ВВЕДЕНИЕ
Сепсис остается наиболее частой причиной смерти среди пациентов в критическом состоянии. Несмотря на значительные успехи в выявлении и лечении этой категории больных, краткосрочная смертность среди них остается высокой [1, 2]. По данным мировой статистики, смертность от сепсиса составляет около 10%, в то время как летальность в результате септического шока может достигать 40% [3, 4].
Сердце – один из основных органов, повреждаемых при сепсисе. У пациентов с септическим состоянием может развиваться сердечная недостаточность вследствие иммунных нарушений, окислительного стресса, митохондриальной дисфункции, перегрузки кардиомиоцитов кальцием и других механизмов [5]. Четверть смертей у пациентов с септическим шоком обусловлена сердечной дисфункцией [6]. Ассоциированная с сепсисом сердечная дисфункция – сепсис-индуцированная кардиомиопатия (СИКМ) – является транзиторным нарушением сердечной функции у пациентов с сепсисом [7].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Наиболее распространенные аритмии при сепсисе – синусовая тахикардия и фибрилляция предсердий (ФП) [8]. Встречаемость СИКМ у септических больных колеблется от 10 до 70% [9]. Достаточно противоречивые результаты соответствующих исследований, вероятно, объясняются отсутствием единых диагностических критериев СИКМ. Кроме того, встречаемость данного осложнения зависит от варианта течения сепсиса, источника инфекции, а также различных подходов к противомикробному лечению и использованию вазопрессорных и инотропных препаратов.
При сепсисе возрастает угроза возникновения предсердных и желудочковых аритмий: тяжелый сепсис связан с риском развития ФП (относительный риск (OР) 1,23; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,21–1,24), трепетания предсердий (ОР 1,34; 95% ДИ: 1,30–1,40), остановкой сердца в результате фибрилляции желудочков (OР 2,58; 95% ДИ: 2,38–2,79) (ОР 3,3%; 95% ДИ: 3,07–3,57) и остановкой сердца без фибрилляции желудочков (ОР 4,91; 95% ДИ: 4,74–5,07) [10].
ФАКТОРЫ РИСКА СЕПСИС-ИНДУЦИРОВАННОЙ КАРДИОМИОПАТИИ
Пожилой возраст, сахарный диабет (СД), ранее существовавшая сердечная недостаточность и повышенный уровень NT-proBNP сопряжены с увеличением риска развития СИКМ [11]. Чаще СИКМ выявляется у пациентов мужского пола с более тяжелым сепсисом, более высокими уровнями лактата, С-реактивного белка и ранее диагностированной сердечной недостаточностью [12]. По данным исследований, независимыми предикторами развития нарушений ритма сердца выступают пожилой возраст, мужской пол, ишемическая болезнь (ИБС) сердца, СД, застойная сердечная недостаточность, пороки клапанов сердца, дыхательная недостаточность, искусственная вентиляция легких и применение вазопрессорных препаратов [10, 13]. Острые респираторные инфекции ассоциированы со значительным повышением риска острого коронарного синдрома (ОКС) [14– 16]. Увеличение риска ОКС достигает максимума в течение нескольких дней после заражения [15, 16], при этом больший риск его возникновения отмечается после инфекций нижних дыхательных путей, нежели после инфекций мочевыводящих путей. Повышенную вероятность ОКС имеют пациенты с пневмонией тяжелого течения [17]. Результаты двух рандомизированных клинических исследований дают основания предполагать, что вакцинация против гриппа снижает риск развития ОКС [18–20].
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СЕПСИС-ИНДУЦИРОВАННОЙ КАРДИОМИОПАТИИ
Сепсис является синдромом системного воспалительного ответа. Распространение воспалительной реакции за пределы первичного очага и вовлечение в процесс органов-мишеней формируют полиорганную недостаточность. Атеросклероз – это воспалительное заболевание, которое начинается с повреждения эндотелия. Такие факторы, как повышенная концентрация холестерина в крови, воздействие табака, СД, гипертония или изменение реологических свойств крови, изменяют функцию эндотелия, увеличивая ее проницаемость для липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), и располагают к миграции лейкоцитов, в особенности моноцитов и лимфоцитов, в интиму артерий [21– 23]. Моноциты дифференцируются в макрофаги и поглощают окисленные формы ЛПНП, что приводит к образованию пенистых клеток. Лимфоциты также взаимодействуют с ЛПНП и способствуют выработке провоспалительных цитокинов [23]. Накопление пенистых клеток создает условия для роста атеросклеротических бляшек [24, 25].
