ВВЕДЕНИЕ
Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) – наследуемые патологии, для которых характерны нарушения архитектуры структурных белков, основного вещества внеклеточного матрикса, приводящие к нарушению морфологии и функции органов и систем. ДСТ имеют прогрессирующее течение, ассоциированное с сопутствующими клиническими состояниями, особенностями фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, принимаемых пациентами [1].
В 1875 г. американский офтальмолог E. Williams описал эктопию хрусталика у брата и сестры, которые имели высокий рост и гипермобильные суставы. В 1891 г. профессор А.Н. Черногубов впервые сообщил о наблюдении за молодым пациентом с гипермобильностью суставов и гиперэластичностью кожи, а в начале XX в. этот симптомокомплекс был назван «синдромом Элерса–Данло» в честь дерматологов E. Ehlers и H.A. Danlos, подробно описавших его независимо друг от друга [2]. С 1896 г. стали появляться сообщения о синдроме Марфана. В 1925 г. был описан доминантный тип синдрома дряблой кожи. В 1955 г. американский генетик В. Маккьюсик впервые выделил группу наследственных заболеваний соединительной ткани и скелета: несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса–Данло, эластическую псевдоксантому и гаргоилизм. В 1967 г. Д. Кирк, Б. Анселл и Э. Байватерс предложили термин «синдром гипермобильности суставов» [3]. В 1983 г. П. Бейтон предложил использовать термин «дисплазия». С 1988 г. начали публиковаться статьи о генетических, гистологических исследованиях у пациентов с ДСТ, в 1993 г. Г. Диц и др. выявили мутацию гена FBN 1 у пациента с синдромом Марфана. На сегодняшний день выявлены около 550 видов мутаций в гене FBN 1, кроме того, обнаружены генные поломки при синдроме Элерса—Данло и несовершенном остеогенезе.
В настоящее время выделяют дифференцированные и недифференцированные типы ДСТ. Наследственные формы ДСТ, характеризующиеся яркой клинической картиной, встречаются редко; они хорошо изучены, в отношении многих из них известны генные дефекты определенного типа наследования, молекулярные основы этиологии и патогенеза [4].
Недифференцированная ДСТ (нДСТ) – это генетически гетерогенная патология, обусловленная изменениями в геноме вследствие мультифакториальных влияний на плод внутриутробно. В большинстве случаев генный дефект при нДСТ неизвестен. Частота ее встречаемости колеблется от 26 до 80%. Многообразие фенотипических и клинических проявлений при ДСТ связывают с высокой распространенностью соединительной ткани во всех органах и тканях (50–80%) [5].
Важно отметить, что степень тяжести ДСТ коррелирует с риском развития фатальных осложнений у ряда пациентов. В частности, ДСТ выступает предиктором повышенного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и внезапной кардиальной смерти [6]. Так, 40% пациентов с синдромом Марфана погибают от расслоения аорты. Corrado D. et al. (1997) установили, что у 17 из 163 внезапно умерших молодых людей при вскрытии был диагностирован пролапс митрального клапана (ПМК) с признаками миксоматозной дегенерации [7].В свою очередь, в исследовании Chugh S.S. et al. (2000) на взрослых пациентов с ПМК пришлись 28 из 270 изученных случаев внезапной сердечной смерти (ВСС). [8].
Непосредственной причиной ВСС при ПМК являются желудочковые тахиаритмии. По данным М.А. Шиловой, среди молодых лиц, умерших от ВСС, в 97% случаев были обнаружены признаки ДСТ. В 80% случаев причинами смертей служили желудочковые аритмии, в 20% – асистолия из-за атриовентрикулярной (АВ) блокады или слабости синусового узла. В ряде случаев перед смертью на электрокардиограмме (ЭКГ) регистрировались пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (ПСВТ), фибрилляция предсердий (ФП) [9]. Вероятность ВСС у пациентов с врожденными аритмологическими синдромами вариативна: например, при синдроме Вольфа–Паркинсона–Уайта (WPW) она составляет всего 0,15–0,39% в течение 10 лет, тогда как при нелеченых врожденных формах синдрома удлинения QT достигает 75% [10].
