Карни-комплекс: случай редкого заболевания в кардиологической практике

ВВЕДЕНИЕ

Не все заболевания, с которыми сталкиваются в практике врачи различных специальностей, имеют типичное, «классическое» течение и могут быть своевременно диагностированы. Некоторые на первый взгляд понятные симптомы могут быть не проявлением изолированной патологии какой-либо системы, а лишь частью сложного симптомокомплекса, требующего мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению. Примером тому может служить представленный ниже клинический случай.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Пациент А., 21 год, поступил в кардиологическое отделение БУЗ ВО «Воронежская городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 1» с жалобами на ощущение перебоев в работе сердца, сердцебиения, одышку при физической нагрузке (подъем на два лестничных пролета). Ухудшение состояния отмечал в течение 2 нед.

При осмотре: пациент повышенного питания (индекс массы тела 29,3 кг/м2), кожные покровы обычной окраски и влажности, на поверхности предплечий, в области живота и спины расположены многочисленные голубые невусы, лентиго. Отеков нет. Наблюдается гинекомастия. Форма грудной клетки обычная, результаты сравнительной и топографической перкуссии – в пределах возрастной нормы, при аускультации легких – везикулярное дыхание. Число дыхательных движений 20 в минуту. Сатурация крови О2 95%. Область сердца визуально не изменена. Границы относительной сердечной тупости не расширены, тоны сердца приглушены, аритмичны, частота сердечных сокращений (ЧСС) 150 уд./мин. Пульс на периферических артериях симметричный, аритмичный. Дефицит пульса – 15 уд./мин. Живот округлой формы, увеличен в объеме за счет развитой подкожно-жировой клетчатки, в акте дыхания участвует, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги, свободная жидкость в брюшной полости не определяется.

На электрокардиограмме регистрируется тахисистолическая форма фибрилляции предсердий с частотой 150 в 1 мин. При проведении эхокардиографии (ЭхоКГ) сократительная функция миокарда, размеры камер и толщина стенок – в пределах нормы, новообразования в полости сердца не визуализируются, выявлена дискинезия переднеперегородочной области левого желудочка.

Данные анамнеза: с 10-летнего возраста (2007 г.) родители стали обращать внимание на появление у пациента артериальной гипертензии, увеличение массы тела и замедление темпов роста. В 2009 г. (в возрасте 12 лет) по результатам обследования, проведенного в межрегиональном кардиохирургическом центре Воронежской областной клинической больницы № 1, была обнаружена миксома правого предсердия размером 3,0 × 2,5 см. Проведено оперативное лечение – удаление миксомы. В 2010 г. (13 лет) для дальнейшего обследования пациента госпитализировали в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, где по результатам пробы Лиддла (парадоксальное повышение экскреции кортизола с мочой с 2275 до 6800 нмоль/ сут.) был диагностирован АКТГ-независимый гиперкортицизм и рекомендована двусторонняя адренал­эктомия. В 2012 г. пациент перенес рекомендованное хирургическое вмешательство в НМИЦ эндокринологии, у него была гистологически верифицирована пигментная узелковая гиперплазия надпочечников, что соответствует диагнозу «синдром Иценко – Кушинга».

Кроме того, в 2010 г. были выявлены объем­ное образование правого яичка размерами 12 × 9 мм с неровными контурами и кальцинированным ободком, микрокальцинаты обоих яичек, а также узел в правой доле щитовидной железы. Пациент находился под динамическим наблюдением эндокринолога и получал постоянную заместительную терапию гидрокортизоном и флудрокортизоном. С 2012 по 2014 г. новых проявлений заболевания не отмечалось, отрицательной динамики, по данным эхокардиографии, ультразвукового исследования яичек и щитовидной железы, установлено не было. При биохимическом исследовании крови обнаруживалась гиперхолестеринемия. В 2016 г. произошел рецидив миксомы правого предсердия, произведено ее удаление в межрегиональном кардиохирургическом центре Воронежской областной клинической больницы № 1. В сентябре 2018 г. на ЭхоКГ выявлены признаки рецидива миксомы в полости левого предсердия, правого предсердия, в устьях верхней и нижней полых вен, в межпредсердной перегородке. Было проведено оперативное лечение, данные гистологического исследования биоптата соответствовали диагнозу «миксома».

Таким образом, имеющаяся у пациента клиническая картина отвечала диагностическим критериям одного из редких типов множественных эндокринных неоплазий – комплексу Карни.

ОБСУЖДЕНИЕ

Впервые миксомы сердца, пигментацию в виде округлых пятен и гиперактивность эндокринных желез объединили в единый комплекс в 1985 г. Carney J.A. et al. [1]. Помимо миксомы сердца, пигментной узелковой дисплазии надпочечников, голубых невусов, лентиго, с Карни-комплексом ассоциированы такие признаки, как кожные миксомы, бессимптомная гиперсекреция соматотропного гормона, крупноклеточные кальцинированные опухоли клеток Сертоли (сертолиомы), опухоли яичников, узловые и многоузловые образования щитовидной железы [2]. Позднее к дополнительным диагностическим критериям стали относить результаты генетического исследования и анализа родословной [3].