Воспаление играет значительную роль в возникновении ОКС, которому предшествует повышение активности С-реактивного белка, нейтрофильной миелопероксидазы, прокальцитонина и лейкоцитов в крови [26]. Наиболее часто к развитию этого синдрома приводит дестабилизация гемодинамически незначимых атеросклеротических бляшек [27]. Согласно результатам исследований, с разрывом фиброзной покрышки связано около 70% ОКС, тогда как с эрозией бляшки – около 30% [28]. Инфильтрирующие бляшку макрофаги, Т-клетки и нейтрофилы за счет продукции цитокинов, протеаз, факторов свертывания крови, активных формы кислорода и вазоактивных молекул усиливают или способствуют повреждению эндотелия, разрушают фиброзную капсулу и инициируют тромбообразование [23]. Формирование тромбов на поверхности осложненной атеросклеротической бляшки выступает важным звеном в развитии ОКС [29, 30], при этом острое инфекционное заболевание само по себе может быть фактором образования тромбов [31]. Протромботические и прокоагулянтные нарушения при сепсисе увеличивают активность тромбоцитов и тромбопластина, ухудшают течение фибринолиза, повышая риск возникновения коронарного тромбоза в области дестабилизированной атеросклеротической бляшки.
Острые инфекции, провоцирующие системное воспаление, могут также предрасполагать к появлению локальных воспалительных процессов в атеросклеротических бляшках [32]. Как показано в исследованиях, вероятность развития ишемических событий увеличена в дебюте сепсиса и пропорциональна тяжести заболевания [33]. Эксперименты с проведением патологоанатомического вскрытия выявили повышенную воспалительную активность в атеросклеротических бляшках на фоне воздействия инфекционного агента, что в значительной степени вызывало их дестабилизацию [33]. Причинами инфарктов миокарда (ИМ) 2-го типа может являться несоответствие потребности миокарда в кислороде и/или снижение его доставки при отсутствии острого коронарного тромбоза [34].
При сепсисе воспаление и лихорадка увеличивают потребность периферических тканей и органов в кислороде, приводя к развитию тахикардии, что, в свою очередь, влечет за собой сокращение времени наполнения во время диастолы с ухудшением перфузии коронарных артерий. Гипоксия, аритмия, микроваскулярная дисфункция и локальная токсин-опосредованная вазоконстрикция также способствуют возрастанию потребности миокарда в кислороде и снижению его доставки. У пациентов в критическом состоянии недостаточная обеспеченность кислородом сердечной мышцы может усугубляться вследствие стенозирующего поражения коронарных артерий на фоне ИБС.
Активацию тромбоцитов может катализировать патоген-обусловленная воспалительная реакция [35, 36]. Помимо этого, острые инфекции могут вызвать коронарную вазоконстрикцию и дальнейшее сужение пораженных атеросклерозом коронарных артерий, способствуя сжиманию и повреждению липидного ядра и приводя к эрозии бляшки [37–41], а увеличение концентрации эндогенных катехоламинов только усиливает эти эффекты [42]. Нарушение регуляции системы свертывания и эндотелиальная дисфункция также наблюдаются при сепсисе [43–45]. Снижение центрального артериального давления создает условия для развития ишемии, ухудшая перфузию миокарда через стенозированные сегменты коронарных артерий [46].
Заболеваемость как острыми респираторными инфекциями, так и ОКС меняется в зависимости от сезона, достигая пика в зимний период [47, 48]. Результаты крупных ретроспективных исследований свидетельствуют об увеличении угрозы развития ОКС в течение 1–2 нед. после острого респираторного заболевания [16, 49]. Кроме этого, установлен более высокий риск развития ОКС в первые несколько дней после заражения [16, 44]. На протяжении десятилетий увеличение заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми осложнениями, наблюдалось во время эпидемий гриппа [14, 50–52]. Обнаружено, что до половины всех дополнительных смертей в эти периоды были обусловлены сердечно-сосудистыми причинами [53]. В крупном исследовании, где анализировались результаты 34 тыс. вскрытий, продемонстрировано, что вероятность развития ИМ во время сезона гриппа на 30% выше относительно периода межсезонья. Данные крупного ретроспективного исследования указывают на то, что ранний старт лечения гриппа у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием был ассоциирован с 60% снижением риска повторных кардиоваскулярных событий, в том числе ОКС, через месяц после начала инфекционного заболевания [54].
Около 5–7% случаев ОКС в проведенных исследованиях было связано с бактериемией и пневмококковой пневмонией без бактериемии [33, 35]. Результаты других работ подтверждают это наблюдение [15, 17, 55]. У больных бактериальной пневмонией при сравнении с контрольной группой пациентов, поступивших в больницу по поводу других заболеваний, регистрировалось почти восьмикратное увеличение риска развития ОКС в течение 15 дней после поступления в стационар [55, 56]. В другом исследовании показано, что у 15% пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией при поступлении в стационар был диагностирован острый ИМ [17]. Данные, полученные в крупном исследовании «случай – контроль», позволяют предположить, что пневмококковая вакцинация может быть связана со снижением частоты развития острого ИМ более чем на 50% в течение 10 лет после иммунизации [57].
