Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относятся к ведущим причинам заболеваемости и смертности во всем мире. Установлена взаимосвязь заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной систем, которая обусловлена не только общими факторами риска, но и общими патофизиологическими механизмами развития ИБС и ХОБЛ [1].
В последние годы отмечается тенденция к возрастанию смертности от ХОБЛ. Тем не менее коморбидная патология, среди которой особое место занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), также оказывает существенное влияние на уровень летальности [2].
ИБС и ХОБЛ объединяют такие факторы риска, как курение, гиподинамия, влияние загрязненного воздуха [1]. Кроме того, оба заболевания сопровождаются такими одинаковыми клиническими симптомами, как одышка и чувство стеснения в области грудной клетки. То есть указанные симптомы могут быть отнесены как к кардиологическим, так и пульмонологическим жалобам, что усложняет клиническую картину и затрудняет постановку диагноза.
Также у пациентов с коморбидностью ХОБЛ–ИБС отмечается худший прогноз по сравнению с пациентами, имеющими изолированную ХОБЛ или ИБС. Эти заболевания оказывают взаимное негативное влияние на прогрессирование патологий, эффективность лечения, качество жизни, краткосрочные и отдаленные исходы. У таких больных наблюдается значительное увеличение риска неблагоприятных событий и повторных госпитализаций для проведения реваскуляризации в связи с прогрессированием сердечной недостаточности, а также по поводу обострений ХОБЛ. Эти осложнения значительно увеличивают смертность [3].
КОМОРБИДНОСТЬ ХОБЛ–ИБС
Распространенность ХОБЛ у пациентов с различными формами ИБС существенно недооценивается. Столь опасная неопределенность может затруднить диагностику и выбор лечебной тактики. Так, у больных ХОБЛ острый коронарный синдромом (ОКС) часто протекает атипично, по астматическому варианту (одышка вместо боли в груди) [4]. Изменения электрокардиограммы (нарушения проводимости, особенно блокада левой ножки пучка Гиса и блокада правой ножки пучка Гиса, более высокая частота сердечных сокращений и более продолжительный интервал QT) часто встречаются у пациентов с ХОБЛ и могут препятствовать раннему выявлению ОКС [5].
Недостаточную диагностику ХОБЛ у пациентов с ИБС иллюстрирует исследование ALICE (Airflow Limitation In Cardiac diseases in Europe), проведенное в 9 европейских странах с привлечением более 2,5 тыс. больных ИБС [6]. Ограничение воздушного потока, сопоставимое с ХОБЛ, было выявлено у 30,5% участников. В другом исследовании [7] распространенность ХОБЛ оценивалась с помощью спирометрии у пациентов, перенесших плановое чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) по поводу ИБС. Ограничение воздушного потока у этой категории пациентов было выявлено в 25% случаев.
Схожая ситуация отмечается у пациентов с другой формой ИБС–ОКС. По данным Hadi H.A. et al. [8], распространенность ХОБЛ у пациентов с ОКС, согласно имеющейся медицинской документации, составила 5,3%. В аналогичной группе пациентов при проведении спирометрии выявление ХОБЛ увеличивалось до 5–11% [9], а при обследовании с использованием плетизмографии ограничение воздушного потока обнаруживалось у 20% больных описываемой группы [10].
Особое опасение вызывает низкий уровень диагностики ХОБЛ в качестве коморбидной патологии у пациентов с ИБС, несмотря на наличие клинических проявлений заболевания. В вышеописанных исследованиях [6, 10] больные с выявленными ограничениями воздушного потока на фоне ИБС узнавали об этом впервые в 58–80% случаев.
С другой стороны, распространенность ИБС у пациентов с ХОБЛ также недооценивается при постановке диагноза. Так, в исследовании Reed R.M. et al. [11] при ретроспективном анализе 215 пациентов с тяжелой степенью ХОБЛ, ожидающих трансплантации легкого, распространенность ангиографически подтвержденной ИБС среди них составила 59% (тяжелой ИБС – 15%). К сожалению, подобные исследования у пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести до сих пор не проводились. Это направление представляет значительный интерес для медицинской науки и практики.
Вместе с тем ряд исследований [12, 13] свидетельствует о следующем: обострения ХОБЛ могут сопровождаться повышением уровнем тропонина, а также большим риском смерти после выписки. Международные рекомендации GOLD-2019 [1] также подтверждают, что во время обострений ХОБЛ и в течение по меньшей мере 30 дней спустя повышается риск повреждения миокарда у пациентов с сопутствующей ИБС. Пациенты, у которых изолированно повышается содержание тропонина, имеют повышенный риск неблагоприятных исходов, включая краткосрочную (30 дней) и отдаленную смертность.