К наиболее часто встречающимся симптомам у пациентов с Карни-комплексом относятся:

• поражения кожи в виде лентиго и голубых невусов (в 70–80% случаях);
• миксомы сердца (30–40% случаев);
• эндокринопатии в виде первичной пигментной узловой дисплазии коры надпочечников (60% случаев);
• опухоли клеток Сертоли (40% случаев);
• соматотропинома (10–12%).

Миксомы, связанные с комплексом Карни, в 64% случаев локализуются в левом предсердии, в 44% – в правом предсердии, 14% – в левом желудочке и 12% – в правом желудочке. Отметим, что у 41% пациентов описаны множественные миксомы сердца: у 9% – в одной камере и у 31% – в двух или более камерах. Рецидивируют миксомы сердца у 20% пациентов [4].

В мировой литературе к настоящему времени приведены 353 случая (63% женщин и 37% мужчин) комплекса Карни [5]. 113 (32%) из них имели спорадический характер, у остальных больных прослеживался четкий семейный анамнез, что позволило предположить наследственный тип заболевания. В России информация о встреченном в клинической практике Карни-комплексе впервые была представлена в 2009 г. в рамках Всероссийской конференции по детской эндокринологии: заболевание было диагностировано у мальчика 14 лет. Помимо этого, в нашей стране было зарегистрировано еще три случая этой патологии [2].

При анализе семейных случаев установлено, что Карни-комплекс наследуется по аутосомно-доминантному типу. Долгое время генетическая природа заболевания оставалась неизвестной. Только в 2000 г. у пациентов с Карни-комплексом были найдены различные мутации гена, кодирующего регуляторную α-субъединицу протеинкиназы A 1-го типа (PRKAR1A) и локализованного на 17-й хромосоме [6]. Мутации гена PRKAR1A имеют 73% пациентов с комплексом Карни. Результатом большинства из 140 видов мутаций этого гена, описанных у пациентов (делеции, нонсенс-мутации, миссенс-мутации и другие точковые мутации), является прежде­временное образование стоп-кодона и прекращение синтеза кодируемого белка – в данном случае регуляторной α1-субъединицы (R1α) протеинкиназы A 1-го типа (PKA) [7]. Это вызывает нарушение связывания регуляторных субъединиц PKA с цАМФ и активацию каталитических субъединиц (Cα, Cβ, Сγ) PKA. Вследствие этого нарушаются процессы фосфорилирования более чем 100 белков, участвующих в различных видах метаболизма и осуществляющих регуляцию различных процессов, в том числе пролиферации, дифференцировки и апоптоза [7].

Мутации гена PRKAR1A должны приводить к появлению укороченного белка PRKAR1A, однако у многих пациентов с Карни-комплексом «дефектный» белок PRKAR1A обнаружен не был. Вероятно, это связано с механизмом защиты клетки от дефектных белков – нонсенс-опосредованной деградацией мРНК, проявляющейся ее разрушением до выхода в цитозоль и начала трансляции. При этом у пациентов с комплексом Карни выявлялся и нормальный белок PRKAR1A, но в значительно сниженном количестве [8]. При низком уровне R1α теряется контроль над каталитическими субъединицами, и активность PKA возрастает, что наблюдалось многими авторами в опухолевых клетках пациентов с Карни-комплексом.

В некоторых случаях при проведении генетического исследования мутаций гена PRKAR1A обнаружено не было, но клинические проявления у пациентов отвечали диагностическим критериям Карни-комплекса. Это стало причиной для дальнейшего исследования генетической основы комплекса Карни. Была выдвинута гипотеза, что причина повышения активности PKA – увеличение активности каталитических субъединиц. В 2012 г. на 19-й хромосоме были установлены мутации генов, определяющих активность каталитических субъединиц (Cα и Cβ) PKA: гены PRKACA и PRKACB. Результатом экспрессии мутировавших генов является увеличение синтезирования каталитических субъединиц Cα и Cβ, что, в свою очередь, влечет за собой увеличение активности РКА [9, 10].

Результаты проведенных исследований подтверждают, что проявления комплекса Карни ассоциированы с активностью РКА, которая обусловлена мутацией генов белков PRKAR1A на 17-й хромосоме, PRKACA и PRKACB на 19-й хромосоме. Однако полностью роль этих генов и молекулярные основы патогенеза комплекса Карни не известны и требуют дальнейшего изучения. Генетическая гетерогенность обусловливает множество фенотипов данного заболевания, что определяет сложность его диагностики, несвое­временное начало или неэффективность лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В связи с многогранностью клинической картины Карни-комплекс представляет собой мультидисциплинарную проблему, требующую осведомленности о ней терапевтов, кардиологов, эндокринологов, дерматологов, гинекологов, урологов. Эти специалисты могут столкнуться с признаками заболевания на самых ранних его этапах и вовремя направить пациента в специализированный эндокринологический центр для уточнения характера патологии эндокринной системы, проведения молекулярно-генетического исследования и назначения своевременного лечения.

Информированное согласие

От пациента было получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию результатов обследования и лечения.