Клинические рекомендации. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани

Список сокращений

ГОП – гидроксипролины

ДДКА – должный диаметр корня аорты

НДСТ – недифференцированные дисплазии соединительной ткани

ППТ – площадь поверхности тела

УДД – уровень достоверности доказательств

УУР – уровень убедительности рекомендаций

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ – эхокардиография

MASS – MASS-подобный фенотип (по первым буквам наиболее частых фенотипических признаков – Mitral valve, Aorta, Skeleton, Skin)

MIM – база данных Mendelian Inheritance in Man

Состав рабочей группы. Акатова Евгения Владимировна (Москва), Арутюнов Григорий Павлович (Москва), Баранов Александр Александрович (Москва), Бутолин Евгений Германович (Ижевск), Верещагина Галина Николаевна (Новосибирск), Вершинина Мария Вячеславовна (Омск), Викторова Инна Анатольевна (Омск), Воевода Михаил Иванович (Новосибирск), Гарганеева Наталья Петровна (Томск), Гладких Наталья Николаевна (Ставрополь), Гнусаев Сергей Федорович (Тверь), Горбунова Виктория Николаевна (Санкт-Петербург), Гринберг Лев Моисеевич (Екатеринбург), Громова Ольга Алексеевна (Москва), Домницкая Татьяна Михайловна (Москва), Дрокина Ольга Васильевна (Омск), Друк Инна Викторовна (Омск), Дубилей Галина Сергеевна (Омск), (Ставрополь), Изможерова Надежда Владимировна (Екатеринбург), Евсевьева Мария Евгеньевна, Иванова Дарья Сергеевна (Омск), Кадурина Тамара Ивановна (Санкт-Петербург), Канунникова Олеся Игорьевна (Омск), Карпов Ростислав Сергеевич (Томск), Кильдиярова Рита Рафгатовна (Москва), Конев Владимир Павлович (Омск), Коненков Владимир Иосифович (Новосибирск), Кононов Алексей Владимирович (Омск), Кононова Наталья Юрьевна (Ижевск), Кореннова Ольга Юрьевна (Омск), Кудинова Евгения Геннадьевна (Новосибирск), Логинова Екатерина Николаевна (Омск), Лялюкова Елена Александровна (Омск), Мартынов Анатолий Иванович (Москва), Максимов Владимир Николаевич (Новосибирск), Миллер Ольга Николаевна (Новосибирск), Момот Андрей Павлович (Барнаул), Надей Елена Витальевна (Омск), Нестеренко Зоя Васильевна (Санкт-Петербург), Нечаева Галина Ивановна (Омск), Никулина Светлана Юрьевна (Красноярск), Первичко Елена Ивановна (Москва), Плотникова Ольга Владимировна (Омск), Попов Сергей Валентинович (Томск), Потапов Виктор Владимирович (Омск), (Москва), Рожкова Мария Юрьевна (Омск), Рудой Андрей Семенович (Минск), Савельева Ирина Вячеславовна (Омск), Семенкин Александр Анатольевич (Омск), Семенова Елена Владимировна (Омск), Семячкина Алла Николаевна (Москва), Сметанин Михаил Юрьевич (Ижевск), Смольнова Татьяна Юрьевна (Москва), Торшин Иван Юрьевич (Иваново), Трисветова Евгения Леонидовна (Минск), Тюрин Антон Викторович (Уфа), Усачева Елена Владимировна (Омск), Хусаинова Рита Игоревна (Уфа), Чернова Анна Александровна (Красноярск), Чернявский Александр Михайлович (Новосибирск), Чернышова Татьяна Евгеньевна (Ижевск), Шамбатов Мураз Акбар оглы (Екатеринбург), Шупина Марина Ивановна (Калининград), Ягода Александр Валентинович (Ставрополь).

Члены рабочей группы подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний, состояний)

1.1 ​Определение заболевания или состояния (группы заболеваний, состояний)

Недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ) – это генетически детерминированные состояния, характеризующиеся дефектами волокнистых структур

и основного вещества соединительной ткани, приводящие к нарушению формообразования органов и систем, имеющие прогредиентное течение, определяющие особенности ассоциированной патологии, а также фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств [2–5].

