихся в клинике Научно-исследовательского института интерстициальных и орфанных заболеваний легких ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России. Всем пациентам проводилось комплексное функциональное обследование, которое включало исследование ФВД (спирометрию с бронхолитической пробой, бодиплетизмографию, определение диффузионной способности легких), исследование кислотно-основного состояния (КОС) и газового состава артериальной крови в дневное время, ночную компьютерную пульсоксиметрию, эхокардиографию (ЭхоКГ), кардиореспираторный нагрузочный тест (КРТ).
Исследование оксигенации в ночное время выполнялось с применением прибора для ночной компьютерной пульсоксиметрии (фирма PulseOX 7500, SPO Medical, Израиль). Регистрация сигнала проходила каждые 2 сек., при этом для анализа полученных данных оценивались SpO2 (исходное, минимальное, максимальное, среднее значение, %); частота сердечных сокращений (минимальное, максимальное, среднее значение); число десатураций; индекс десатураций (количество значимых (≥ 3% в час) эпизодов десатураций); время, когда значения SpO2 были < 90%. ХНГ определялась в случае увеличения времени, когда показатели SpO2 находились ниже 90% более 10% от общего времени сна.
Комплексное исследование ФВД осуществлялось в соответствии со стандартами ATS/ERS. Диффузионную способность легких по монооксиду углерода (DLCO) оценивали методом однократного вдоха с задержкой дыхания. Для исследования DLCO применялась газовая смесь с содержанием оксида углерода (0,26%), гелия (9,3%) и синтетического воздуха. На момент исследования ФВД проводилась коррекция полученного значения DLCO по уровню гемоглобина. Для анализа показателей ФВД использовались формулы должных величин Р.Ф. Клемента (1987). С целью оценки КОС и газового состава выполнялся забор артериальной крови с последующим ее исследованием при помощи газоанализатора таких параметров, как напряжение кислорода (рО2) и углекислого газа (рСО2) в мм рт. ст., рН артериальной крови, BE и НСО3.
В процессе ЭхоКГ применялся стандартный протокол последовательного сканирования сердца во всех стандартных позициях с использованием одномерного (М-режима), двухмерного (В-режима) и допплеровских режимов. При оценке правых отделов сердца учитывались следующие показатели: базальный размер ПЖ (мм) и поперечный размер правого предсердия (мм), толщина стенки ПЖ (мм), амплитуда систолической экскурсии площади трикуспидального кольца (Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion, TAPSE, мм), диаметр (мм) и коллабирование на вдохе (%) нижней полой вены, расчетное систолическое давление в легочной артерии (мм рт. ст.).
При выполнении КРТ анализировались:
- показатели доставки кислорода: потребление кислорода на пике нагрузки (VO2/кг пик) и на уровне анаэробного порога (VO2/кг на АП);
- показатели, отражающие вентиляцию и газообмен: вентиляторный эквивалент по углекислому газу (VE/VCO2), соотношение вентиляции мертвого пространства к дыхательному объему, отражающее взаимоотношения вентиляции и перфузии (ФМП/ДО), дыхательный объем (ДО), частота дыхания (ЧД), уровень сатурации (SpO2, %), дыхательный резерв (ДР) на пике нагрузки, отражающий соотношение между потребностью организма в вентиляции и ее обеспечением (ДР%).
Также оценивался ряд показателей, отражающих эффективность выполненной нагрузки: уровень аэробной мощности – соотношение потребления кислорода мышцами на единицу выполненной работы (VO2/WR), количество достигнутых метаболических единиц (MET).
Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.1.10 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению посредством критерия Шапиро – Уилка. При нормальном распределении показатели приведены в виде средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), а также границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). При отсутствии нормального распределения количественные данные представлены как медиана (Me) и нижний и верхний квартили (Q1– Q3). Сравнение двух групп по количественному показателю в зависимости от типа распределения выполнялось при помощи t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна – Уитни. Направление и теснота корреляционной связи исходя из типа распределения оценивались с применением коэффициента корреляции Пирсона или коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании наличия ХНГ использовался метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Построение прогностической модели вероятности определенного исхода при однофакторном и многофакторном анализе осуществлялось с помощью метода логистической регрессии. Мерой определенности, указывающей на ту часть дисперсии, которая может быть объяснена с помощью логистической регрессии, служил коэффициент R² Найджелкерка.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Общее количество пациентов составило 68 человек, среди которых преобладали женщины (n = 35; 51,5%). У 17 участников исследования (25% выборки) имелись признаки, критериально соответствующие ХНГ. У 20 человек (29,4% выборки) наблюдалась дневная гипоксемия (снижение рО2 артериальной крови < 80 мм рт. ст.). При этом у 10,4% пациентов без дневной гипоксемии были выявлены признаки ХНГ.