В серии клинических случаев сообщалось о развитии ОКС у пациентов с низким коронарным риском в условиях бактериемии, вызванной различными возбудителями, в том числе Capnocytophaga canimorsus [58, 59], Neisseria meningitidis [60, 61] и Staphylococcus aureus [62]. Некоторые исследователи сообщили о возникновении ОКС у 4% лиц в течение месяца после эпизода бактериемии [63, 64]. В ряде клинических наблюдений отмечалось увеличение угрозы коронарного события в течение 2 дней после диагностирования бактериемии, вызванной S. aureus, в сравнении с периодом 6 мес. до и после события [65]. Результаты двух ретроспективных исследований позволяют сделать вывод о связи между инфекцией мочевых путей и острым ИМ [49, 66]. В крупном исследовании, включившем около 10 тыс. пациентов, было показано, что риск развития ИМ увеличивался на 66% через 3 дня после постановки диагностирования инфекционного заболевания и оставался существенно повышенным в течение месяца [44].
На сердечно-сосудистую систему при сепсисе и септическом шоке наряду с прочим влияет дисфункция вегетативной нервной системы или дизавтономия [67]. В некоторых исследованиях наблюдалось возникновение дисфункции симпатического отдела вегетативной нервной системы при септическом шоке с дезадаптацией в ответ на гипотензивный и воспалительный стресс. Впоследствии нарушение вегетативной регуляции сердца и сосудов приводит к недостаточности кровообращения и возрастанию смертности. Патофизиологические факторы, лежащие в основе вегетативной дисфункции, не до конца изучены, однако известно, что значительную роль среди них играет длительная и/ или неконтролируемая активация симпатической нервной системы и/или неадекватное подавление парасимпатической нервной системы.
Таким образом, к косвенным показателям вегетативной дисфункции сердечно-сосудистой системы относятся уменьшение вариабельности сердечного ритма и артериального давления, а также снижение чувствительности барорефлексов. Такие нарушения ритма сердца, как впервые возникшая ФП и желудочковые аритмии, также могут встречаться у пациентов с сепсисом. На возникновение ФП могут влиять провоспалительные цитокины, высокий уровень циркулирующих гормонов стресса, вегетативная дисфункция, изменение внутрисосудистого объема и инфильтрация макрофагами и полиморфно-ядерными лейкоцитами [8]. Во время острой фазы септического шока одним из основных его проявлений выступает вазоплегия, которая обусловлена эндотелиальной дисфункцией и избыточной продукцией оксида азота, обладающего сосудорасширяющим действием [68, 69].
Патофизиологические механизмы, определяющие развитие сердечно-сосудистых заболеваний, включают ремоделирование сердца вследствие активации процессов фиброза, преждевременного старения сосудов, нарушений липидного профиля, хронического воспаления и атерогенеза [70–73]. Специфические предикторы возникновения долгосрочных кардиоваскулярных осложнений недостаточно исследованы, однако в одной из недавних работ была найдена связь между пиковым уровнем тропонина I (особенно > 0,42 нг/мл) в период сепсиса и последующим риском развития отдельных сердечно-сосудистых событий в течение года после сепсиса [74].
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА
У пациентов с сепсисом повышенный уровень тропонина коррелирует с большей степенью дисфункции левого желудочка, тяжестью заболевания и смертностью [75–78]. По данным метаанализа, объединившего более 1200 пациентов с сепсисом, у больных с повышенным содержанием этого белка риск смерти оказался вдвое выше, чем у больных с нормальной его концентрацией. Многофакторный анализ подтвердил, что повышенный уровень тропонина в сыворотке крови служит независимым фактором риска смертности [78]. Некоторые авторы рекомендуют использовать этот биомаркер для определения прогноза и стратификации риска пациентов при поступлении в отделение интенсивной терапии [78, 79].
В соответствии с результатами еще одного метаанализа при наличии сепсиса впервые возникшая ФП нередко регистрируется у пациентов без традиционных факторов риска данного заболевания; это позволяет предположить, что к развитию ФП приводит в том числе поражение сердца на фоне сепсиса [80]. Стоит отметить, что примерно у 2% пациентов с лихорадкой на электрокардиограмме отмечается индуцированный повышением температуры тела паттерн Бругада I типа [25, 81], который можно спутать с подъемом сегмента ST из-за ишемии миокарда. Среди больных с лихорадкой такая картина встречается в 20 раз чаще, чем среди пациентов с нормальной температурой тела [25].