Комментарии: генетический дефект может проявляться в любом возрасте в соответствии с временными закономерностями генной экспрессии. Реализация генетических детерминант в случае НДСТ (несиндромных форм дисплазии соединительной ткани, неспецифических нарушений соединительной ткани) в наибольшей степени определяется внешними условиями, в отличие от наследственных нарушений соединительной ткани [2–7].

​1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний, состояний)

В основе развития дисплазий соединительной ткани лежат мутации генов, ответственных за синтез/катаболизм структурных белков соединительной ткани, или ферментов, участвующих в этих процессах [2–5] ( рис. 1).

Рисунок 1. Схема развития НДСТ

1.3 ​Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний, состояний)

Распространенность НДСТ – 1:5. Отдельные внешние проявления дисморфогенеза соединительной ткани встречаются среди молодых людей в 85,4% случаев [2–5]. Критический период проявлений НДСТ – подростковый возраст, когда объем соединительной ткани увеличивается пропорционально росту и развитию организма. Как правило, у абсолютного большинства пациентов с НДСТ в возрасте старше 35 лет основную проблему составляют осложнения клинических синдромов, определяющие инвалидизацию и летальные потери в группе [2–5, 8, 9].

1.4 ​Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ 10)

М 35.8. Другие уточненные системные поражения соединительной ткани

Комментарии: при выявлении клинических синдромов НДСТ, макро- и микроэлементозов, гиповитаминозов, также необходимо указать коды МКБ 10, например: К63.4 – «Колоптоз, недостаточность илеоцекального клапана», E61.2 – «Недостаточность магния»; E59 – «Алиментарная недостаточность селена» и т.п. [12].

Наследственные нарушения соединительной ткани имеют свои собственные коды: синдром Марфана (Q87.4), синдром Элерса – Данло (Q79.6) и т.д. [3, 7, 11].

1.5 ​Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний, состояний)

В практической работе используется Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) [11]. В научных исследованиях можно пользоваться классификацией, предложенной Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов (New York Heart Association, NYHA) с выделением в нозологическую форму соединительнотканной дисплазии сердца, а также каталогом генов и генетических нарушений человека Mendelian Inheritance in Man (MIM), созданном и редактируемом McKusick V.A. et al., в который вошли такие состояния, как MASS syndrome ( Mitral valve prolapse, Aortic root diameter at upper limits of normal for body size, Stretch marks of the skin, Skeletal conditions similar to Marfan syndrome, MIM 604308), Mitral valve prolapse, familial (MIM 157700), Mitral valve prolapse, myxomatous 2, 3 (MIM 607829,610840) и ряд других [2–7].

1.6 ​Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний, состояний)

Клинические проявления НДСТ во многом связаны с ведущим клиническим синдромом, затрагивающим ту или иную систему организма. Характеристика вовлечения систем представлена на рисунке 2 [12].

Рисунок 2. Характеристика вовлеченности систем органов/тканей при НДСТ

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

2.1 ​Принципы формулировки диагноза при НДСТ

• Необходимо указать принадлежность данного состояния к НДСТ.
• Указать ведущий синдром, по поводу которого пациент обратился к врачу.
• При формулировании диагноза максимально полно должны быть отражены все выявленные клинические синдромы НДСТ.
• Следует указать осложнения и сопутствующие заболевания при их наличии.

Пример формулировки диагноза:

Недифференцированная дисплазия соединительной ткани (М35.8): Кардиомиопатия (I42.8). Полиморфные желудочковые экстрасистолы. Эпизод парной мономорфной желудочковой экстрасистолии (I49.4). Неустойчивая желудочковая тахикардия (I47.2). Наджелудочковая редкая экстрасистолия (I49.1).

Долихостеномелия. Сколиоз 2 степени (М 41.8). Ранний остеохондроз позвоночника (М42.1). Протрузии межпозвоночных дисков С4-5, С 5-6, L3-4. Гипермобильность суставов (M35.7). Птоз, деформация желчного пузыря (K 82.8). Нефроптоз справа (N 28.8). Белково- энергетическая недостаточность (Е 44.1). Синдром вегетативной дисфункции (G90.8).

Расстройство адаптации (F43.2). Астения (R53).

Осложнения. Спондилоартроз. Коксартроз двухсторонний (М16.0). Гонартроз двухсторонний (М17.0). Дискинезия желчевыводящих путей. Спазм сфинктера Одди по панкреатическому типу (К83.4).