В таблице 1 приведено сравнение клинических характеристик групп пациентов с наличием ХНГ и без нее. Между исследуемыми группами не было установлено статистически значимых различий по таким показателям, как возраст, индекс массы тела, тяжесть одышки по шкале mMRC, значение индекса коморбидности Чарлсон.
В таблице 2 представлены результаты исследования параметров ФВД в обеих группах пациентов. При сравнении показателей ФВД статистически значимых межгрупповых различий также выявлено не было. Несмотря на это, в группе пациентов с ХНГ отмечалась тенденция к более низким показателям форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), общей емкости легких (ОЕЛ), функциональной остаточной емкости легких (ФОЕ), DLCO.
При исследовании зависимости показателей оксигенации в ночное время от параметров ФВД и дневного газообмена методом корреляционного анализа были установлены статистически значимые ассоциации (табл. 3). Так, снижение уровня средней сатурации было прямо связано со снижением DLCO (р = 0,011). Значения средней и минимальной сатурации, а также время, когда SpO2 было ниже 90%, коррелировали с уровнем рО2 артериальной крови и сатурацией в дневное время.
При анализе результатов ЭхоКГ наблюдалась прямая взаимосвязь значений TAPSE и минимальной сатурации в ночное время (p = 0,008). Других статистически значимых корреляций обнаружено не было.
Показатели ночной оксигенации были значимо связаны с данными кардиореспираторного нагрузочного теста (табл. 4). Была установлена взаимозависимость уровня средней сатурации и таких показателей, как VO2/кг (АП), VO2/кг (VO2пик, процент от нормы), VE/VCO2 (VO2пик), %ДР (VO2пик), SpO2 (VO2пик). Кроме того, обнаружена взаимосвязь с минимальным уровнем сатурации от VO2/кг (АП), VO2/кг (VO2пик), SpO2 (VO2пик), а также с достигнутым при нагрузке метаболическим эквивалентом (MET). При этом увеличение времени, когда SpO2 не достигало 90%, было связано с уменьшением VO2/кг (АП), VO2/кг (VO2пик), SpO2 (VO2пик) и увеличением VE/VCO2 (VO2пик).
С учетом выявленных ассоциаций мы предприняли попытку построить модель, предсказывающую возникновение ХНГ у пациентов с ФИЗЛ методом бинарной логистической регрессии (табл. 5). Наличие ХНГ оказалось ассоциировано со снижением DLCO, пороговым значением был показатель 47,9%. Отношение шансов (ОШ) 5,690, различия шансов были статистически значимыми (95% ДИ: 1,177– 27,514). При этом снижение DLCO менее 47,9% служило высокочувствительным (88,2%), но не специфичным (44,0%) предиктором наличия ХНГ. Фактором наличия ХНГ также являлось изменение рО2 артериальной крови, при этом пороговое значение (83 мм рт. ст.) входит в пределы референсных значений. Полученная зависимость обладает высокой чувствительностью и специфичностью (76,5 и 78,4% соответственно), ОШ составило 11,818, различия шансов были статистически значимыми (95% ДИ: 3,207–43,550).
Среди эхокардиографических показателей предиктором ХНГ может выступать TAPSE: пороговое значение 21, ОШ 4,400, различия шансов статистически значимы (95% ДИ: 1,337–14,476). Чувствительность и специфичность этого маркера ХНГ составили 75,0 и 63,3% соответственно.
Среди показателей кардиореспираторного нагрузочного теста в качестве предикторов ХНГ у пациентов с ФИЗЛ можно выделить снижение VO2 (АП, процент от нормы; пороговое значение 29,0%; ОШ 7,800; 95% ДИ: 2,186–27,838), VO2/кг (VO2пик, процент от нормы; пороговое значение 40,0%, ОШ 5,958; 95% ДИ: 1,691–20,990), повышение VE/ VCO2 (VO2пик; пороговое значение 35, ОШ 3,125; 95% ДИ: 1,007–9,699) и снижение MET (пороговое значение 4,20, ОШ 5,950; 95% ДИ: 1,819–19,520).
Многофакторный анализ показал, что независимыми предикторами ХНГ выступали рО2 артериальной крови (ОШ 10,199; 95% ДИ: 2,522–41,223) и V’O2 (АП, процент от нормы; ОШ 6,535; 95% ДИ: 1,589–26,897). Таким образом, нами была разработана прогностическая модель для определения вероятности наличия ХНГ в зависимости от значений PaO2 артериальной крови в дневное время и V’O2 (АП, процент от нормы) при кардиореспираторном нагрузочном тесте. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:
P = 1 / (1 + e - z) × 100%
z = 10,832 - 0,101XPaO2 - 0,123XV’O2 (АП, процент от нормы),
где P – вероятность показателя 2, XPaO2 – величина PaO2 артериальной крови, XV’O2 (АП, процент от нормы) – величина V’O2 (АП, процент от нормы), полученная в ходе кардиореспираторного нагрузочного теста.
Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p < 0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель объясняет 54,1% наблюдаемой дисперсии. При уменьшении показателя PaO2 на 1 шансы наличия ХНГ увеличивались в 1,106 раза. При уменьшении показателя V’O2 (АП, процент от нормы) на 1 шансы наличия ХНГ возрастали в 1,131 раза.
Пороговое значение логистической функции P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, равнялось 0,212. ХНГ прогнозировалась при значении логистической функции P выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 100,0 и 78,4% соответственно (рис.).
ОБСУЖДЕНИЕ
Ночная гипоксемия достаточно часто встречается у пациентов с ИЗЛ. Считается, что наличие гипоксемии во время сна ассоциировано с ухудшением качества жизни, прогрессированием заболевания и увеличением смертности при ИЗЛ [13].
Частота встречаемости ХНГ, по разным сведениям, варьирует от 19,6 до 36% [12, 14]. В нашем исследовании ХНГ встречалась у 25% пациентов, что соответствует литературным данным. При этом не было отмечено связи наличия ХНГ с такими факторами, как пол, возраст, индекс массы тела, степень тяжести одышки по шкале mMRC, индекс коморбидности. У 37,5% пациентов с наличием ХНГ выявлялся СОАС разных степеней тяжести, что также согласуется с литературным данными. Представляется, что даже наличие СОАС у таких пациентов не всегда может объяснить степень снижения уровня средней сатурации во время сна. Вероятно, генез ночной гипоксемии у них связан с нарушениями механики дыхания, вентиляционной и газообменной функций аппарата внешнего дыхания.
Главным патофизиологическим признаком при ИЗЛ выступают рестриктивные нарушения аппарата вентиляции. Рестрикция проявляется в уменьшении легочных объемов, включая ОЕЛ, спокойную и форсированную жизненную емкость легких, остаточный объем [15]. Как известно, в основе рестрикции лежит снижение растяжимости легочной паренхимы из-за утолщения альвеолярных стенок вследствие прогрессирующего фиброза [16]. Изменение толщины альвеолярно-капиллярной мембраны и нарушение вентиляционно-перфузионных отношений при ИЗЛ определяют нарушения газообменной функции [17]. Имеющиеся нарушения приводят к снижению рО2 артериальной крови и появлению хронической гипоксемии. Указанные изменения, очевидно, сохраняются и в ночное время. Как видно из таблицы 3, показатели оксигенации в ночное время (средняя, минимальная сатурация, время SpO2 < 90%) значимо коррелируют со значениями рО2 артериальной крови и SpO2 в дневное время. Однако неизвестно, насколько имеющиеся нарушения у пациентов с ФИЗЛ усугубляются в ночное время. В той же таблице 2 показано, что основные показатели ФВД у пациентов с ФИЗЛ и наличием ХНГ мало отличаются от показателей пациентов без таковой. Но при наличии ночной гипоксемии заметна тенденция к более низким значениям основных легочных объемов, что может быть связано со степенью тяжести заболевания. Такая тенденция описана и в исследовании Yasuda Y. et al. [11].
Единственным же показателем ФВД, который статистически значимо связан со значением средней сатурации в ночное время, по нашим результатам, является DLCO. При этом снижение DLCO менее 47,9% повышает шансы наличия гипоксемии во сне в 5,69 раза с высокой чувствительностью, но крайне низкой специфичностью. Это свидетельствует о том, что уменьшение DLCO нельзя использовать в качестве маркера ХНГ у пациентов с ИЗЛ. В связи с этим мы полагаем, что среди множества показателей ФВД нет такого, который объяснил бы с высокой достоверностью развитие гипоксемии во сне при ФИЗЛ.
Некоторые нарушения механики дыхания, вентиляционной и газообменной функций легких можно обнаружить только во время физической нагрузки. Поэтому в целях поиска предикторов ночной гипоксемии при ИЗЛ всем исследуемым пациентам проводился кардиореспираторный нагрузочный тест. Известно, что у пациентов с ФИЗЛ по данным этого теста выявляются снижение доставки и потребления кислорода (VO2/кгпик, VO2/кг на АП), увеличение VE за счет частоты дыхания и, как следствие, развитие признаков гипервентиляции при физической нагрузке (увеличение VE/VCO2 на фоне снижения ДР), признаки неравномерности вентиляционно-перфузионного соотношения (повышение ФМП/ ДО), гипоксемия при нагрузке (снижение SpO2). Кроме того, снижаются показатели, отражающие эффективность выполняемой работы (повышение VO2/WR), максимальную выполненную нагрузку (снижение МЕТ и вт/кг) [18, 19].