Наличие взаимосвязи между развитием ИБС и ХОБЛ констатировали и Lee H.M. et al., использовавшие данные проспективного исследования Rancho–Bernardo [14]. Для оценки корреляции между снижением показателей легочных функциональных тестов (ЛФТ) и повышенным риском развития ИБС 1548 участников наблюдались в течение 22 лет. Результаты показали, что риск развития ИБС был максимален у пациентов в группе нижнего квартиля значений объема форсированного выдоха за 1 с ([ДИ ]: 1,68; 1,33–2,13; p <0,01) и форсированной жизненной емкости легких ([ДИ ]: 1,55; 1,21–2,00; p <0,01) по сравнению с верхним квартилем. Это подтверждает существование независимой ассоциации между наличием ХОБЛ и повышенным риском развития ИБС в будущем. Тем не менее нет исчерпывающих доказательств того, что ХОБЛ вызывает ИБС. Нельзя исключать, что существует группа пациентов с предрасположенностью к развитию первичной ХОБЛ, а затем вторичной ИБС.
ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ХОБЛ И ИБС
Наличие полноценной патофизиологической причинно-следственной связи между развитием ХОБЛ и ИБС пока не находит должного подтверждения, но можно отметить существование отдельных общих механизмов развития этих патологий, описанных в литературе.
Одним из них является усиление воспалительного ответа. Местное воспаление затрагивает дыхательные пути, паренхиму легких и сосуды, что выражается в интенсификации системного воспалительного процесса [15], которое играет значимую роль в прогрессировании атеросклероза и развитии ИБС. Системное воспаление оказывает влияние на нарушение функции эндотелия, способствует повышению артериальной ригидности и пролиферации гладкомышечных клеток, увеличению активации тромбоцитов и дальнейшему тромбообразованию [16].
У пациентов со стабильной ХОБЛ отмечается повышение содержания маркеров как локального (сурфактант-ассоциированный белок D), так и системного воспаления (С-реактивный белок). В то же время у пациентов с ХОБЛ и ССЗ наблюдаются более высокие концентрации в крови маркеров воспаления, таких как фибриноген, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и интерлейкин-8 (ИЛ-8), по сравнению с пациентами без ССЗ [17]. Фибриноген активно участвует в атерогенезе, усиливая адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к стенке сосуда, а также пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток [18]. Высокий уровень содержания фибриногена в плазме напрямую связан с риском развития ОКС. С-реактивный белок (СРБ) представляет собой белок острой фазы, высвобождаемый после повреждения сосудов, который стимулирует выработку ИЛ-6 и эндотелина-1 и связан с сердечно-сосудистыми исходами у пациентов с ИБС и без нее. ИЛ-6 может способствовать образованию атеросклеротических бляшек [19].
Другой механизм, связывающий ХОБЛ и ИБС, – повышение оксидативного стресса в результате гипоксии [20, 21] и гиперактивации системы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [22], что, в свою очередь, вызывает периферическую вазоконстрикцию и уменьшение почечного кровотока.
Связанный с ХОБЛ системный воспалительный статус также может значительно влиять на реактивность тромбоцитов и чувствительность к антитромбоцитарным препаратам. Действительно, в результате воспаления при ХОБЛ уменьшается объем тромбоцитов и увеличивается их количество [23]. Недавно было показано, что у пациентов с этим заболеванием реактивность тромбоцитов после лечения оставалась значительно выше. Эти данные не зависят от возраста, пола, сердечно-сосудистых факторов риска и клинической картины ИБС. У пациентов с ХОБЛ, получавших двойную антитромбоцитарную терапию (аспирин + клопидогрел), наблюдался более слабый ответ на терапию по сравнению с пациентами без ХОБЛ [24]. Повышение выживаемости пациентов с ХОБЛ после дополнительного назначения антитромбоцитарных препаратов может рассматриваться как еще одно косвенное свидетельство повышенного риска тромбообразования в этой группе [25, 26].
ХОБЛ тесно связана с повышением артериальной ригидности из-за влияния следующих факторов: повышения артериального давления (систолического и диастолического), тяжести воспаления, ССЗ, повышенной кальцификации коронарных артерий, пожилого возраста, дисбаланса между протеазами и антипротеазами, тяжести гипоксии и хронической гипергликемии [27]. Свое влияние оказывает и опосредованные ССЗ дисфункция клеток эндотелия и изменения в стенках сосудов. Комбинированные эффекты системного воспаления и активации иммунных клеток способствуют утолщению стенок артерий, а также увеличивают вероятность образования атеросклеротических бляшек и их повреждения.