По данным Г.И. Нечаевой с соавт., частота выявления аритмического синдрома у пациентов с диспластическим сердцем составляет 64,4% и коррелирует со степенью тяжести проявлений мезенхимальной недостаточности. При проведении холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ ЭКГ) пациентам с ДСТ в 76,7% случаев от общего количества проведенных исследований выявлялась синусовая тахикардия, в 23,3% – синусовая аритмия, в 72,5% – предсердная, желудочковая экстрасистолия, в 28,3% – АВ-блокады I–II степени, в 6,7% – ПСВТ, в 4,2% – миграция водителя ритма, в 3,9–6,2% – ФП [11]. В свою очередь, согласно наблюдению Т.Ф. Перетолчиной, при ЭКГ-исследовании у 2/3 пациентов с нДСТ выявляются какие-либо отклонения, при ХМ ЭКГ – 95% [12].
Аритмогенез при нДСТ имеет многофакторную природу. Причинами развития аритмий при ДСТ становятся генетические каналопатии, анатомические особенности строения проводящей системы сердца (ПСС) при синдромах предвозбуждения желудочков, влияние на ПСС и сократительный миокард вегетативной нервной системы, дисэлектролитные нарушения. Значимый вклад в развитие аритмий вносит интерстициальный фиброз, который является доминирующим процессом в ремоделировании, изменении архитектоники сердечной мышцы. Избыточный фиброз затрудняет электрический контакт между кардиомиоцитами, что препятствует упорядоченному распространению электрического импульса по ПСС и создает условия для аритмогенеза [13].
Нормальный миокард состоит из кардиомиоцитов и соединительнотканного компонента. Соотношение кардиомиоцитов и стромы в миокарде составляет от 3:1 (75 и 25%) до 4:1 (80 и 20%). Соединительнотканный компонент миокарда представлен клетками и внеклеточным матриксом (ВКМ). 90–95% клеток ВКМ миокарда представлены фибробластами (ФБ): последние продуцируют коллаген (COL) и главные структурные белки, которые необходимы для поддержания нормальной структуры и функции сердца. При патологических процессах ФБ под воздействием медиаторов воспаления (ангиотензина II, альдостерона, катехоламинов, фактора роста соединительной ткани, эндотелина, фактора роста тромбоцитов, активных форм кислорода), цитокинов, особенно трансформирующего фактора роста бета-1, матриксных металлопротеиназ-2, -9, -12 (ММР-2, ММР-9, ММР-12) и других факторов дифференцируются в миофибробласты (МФБ), которые в здоровом сердце присутствуют только в створках клапанов [14]. МФБ под действием профибротических стимулов способны вдвое больше синтезировать COL, и сами продуцируют фиброз-стимулирующие агенты [15]. Миокард предсердий более подвержен соединительнотканной перестройке, так как в его структуре в три раза больше представлен ВКМ, а также содержится в полтора раза больше ФБ, чем в миокарде желудочков [16]. ВКМ миокарда состоит из сети коллагеновых и эластических волокон. Фибриллярные белки представлены коллагенами семи типов, но в основном COL1 и COL3. 80% фибриллярных белков ВКМ приходится на COL1, обладающий более выраженной твердостью и обеспечивающий прочность миокарда при растяжении. COL3 составляет около 11% от общего количества белка ВКМ. Он имеет более тонкие волокна и высокую эластичность и необходим для поддержания растяжимости миокарда. Для интерстициального фиброза миокарда характерно накопление COL1 [17]. В процессе фибриллогенеза от COL1 происходит отсоединение терминальных пропептидов PINP и PICP, после чего они поступают в системный кровоток. Количество СOL в ВКМ и количество пропептидов в сыворотке крови примерно одинаковое, поэтому по уровню PINP и PICP можно оценивать способность ФБ синтезировать COL в норме и при патологии [18].
ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОРА РОСТА БЕТА
Трансформирующий фактора роста бета (TGF- β) – многофункциональный цитокин, экспрессия которого происходит различными типами клеток. Он выступает ключевым звеном в формировании миокардиального фиброза: с одной стороны, этот цитокин стимулирует синтез COL, с другой – ингибирует деградацию ВКМ и увеличивает его отложение. TGF-β имеет пять изоформ, три из которых (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3) обнаружены у человека. Он является одним из сильнейших стимуляторов синтеза COL ФБ сердца, оказывая свое действие через связывание со специфическими рецепторами, экспрессируемыми на различных типах клеток. Пока во внеклеточном пространстве обнаружены три типа рецепторов (TβR-I, -II, -III) [19]. Сначала TGF-β секретируется в виде латентного неактивного комплекса, который протеолитически расщепляется и активируется при помощи интегрина. Лигандный комплекс TGF-β содержит семь различных рецепторов I типа, называемых рецепторами активин-подобной киназы (ALK), или пять рецепторов II типа (ActRIIa, ActRIIB, TGFBRII, BMPRII и AMHRII). Рецептор TGF-β ALK5 I типа отвечает за фиброзную активность TGF-β1. Связывание рецептора TGFBRII II типа с лигандами TGF-β1 приводит к фосфорилированию рецептора ALK-5 I типа, что инициирует сигнальный каскад, опосредуемый семейством факторов транскрипции Smad. В присутствии лиганда TGF-β киназа рецептора I TGF-β способствует фосфорилированию активируемых рецептором Smad (R-Smad, Smad2 и 3), что вызывает транслокацию R-Smad в ядро за счет связывания с общим медиатором Smad4. В ядре комплекс R-Smad/Smad4 ассоциируется с кофактором транскрипции p300 и с Fast-1, ядерным ДНК-связывающим белком. Этот комплекс соединяется с ДНК, что влечет за собой повышенную экспрессию нижестоящих эффекторов сигнального пути TGF-β [20]. Два ингибирующих Smad (Smad6 и Smad7) не допускают фосфорилирования R-Smad и предотвращают последующую ядерную транслокацию гетерокомплексов R-Smad/Smad4, так как они конкурируют за нормальное связывание Smad2 и Smad3 с TGF-β R1. TGF-β также может приводить к прямой активации неканонического ответа через три пути: PI3K/Akt, ось RhoA-ROCK и каскады MAPK. Активация Smad2/3 влияет на экспрессию профибротических генов структурных COL (COL1A1, COL3A1, COL5A2, COL6A1, COL6A3, COL7A1), ингибитора активатора плазминогена, различных протеогликанов, интегринов, CTGF и ММП [21].
АНГИОТЕНЗИН II
Ангиотензин II (АГ II) имеет критически важное значение в развитии фиброза, являясь основным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Он обладает профибротической активностью и как основной гормон ответственен за миокардиальный фиброз у пациентов с гипертонией. В сочетании с альдостероном АГ II способствует развитию окислительного стресса и воспаления за счет активации никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат оксидазы, которая стимулирует выработку TGF-β1 и запускает пролиферацию ФБ и их дифференцировку в МФБ. Доказано, что окислительный стресс значительно повышен в миксоматозно измененных митральных клапанах. Также АГ II усиливает передачу сигналов TGF-β1, путем увеличения Smad, ядерной транслокации и фосфорилирования. В свою очередь, TGF-β1 может напрямую стимулировать экспрессию АГ II. Исследования in vitro с использованием образцов иссеченных митральных створок показали, что миксоматозные изменения клапана могут быть модифицированы блокаторами рецепторов АГ II, а терапия препаратами этой группы способна замедлять прогрессирование фиброза [22].
ФАКТОР РОСТА СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Фактор роста соединительной ткани (CTGF) представляет собой богатый цистеином белок ВКМ. Он играет центральную роль в патогенезе многих заболеваний сердечно-сосудистой системы, при которых происходит ремоделирование ВКМ, повышенный уровень CTGF в плазме крови увеличивает риск возникновения новых сердечно-сосудистых событий. Гиперэкспрессия этого белка в сосудах связана с атерогенезом, апоптозом гладкомышечных клеток и формированием сосудистых аневризм, расслоением или разрывом аорты. CTGF индуцирует образование МФБ под влиянием хемокинов, а также экспрессию различных цитокинов, таких как TGF-β и фактор роста эндотелия сосудов, еще больше усиливающих экспрессию CTGF. Представленная взаимосвязь демонстрирует петлю положительной обратной связи, которая может способствовать дальнейшему прогрессированию фиброза миокарда.
CTGF служит основным модулятором многих сигнальных путей, вовлеченных в фиброзный процесс, в первую очередь АГ II- и TGF-β-зависимые пути. При изучении экспрессии CTGF в ткани предсердий, взятой во время операций, обнаружено более высокое его содержание в ФБ предсердий среди больных ФП относительно пациентов с синусовым ритмом; при этом уровень CTGF положительно коррелировал с длительностью ФП и дилатацией предсердий [23]. В ткани левого желудочка пациентов с ишемической и дилатационной кардиомиопатиями обнаружена повышенная экспрессия CTGF наряду с гиперэкспрессией TGF β1, COL 1-α1, COL3-α1, матриксной MMP-2 и мРНК MMP-9, что коррелировало со степенью выраженности интерстициального фиброза миокарда [24].