Как следует из таблицы 4, нами были установлены корреляции между уровнями потребления кислорода (пикового и на АП) и значениями средней, минимальной сатурации в ночное время, а также общим временем, когда SpO2 < 90%. Вероятно, с этим показателем ассоциирован и уровень потребления кислорода вне физической нагрузки. Ограничение потребления кислорода при ИЗЛ, по всей видимости, может усугубляться в ночные часы, особенно в фазу REM при снижении минутного объема дыхания (МОД) [20], что проявляется снижением оксигенации и может приводить к длительным эпизодам гипоксемии. Анализ предикторов ХНГ продемонстрировал большое значение показателей потребления кислорода при физической нагрузке (см. табл. 5). При этом в литературе имеются сведения, что вследствие детренированности у пациентов с ИЗЛ наблюдается раннее достижение АП, и часто они не могут поддерживать последующее увеличение нагрузки. Поэтому оценка потребления О2 на АП (VO2/кг на АП) представляется более важным показателем для оценки функционального статуса аппарата внешнего дыхания при ИЗЛ. По нашим данным, уменьшение VO2/кг на АП ниже 29% от нормы являлось независимым фактором наличия ночной гипоксемии у пациентов с ИЗЛ с высокой чувствительностью и специфичностью.
Признаки гипервентиляции при нагрузке (VE/ VCO2) и снижение ДР также оказались связаны с нарушением оксигенации в ночное время. Повышение VE/VCO2 и снижение ДР объясняются нарушениями механики дыхания и отражают увеличение вентиляции мертвого пространства при нагрузке [21]. Ночью во время физиологической гиповентиляции в фазу REM при сохранении свойственной пациентам с ИЗЛ механики дыхания в условиях рестрикции снижение МОД, вероятно, является более выраженным по сравнению со здоровыми людьми. При этом уменьшение МОД происходит, вероятно, за счет ограничения дыхательного объема (ДО). Процесс ограничения ДО также лежит в основе снижения ДР, поскольку при изменении ДО меняется также соотношение максимальной вентиляции легких и вентиляции легких на нагрузке [15, 21]. Этот факт подтверждает, что VE/ VCO2 и ДР отражают состояние механики дыхания, и их изменение может быть ассоциировано с гипоксемией в целом и ночной гипоксемией в частности. По нашим данным, увеличение VE/VCO2 на пике нагрузки более 35 повышало шансы наличия ХНГ в 3,125 раза. Этот показатель в отношении наличия ХНГ обладает высокой чувствительностью, но низкой специфичностью, в связи с чем не может применяться для прогнозирования наличия ХНГ.
При анализе ЭхоКГ-показателей единственным параметром, ассоциированным с нарушением ночной оксигенации, оказался TAPSE. Этот показатель используется для оценки сократительной активности миокарда ПЖ. Снижение TAPSE менее 17 мм – признак правожелудочковой недостаточности [22], которая часто встречается у пациентов с ИЗЛ. Связь TAPSE и минимального уровня сатурации в ночное время, выявленная по результатам нашей работы, требует дальнейшего изучения. В этом аспекте представляется очевидной связь развития легочной гипертензии по механизму гипоксической вазоконстрикции и минимального уровня сатурации в ночное время.
При многофакторном анализе нами было отобрано два предиктора ночной гипоксемии у пациентов с ИЗЛ: снижение рО2 артериальной крови ниже 83 мм рт. ст. и потребление кислорода на АП ниже 29% от нормы. Стоит отметить, что точка cut-off для показателя рО2 артериальной крови находится в диапазоне референсных значений (80–100 мм рт. ст.). Это обстоятельство способно помочь заподозрить наличие ночной гипоксемии даже при значениях рО2, близких к нижней границе нормы. Общая прогностическая модель, представленная в результатах исследования, предсказывает наличие ночной гипоксемии у пациентов с ИЗЛ с чувствительностью 100% и специфичностью 78,4%. Эта модель может поспособствовать раннему распознаванию ХНГ у пациентов с ФИЗЛ с целью своевременного назначения кислородотерапии. Феномен ХНГ актуален еще и тем, что нередко существует латентно и не диагностируется до тех пор, пока не наступит очевидная гипоксемия в дневные часы. Такая задержка с диагнозом может быть критичной для больного ФИЗЛ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ХНГ – частое осложнение у пациентов с ФИЗЛ, влияющее на прогноз и качество жизни. Степень выраженности гипоксемии во сне обусловлена нарушениями механики дыхания, вентиляционной и газообменной функций легких, которые необходимо выявлять в ходе комплексного исследования, в том числе с помощью нагрузочного тестирования. Важными предикторами ХНГ у пациентов с ИЗЛ служат подпороговое снижение рО2 артериальной крови в дневное время и резкое снижение потребления кислорода при достижении АП во время физической нагрузки.