Кроме того, у пациентов с ХОБЛ повышается содержание матриксных металлопротеиназ (ММР) 2 и 9 и нейтрофильной эластазы. Эти протеазы участвуют во множестве патологических процессов, включающих образование атеросклеротических бляшек, их дестабилизацию и разрыв, образование тромба [28], а также изменение в расположении эластичных волокон сосудов стенки. Несколько исследований показали наличие тесной связи между артериальной ригидностью и стадией ХОБЛ в соответствии с GOLD. Пациенты на стадии III/IV GOLD показали значительно более высокие показатели сосудистой ригидности, что является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий и смертности [27].
Возникающее обострение ХОБЛ способствует увеличению секреции прокоагулянтных факторов, что усиливает процесс тромбообразования и способствует дальнейшему прогрессированию системного воспаления. Исследования профиля синтеза тромбина у пациентов с ХОБЛ, по сравнению со здоровыми субъектами, показали увеличение уровней протромбина, факторов свертывания крови II, V, VII, VIII и IX и более низкий уровень свободного ингибитора тканевого фактора [29]. Как следствие, наблюдаются более высокие максимальные уровни тромбина, скорости образования тромбина и общего образования тромбина. Это может способствовать измененному тромботическому фенотипу пациентов с ХОБЛ.
В исследовании Lahousse L. et al. [30] использовалась магнитно-резонансная томография (МРТ) высокого разрешения для детального анализа структуры атеросклеротических бляшек человека. Результаты показали, что у пациентов с ХОБЛ тяжелой степени обнаруживается повышенный риск уязвимости атеросклеротических бляшек. Такие бляшки характеризуются большим содержанием липидов и более склонны к разрыву. Исследование было продолжено на пациентах с ХОБЛ умеренной и легкой степени. Были получены аналогичные результаты, указывающие на то, что нестабильность бляшек возникает на ранних стадиях патогенеза ХОБЛ.
Следует отметить, что поражение сердечно-сосудистой системы негативно влияет и на функцию легких. Снижение сердечного выброса на фоне усугубляющейся ишемии приводит к застою в малом круге кровообращения [31], что нарушает нормальные механизмы мукоцилиарного клиренса (МЦК). Нарушение МЦК способствует возникновению новых обострений ХОБЛ как вследствие усиления обструкции, так и в результате активации патогенной флоры [32], которая у таких пациентов в значительном числе случаев контаминирует слизистую оболочку бронхиального дерева.
АРТЕРИАЛЬНАЯ РИГИДНОСТЬ ПРИ ХОБЛ И ИБС
Отдельную практическую проблему представляет ограничение возможностей проведения инструментальных исследований: спирометрии, плетизмографии у пациентов с ИБС и коронароангиографии у пациентов с ХОБЛ. Главная задача терапевта для выбора адекватного лечения – определить наличие и степень тяжести различных нозологий, учитывая все варианты, включая коморбидность. Наиболее перспективны для использования в клинической практике простые, экономичные и неинвазивные методы. В этом аспекте особый интерес представляет определение артериальной ригидности как интегрального показателя сердечно-сосудистого риска [33].
Так, в исследовании ARCADE (The Assessment of Risk in Chronic Airways Disease Evaluation) [34] изучались факторы, связанные с каротидно-феморальной скоростью распространения пульсовой волны (кфСПВ), в прогрессии за два года у пациентов с ХОБЛ (n=520) и без заболеваний дыхательной системы (контрольная группа, n=150). В начале исследования кфСПВ была выше у пациентов с ХОБЛ (9,8 м/с; 95% ДИ 9,7–10) по сравнению с контрольной группой (8,7 м/с; 95% ДИ 8,5–9,1) (р <0,01). Такая разница достаточно существенна, так как проведенный ранее метаанализ Vlachopoulos C. et al. [35] продемонстрировал, что увеличение СПВ на 1 м/с соответствует 15% увеличению риска ССЗ.
Повышенная артериальная ригидность, наряду с изменениями центральной гемодинамики, увеличивает постнагрузку на левый желудочек, усиливает процессы его ремоделирования, а также уменьшает коронарный кровоток, что может приводить к субэндокардиальной ишемии и повреждению миокарда [36]. Это способствует возникновению субклинических ССЗ, включая дисфункцию левого желудочка, и может быть истолковано как преждевременное старение сосудов.
Через два года в указанном исследовании остались 301 пациент с ХОБЛ и 105 пациентов из контрольной группы, которым был проведен такой же спектр обследований. Среднее значение (95% ДИ) кфСПВ увеличилось аналогичным образом у больных ХОБЛ на 0,44 м/с (0,25–0,63) и у контрольной группы на 0,46 м/с (0,23–0,69) м/с. В течение двухлетнего периода наблюдалось 29 (6%) смертей у пациентов с ХОБЛ, большинство из которых были вызваны респираторными заболеваниями, а общее количество выбывших по разным причинам составило 43% среди пациентов с ХОБЛ и 30% среди лиц контрольной группы.