Сопутствующие заболевания. Кисты щитовидной железы. Эутиреоз. Синдром поликистозных яичников (Е28.2). Первичная олигоменорея (N91.3). Угревая болезнь (L70.0). Дефицит витамина D (Е55.9).

2.2 ​Жалобы и анамнез

Рекомендовано при расспросе пациента с НДСТ уточнить ведущий клинический синдром, оценить тяжесть проявлений НДСТ ( рис. 3).

УУР А, УДД 4.

Рисунок 3. Ведущие жалобы пациентов с НДСТ

Комментарии: особенность субъективного статуса пациентов с НДСТ – наличие жалоб астенического характера: повышенной утомляемости, общей слабости, быстрой истощаемости, снижения работоспособности, нарушения сна. Пациенты с НДСТ часто характеризуются тревожностью, мнительностью, сниженной стрессоустойчивостью и социальной адаптацией. Для определения уровня тревожности рекомендуется

использовать методику Ч.Д. Спилбергера, адаптированную Ю.Л. Ханиным (Приложение Г1). Эта методика позволяет одновременно оценить в баллах личностную и реактивную тревожность.

Подробный расспрос с посистемным уточнением рекомендован всем пациентам с НДСТ, поскольку позволяет своевременно выявить диспластикозависимую и ассоциированную, коморбидную патологию [2–5].

В связи с частыми вегетативными расстройствами у пациентов с дисплазией соединительной ткани важным разделом обследования является определение состояния вегетативной системы. В таблице 1 представлены данные расспроса, характерные для изменений тонуса симпатической, либо парасимпатической нервной системы [2, 3].

С возрастом отмечается увеличение субъективной симптоматики НДСТ [2–5, 8].

При сборе анамнеза у всех пациентов с целью подтверждения диагноза НДСТ рекомендуется учитывать:

• возраст появления того или иного клинического проявления НДСТ;
• наследственную отягощенность – наличие клинических проявлений НДСТ у родственников первой линии родства, а также отягощенность по наследственным нарушениям соединительной ткани;
• наследственную отягощенность по случаям ранней или внезапной смерти;
• наличие ассоциированных аномалий и пороков развития;
• выраженные проявления клапанного, аритмического, сосудистого синдромов;
• реанимационные мероприятия или интенсивную терапия в анамнезе;
• хронические воспалительные заболевания;
• курение;
• нерациональное питание;
• низкую физическую активность.

На сегодняшний день выделено 28 клинических синдромов при НДСТ [5]. Временные особенности формирования синдромов НДСТ приведены в таблице 2.

Рекомендуется подробный сбор жалоб и анамнеза всем пациентам с НДСТ с целью более точной диагностики и определения оптимальной тактики ведения пациента. Наряду с уточнением предшествующей терапии, ее эффективности и переносимости, а также трудоспособности (в динамике), данных, свидетельствующих о наличии сопутствующей патологии, это позволит не только установить диагноз того или иного синдрома НДСТ, но и определить тактику ведения пациента с целью профилактики развития осложнений [2–5].

УУР А, УДД 3.

Комментарии: выявляемость признаков НДСТ максимальна в молодом и подростковом возрасте: средний прирост признаков НДСТ от дошкольного возраста к подростковому (максимальное накопление соединительной ткани в организме) составляет 319,91%, от подросткового к молодому – 20,81%. Возраст обнаружения симптомов НДСТ и их выраженность тесно связаны между собой: чем раньше регистрируются признаки НДСТ, тем более выраженными с возрастом становятся ее проявления, приводя в некоторых случаях к ранней инвалидности [3–6, 8].

2.3 ​Физикальное обследование

Рекомендуется проводить физикальное обследование всем пациентам с подозрением на НДСТ с целью выявления фенотипических проявлений данной патологии, проведения дифференциальной диагностики [2–5].

УУР А, УДД 4.

Фенотипические проявления НДСТ делятся на группы в зависимости от вовлечения в диспластический процесс органов и систем ( табл. 3).

Однако, перечисленные выше отдельно взятые признаки не являются строго специфичными для НДСТ, в связи с чем всем пациентам с подозрением на НДСТ рекомендуется углубленный дифференциально-диагностический поиск [2–5].