Несмотря на широкую распространенность и высокую летальность при ассоциированной с сепсисом сердечной дисфункции, в настоящее время не существует четких критериев диагностики и алгоритмов лечения СИКМ. Острая сердечная недостаточность как ведущий синдром СИКМ может быть следствием острого ИМ, миокардита, синдрома такоцубо или других кардиомиопатий. Более того, бывает затруднительно дифференцировать недостаточность сердечно-сосудистой системы в результате распределительного шока и сердечную недостаточность (ситуацию осложняет и тот факт, что они часто сочетаются друг с другом).
К клиническим признакам, позволяющим предположить СИКМ, относят предшествующую сердечную недостаточность, гемодинамическую нестабильность, несмотря на вазопрессорную терапию, недостаточный ответ на увеличение преднагрузки, развитие сердечных аритмий, изменения при эхокардиографии, низкий уровень кислорода в смешанной венозной крови и повышение уровня сердечного тропонина [82–84]. Отклонение сегмента ST на электрокардиограмме пациента требует дальнейшего обследования сердца.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА
Ведение больных с сепсисом должно соответствовать актуальным клиническим рекомендациям. Современные международные гайдлайны в качестве первой линии терапии предусматривают использование кристаллоидных растворов для коррекции относительной гиповолемии и применение норадреналина в качестве вазопрессорного агента для лечения вазоплегии при септическом шоке [85]. Примечательно, что исследования, направленные на оптимизацию стратегий лечения острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений сепсиса, за исключением вазоплегии, ограниченны. Аритмии могут выступать ранним признаком сепсиса [86] и быть связаны с неблагоприятными исходами, однако научно доказанных стратегий лечения нарушений ритма сердца в этом случае пока недостаточно. Эффективность в лечении предсердных аритмий в целом доказана для бета-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов [87], однако их применение именно у пациентов с сепсисом и желудочковыми аритмиями не изучалось. Более того, гипотензия, часто сопровождающая тяжелый сепсис, может ограничивать применение указанных препаратов.
Антибиотики и гемодинамическая поддержка, которая включает восполнение объема и использование вазопрессоров в тяжелых случаях, служат основой терапии пациентов с сепсисом [88]. В качестве вазопрессорных препаратов первой линии современные руководства рекомендуют норэпинефрин, допамин и добутамин, но они могут оказывать проаритмическое действие, увеличивая частоту возникновения нарушений ритма сердца [88].
Несмотря на отсутствие клинических исследований, у пациентов с рецидивирующими или активными аритмиями может быть обосновано использование вазопрессорных препаратов, не имеющих сродства к бета-рецепторам, таких как фенилэфрин и вазопрессин. Не менее важны при сепсисе контроль и поддержание нормального электролитного состава крови, в частности уровня калия и магния, дисбаланс которых служит независимым фактором риска развития сердечных аритмий [89].
В целом для улучшения выживаемости, снижения заболеваемости, предотвращения органной недостаточности и сокращения периода выздоровления пациентов, перенесших сепсис и септический шок, необходимо проведение соответствующих клинических исследований.
ПРОФИЛАКТИКА
Значительная часть острых респираторных инфекций обычно возникает у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, поэтому эта категория населения требует более пристального внимания врачей. Профилактические мероприятия должны быть направлены на снижение риска заражения инфекцией и включать проведение вакцинации, соблюдение мер личной гигиены, использование масок и дезинфицирующих средств для обработки рук, а также избегание тесного контакта с больными людьми. Необходимо раннее выявление и лечение острых инфекционных заболеваний. Снижению риска ОКС может способствовать использование ацетилсалициловой кислоты и статинов, которые обладают противовоспалительными свойствами и стабилизируют атеросклеротическую бляшку [90].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Сепсис остается ведущей причиной госпитализации, инвалидности и смерти во всем мире [85, 91]. Выжившие после госпитализации по поводу сепсиса имеют повышенный риск смерти и других неблагоприятных клинических событий [2, 91–94]. Сердечно-сосудистые осложнения являются предиктором более высокого риска летального исхода при сепсисе и септическом шоке [95]. У пациентов, выживших после перенесенного сепсиса, увеличивается риск и отсроченных осложнений, формирующих так называемый постсептический синдром. После выписки эта категория пациентов имеет повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, таких как ИМ, инсульт, острая сердечная недостаточность или ФП [70, 71, 96].
Данные недавно выполненных исследований демонстрируют, что повышенный риск отдаленной смертности среди выживших после сепсиса может быть ассоциирован с более частым возникновением кардиоваскулярных нарушений. Полученные результаты свидетельствуют о том, что сепсис относится к возможным долговременным предпосылкам развития сердечно-сосудистых заболеваний, причем относительный риск в этом случае сопоставим с наличием таких классических кардиоваскулярных факторов риска, как артериальная гипертензия, дислипидемия и СД.