Это было первое крупное продольное исследование риска ССЗ у пациентов с ХОБЛ. Полученные результаты показали более высокие значения кфСПВ у больных ХОБЛ по сравнению с контрольной группой. Разница показателей кфСПВ через два года между исследуемыми пациентами и группами увеличилась почти на 0,5 м/с.
В другом исследовании, выполненном Fisk M. et al. [37], пациентам с ХОБЛ (n=458; 67±8 лет) и лицам из контрольной группы без ограничения воздушного потока (n=1657; 67±8 лет; 43% имели или имеют курение в анамнезе) проводилась оценка кфСПВ, индекса аугментации, толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ). В группе ХОБЛ по сравнению с контрольной группой наблюдались более высокие значения кфСПВ (9,95±2,54 vs 9,27±2,41 м/с; p <0,001), индекса аугментации (28±10 vs 25±10%; p <0,001) и ТКИМ (0,83±0,19 vs 0,74±0,14 мм; р <0,001). ХОБЛ была ассоциирована с повышенным уровнем каждого сосудистого биомаркера независимо от физиологических факторов, курения и других сердечно-сосудистых факторов риска. Также была обнаружена связь между стадией развития ХОБЛ (по BODE) и увеличением кфСПВ, что предполагает сложное взаимодействие между показателями сосудистой ригидности сосудов и функциями легких. Одним из возможных объяснений этого феномена может быть наличие общего патологического механизма деградации эластических волокон, входящих в состав как легочной ткани, так и стенок крупных артерий.
Fisk M. et al. [38] также изучали параметры сосудистой ригидности у пациентов с классической ХОБЛ (n=85); ХОБЛ, обусловленной дефицитом α-1 антитрипсина (ААТ) (n=12), курильщиков (n=12) и никогда не куривших лиц (n=12). В группах больных ХОБЛ и курильщиков не было существенной разницы в сроках курения (45±25 vs 37±19; р=0,36), но пациенты с дефицитом ААТ курили значительно меньше (19±11; р <0,001 для обоих). По своей структуре спирометрические показатели были ниже у пациентов с ХОБЛ и дефицитом α-1 антитрипсина по сравнению с курильщиками и никогда не курившими. Параметры сосудистой ригидности были выше при ХОБЛ (кфСПВ 9,9±2,6 м/с) и дефиците ААТ (кфСПВ 9,5±1,8 м/с) по сравнению с курильщиками (кфСПВ 7,8±1,8 м/с; p <0,05 все) и никогда не курившими лицами (кфСПВ 7,9±1,7 м/с; p ≤0,05 все).
Также во всех группах проводилась позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/компьютерная томография (КТ) аорты и коронарных артерий для оценки соотношения распределения фтордезоксиглюкозы 18 F в тканях и крови, измерение уровня маркеров системного воспаления. Изучались воспалительные изменения в аорте, ее грудном и брюшном отделах по сравнению с контрольными группами (р <0,001 для всех).
Наибольшая разница в соотношении «ткань–кровь» (СТК) была отмечена у пациентов с ХОБЛ (+15%, p <0,001) и дефицитом ААТ (+18%, p <0,001) по сравнению с группой никогда не куривших. Пациенты групп ХОБЛ и дефицита ААТ также имели большую долю срезов аорты с высоким уровнем воспаления (СТК >2, + 31 и 34% соответственно) по сравнению с контрольной группой (вместе взятые данные о курильщиках и никогда не курящих), в которой этот показатель составлял только 9% (p <0,001 для обоих).
Полученные данные показывают, что наличие ХОБЛ любой этиологии может быть связано с изменениями стенок сосудов, а сопутствующее повышение сосудистой ригидности служит перспективным показателем, свидетельствующим о повышении сосудистого риска, который наблюдается у пациентов с этим заболеванием.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Взаимосвязь между ХОБЛ и ИБС, оставаясь сложной и недостаточно исследованной, представляет собой серьезную проблему в повседневной клинической практике с учетом старения населения и имеющихся прогнозов о синтропии.
2. Наиболее актуальной проблемой является ранняя диагностика и выявление коморбидности ХОБЛ–ИБС для начала своевременного и эффективного лечения.
3. Артериальная ригидность служит интегральным показателем, который изменяется под действием патофизиологических механизмов, действующих при ХОБЛ и ИБС.
4. Оценка параметров артериальной ригидности видится доступным методом, который может помочь клиницисту заподозрить изменения сосудистого русла и предпринять меры для предотвращения развития сердечно-сосудистых событий.
5. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы ответить на вопрос, получат ли пациенты преимущества в виде увеличения продолжительности жизни в случае проведения дополнительных исследований для диагностики ИБС на основании результатов изучения артериальной ригидности.