ФАКТОР РОСТА ТРОМБОЦИТОВ
Фактор роста тромбоцитов (PDGF) также участвует в регуляции синтеза COL и белков ВКМ. Выделяют несколько изоформ PDGF: PDGF-AA, -AB, -BB, -CC и -DD. Последняя изоформа значительно увеличивает пролиферацию сердечных ФБ, их дифференцировку в МФБ и синтез COL 1 [25]. Были обнаружены значительно более высокие уровни MMP-1, MMP-2 и MMP-9 в клетках, обработанных PDGF-DD, что сопровождалось повышенной экспрессией тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (TIMP-1) и TIMP-2. Увеличение как TIMP, так и MMP выступает противовесом деградации COL. Профиброгенный эффект PDGF-DD опосредован активацией TGF-β1 [26].
МИКРОРИБОНУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ
МикроРНК (miR) представляют собой консервативный класс эндогенных малых некодируемых РНК, регулирующих экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. В геноме человека насчитывается более 5000 miR. Каждая из них контролирует семейство генов, а отдельные гены могут контролироваться несколькими miR. Более 1/3 кодирующих белок генов в клетках человека регулируются именно miR. Они участвуют в клеточной пролиферации, дифференцировке, метаболизме, апоптозе, развитии и старении, а также в патофизиологии многих заболеваний [27]. Классическая продукция miR называется каноническим, или miR-путем. MiR транскрибируются в ядре РНК-полимеразой II в качестве первичного транскрипта miR (примикроРНК), имеющего структуру «шпильки». ПримикроРНК микропроцессорным комплексом расщепляются на 70-нуклеотидные предшественники miR – премикроРНК. Затем премикроРНК экспортируются в цитоплазму, где расщепляются на зрелые 20–25 нуклеотидные дуплексы miR. В цитоплазме зрелые дуплексы miR разделяются на две цепи РНК – цепь направляющей РНК (miR) и цепь пассажирской РНК, которая обычно деградирует. РНК-индуцированный сайленсинг-комплекс активируется присутствием miR и направляет miRNA-индуцированный сайленсинг-комплекс к целевой матриксной РНК (мРНК). Сайт-мишень miR часто присутствует в 3’-нетранслируемой области (3’-UTR) мРНК. 3’-UTR мРНК содержит комплементарные последовательности, обозначенные элементами распознавания miRNA. В соответствии с совершенной или несовершенной комплементарностью последовательностей miR–мРНК, miR могут подавлять экспрессию генов, индуцируя деградацию мРНК или блокируя трансляцию [28]. Молекулы miR циркулируют в кровотоке в виде стабильных комплексов, поэтому возможно их применение в качестве биомаркеров диагностической и прогностической ценности при патологии сердечно-сосудистой системы. MiR классифицируют на антифибротические (miR-15, miR-101a, miR-145, miR-378, miR-122, miR-142-3p) и профибротические (miR-29, miR-21, miR-34, miR-208, miR-155, miR-223). MiR-208а, miR-208b и miR-499 являются кардиоспецифичными молекулами. Несколько исследований продемонстрировали связь между инфарктом миокарда и уровнем miR-208b [29]. При изучении профиля miR у пациентов с аневризмой брюшной аорты выявлено, что уровень miR-30c-1- 3p в плазме крови был значительно ниже у пациентов с разрывом аневризмы аорты, чем у пациентов без него или контрольной группы, и имел отрицательную корреляцию с максимальным диаметром аорты. Известно, что miR-30c-1-3p подавляет экспрессию мРНК MMP-9. Концентрация ММР-9 в плазме оказалась существенно выше в группе пациентов с разрывом аорты, чем в группе без него; при этом она отрицательно коррелировала с уровнем miR-30c-1-3p, и положительно – с максимальным диаметром аорты. Ингибирование miR-29 на мышиной модели аневризмы аорты приводило к большей стабильности стенок аорты и предотвращало ее разрыв за счет увеличения экспрессии генов белков ВКМ – Col1A1, Col3A1 и эластина. К miR, участвующим в фиброзе миокарда предсердий при ФП, относят miR- 21, miR-26a, miR-29b, miR-30a, miR-133, miR-101, miR-132 и miR-208a/b. MiR оказывают свое регуляторное воздействие на фиброз сердца, влияя на последовательность клеточных и молекулярных путей, таких как система TGF-β/Smad, каскад RhoA/ROCK, сигнальная ось MRTF/SRF, передача сигналов Wnt, AngII/MAPK и катионные каналы, которые регулируют кальциевые реакции. Так, miR-21 ингибирует активность гена, кодирующего рецептор TβR-III (негативный регулятор сигнального пути TGF-β-Smad 3). В экспериментальной модели на крысах с ишемической болезнью сердца и у пациентов с ФП установлена повышенная экспрессия miR-21 в тканях предсердий [30]. Исследования продемоснтрировали профибротическое действие miR-208a и miR-208b, уровень которых был повышен в ткани сердца пациентов с ФП [31].
Противофибротическим эффектом обладает miR- 101, ингибирующая экспрессию белков сигнального пути TGF-β. Другим путем, участвующим в процессе фиброза миокарда, является CTGF-зависимый путь: экспрессия сигнальной молекулы CTGF регулируется TGF-β и эндотелином. В результате действия CTGF увеличивается синтез COL. В регуляции экспрессии CTGF участвуют следующие miR: miR-30a, miR-133, miR- 26a, miR- 132. Прямое ингибирование экспрессии CTGF с помощью miR-30a и miR-133 вызывает увеличение фиброза. У пациентов с ФП в ткани предсердий был обнаружен сниженный уровень экспрессии miR-30a. Генами-мишенями для miR-133 и miR-590 являются TGF-β и TβR-II. Исследования, проведенные на собаках, продемонстрировали, что трансфекция miR-133 и miR-590 в ФБ миокарда снижает уровни TGF-β и TβR-II и содержание COL. MiR-26a также обладает антифибротическим эффектом, ингибируя экспрессию CTGF и взаимодействуя с геном, кодирующим COL1. При динамическом наблюдении за пациентами с прогрессирующей ФП наблюдалось снижение экспрессии miR-132 и повышение уровня экспрессии белка CTGF. Генами-мишенями для miR-29b выступают COL1a1, COL1a2, COL3a1, эластин и фибронектин. Экспериментальное увеличение экспрессии miR- 29b было ассоциировано со снижением экспрессии генов, кодирующих белки, ответственные за синтез COL1 и COL3, с уменьшением ремоделирования ВКМ и наоборот. Прогрессирование фиброза миокарда связано с дисбалансом в экспрессии miR, когда происходит возрастание уровня miR профибротического характера и снижение miR с антифибротическим действием [32].
МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ
ММР – группа внеклеточных цинк-зависимых эндопептидаз, выступающих основными регуляторами метаболизма соединительной ткани. Главная их функция – разрушение всех видов белков ВКМ, необходимое для протекания многих физиологических процессов. ММР – единственные протеолитические ферменты, способные денатурировать фибриллярные коллагены. Их повышенная активность является одним из ведущих механизмов формирования ДСТ. В настоящее время в литературе описано около 30 MMP, объединенных в 6 подсемейств в зависимости от структуры и субстратной специфичности. В ремоделировании миокарда участвуют ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-8, ММР-9, ММР-12, ММР-13 и ММР-23. Активность ММР регулируется на 5 уровнях:
1) экспрессии генов, кодирующих ММР;
2) секреции и локализации ферментов;
3) активации ферментов путем отщепления про-домена;
4) супрессии активности ММР посредством эндогенных тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP) и других белков;
5) деградация.
Регуляция экспрессии генов ММР осуществляется на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Транскрипционный уровень обусловлен взаимодействием факторов транскрипции со своими респонсивными элементами в промоторе генов ММР, метилированием этих промоторов и изменением структуры хроматина. К транскрипционным факторам, способным регулировать продукцию мРНК ММР, относятся AP-1, AP-2, Nf-κB,C/EBP-β, Sp-1, HIF, PEA3, STAT, ER. Они представляют собой конечные звенья путей сигнальной трансдукции Ras-MAPK/ERK, JAK–STAT, Wnt/β–катенин, эстроген–эстрогеновый рецептор, TGF-β/Smad, IKK/Nf-κB, передающие сигнал от стимула-индуктора к транскрипционной машине [33].
Посттранскрипционный уровень регуляции экспрессии генов ММР достигается путем увеличения или уменьшения стабильности miR и/ или изменения эффективности трансляции. Посттрансляционная протеолитическая активация латентных форм ММР осуществляется посредством двухступенчатого отщепления про-домена после их секреции во внеклеточном матриксе тканевыми и плазменными протеазами, другими ММР, гормонами, цитокинами и итерлейкинами (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6), основным фактором роста фибробластов, фактором некроза опухоли-альфа (ФНО-α) [34]. Эндогенная инактивация ММР осуществляется с помощью тканевых ингибиторов – TIMP-1, -2,- 3,- 4. TIMP-2 ингибирует ММР-2, TIMP-1 – ММР-9, TIMP-3 – ММР семейства ADAM и аггреканазы. Экспрессия TIMP регулируется теми же факторами и стимулами, что и экспрессия ММР. Баланс MMР/TIMP чрезвычайно важен для поддержания должного уровня активности ММР, и нарушение этого баланса лежит в основе накопления ВКМ. Известно, что при формировании аневризмы аорты ведущую роль играет потеря эластина и COL, причиной чего служит гиперэкспрессия ММР-1, -2 и -9 над TIMP-1 [35].
Н.С. Гончарова с соавт. продемонстрировали в своей работе увеличение показателей сывороточной концентрации ММР-9 и индекса ММР-9/TIMP-1 у пациентов с гипертрофией левого желудочка, ассоциированной с клапанными пороками; при этом наибольший дисбаланс наблюдался у пациентов с ДСТ [36]. Е.М. Пальцева с соавт. В ходе изучения экспрессии ММР и их ингибиторов в стенке внутренней сонной артерии при патологической извитости обнаружили фрагментацию эластических волокон, обусловленную гиперэкспрессией ММР-2 и -9 над их ингибитором TIMP- 1 [37].
М.Б. Джазаева с соавт. в исследовании пациентов с ПМК обнаружили значительное повышение ММР-1 и ММР-9, увеличение коэффициентов ММР-1/TIMP-1 и ММР-9/TIMP-1 в сравнении с группой здоровых людей, при этом была установлена связь между увеличением сывороточных маркеров фиброза с более тяжелым клиническим течением ПМК и увеличением количества и класса желудочковых экстрасистол [38]. А.А. Кривая, в свою очередь, выявила изменение фиброзной матрицы в виде повышения концентрации ММР- 9, PICP и снижения TIMP-1 в сыворотке крови в группе пациентов с синдромом предэкзитации желудочков. Отметим, что в этой работе наибольшее увеличение коэффициента MMP-9/TIMP-1 имело место при сочетании синдрома WPW с пароксизмами ФП [39].
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ
Цитокины представляют собой внутриклеточные полипептиды. К провоспалительным цитокинам относятся ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-17, которые, в свою очередь, активируют ИЛ-6. Последний участвует в регуляции стадийности острофазового ответа, стимулирует пролиферацию и дифференцировку B- и T-клеток, лейкопоэз и синтез белков острой фазы в печени. Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови возрастает при многих воспалительных заболеваниях, в том числе миокардитах. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что уровень ИЛ-6 выше у пациентов с ФП по сравнению с лицами, имеющими синусовый ритм, а также у больных после электрической кардиоверсии. ФНО-α обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Его концентрация в крови в норме низкая, но резко повышается при ургентных событиях. Наряду с другими провоспалительными цитокинами, ФНО-α имеет определенное значение в патогенезе ФП [40]. В ряде исследований последних лет было установлено, что риск ФП при повышенном уровне этого цитокина заметно возрастает. Конкретная патогенетическая связь между провоспалительными цитокинами, в том числе ФНО-α, и ФП пока еще не ясна, тем не менее предложен ряд концепций, связывающих хроническое воспаление с развитием и прогрессированием структурного и электрофизиологического ремоделирования предсердий [41].
Несмотря на длительную историю изучения ДСТ, анализ литературы показывает, что причины и механизмы, лежащие в основе развития аритмий у пациентов с «диспластическим» сердцем, до конца не изучены. Обобщенные данные статистики скупо констатируют наличие у пациентов с мезенхимальной недостаточностью каких-либо нарушений ритма сердца и оставляют открытыми для дискуссий и исследований вопросы, касающиеся механизмов патогенеза, генетических исследований, поиска новых маркеров диагностики и методов лечения.