УУР А, УДД 4.

Комментарии: важно помнить, что любой из перечисленных признаков может быть как изолированным дефектом развития соединительной ткани, который диагностирован на сегодняшний день (locus minоris resistencia), так и проявлением системной патологии [2–5].

Рекомендуется определение диагностических коэффициентов и коэффициентов информативности признаков НДСТ у всех пациентов с подозрением на НДСТ для установления диагноза и определения прогноза течения диспластического процесса [2–5]. УУР В, УДД 4.

Профессором В.М. Яковлевым и его учениками для верификации диагноза было предложено трактовать клинические проявления пациентов как НДСТ при вовлечении в процесс не менее двух систем (опорно-двигательной, сердечно-сосудистой, бронхолегочной, пищеварительной, нервной, органа зрения и т.д.), с использованием процедуры последовательного распознавания Вальда. На основании диагностических коэффициентов и коэффициентов информативности определяется «диагностический вклад» каждого выявленного у пациента признака НДСТ [2–5, 13] ( табл. 4, 5).

При суммировании диагностических коэффициентов и достижении диагностического порога +17 следует сделать заключение о наличии у пациента НДСТ.

При достижении диагностического порога от +21 до + 23 можно прогнозировать благоприятное течение НДСТ.

Достижение порога более +23 свидетельствует о возможных осложнениях диспластических изменений, неблагоприятном прогнозе по инвалидизации пациентов и продолжительности их жизни [2–5, 13].

2.4 ​Лабораторные диагностические исследования

Рекомендуется проведение обязательного лабораторного исследования (общий (клинический) анализ крови с определением скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и общий анализ мочи, исследование уровня общего белка, аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ)), щелочной фосфатазы, общего билирубина, креатинина, калия в сыворотке крови, коагулограммы) всем пациентам с клиническими признаками НДСТ с целью выявления коморбидной патологии и оценки выраженности диспластического процесса [2–5].

УУР В, УДД 4.

Комментарии: наиболее важными показателями/маркерами при распаде коллагена в тканях служит гидроксипролин (ГОП), содержание которого исследуют в биологических жидкостях (крови, моче и др.) [3]. Снижение концентрации ГОП в крови в 2 раза и более следует рассматривать как показатель угнетения процесса распада коллагена в соединительной ткани. Увеличение отношения концентрации ГОП к свободному оксипролину свидетельствует о нарушении фибриллогенеза в поврежденных тканях. Наиболее перспективно исследовать ГОП крови и мочи в рамках скрининг-диагностики, контроля терапии [14, 15]. Пациентам может быть рекомендована оценка уровня витаминов и микроэлементов, влияющих на состояние сердечно-сосудистой и костной систем (калий, кальций, магний, сера, фосфор, медь, цинк, железо, витамины K, D, B9, B12) [3, 4].

2.5 ​Инструментальные диагностические исследования

Рекомендуется всем пациентам с НДСТ проводить следующие инструментальные методы исследования для уточнения диспластикозависимой и ассоциированной патологии сердечно- сосудистой, дыхательной и мочевыделительной систем, желудочно-кишечного тракта [2–5]:

• электрокардиография (ЭКГ);
• эхокардиография (ЭхоКГ);
• суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру с оценкой вариабельности сердечного ритма;
• офтальмоскопия и скиаскопия;
• ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

При выявлении клинического синдрома НДСТ с целью уточнения патологии вовлеченных органов и систем рекомендовано проведение дополнительных методов исследования [2–5]:

• магнитно-резонансная томография;
• дуплексное сканирование сосудов: нижних конечностей, крупных сосудов висцеральных органов, экстра- и интракраниальных сегментов церебральных артерий;
• суточное мониторирование артериального давления;
• велоэргометрия;
• стресс-ЭхоКГ;
• коронароангиография;
• мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости;
• спирометрия и проба с бронхолитиком;
• фибробронхоскопия;
• фиброгастродуоденоскопия;
• фиброколоноскопия.

УУР В, УДД 4.

Комментарии: всем пациентам с признаками НДСТ рекомендуется исключить расширение корня аорты с помощью недавно опубликованного отечественного способа, разработанного на условно здоровой популяции, не включавшей лиц с любой формой НДСТ и их родственников (А.А. Семенкин, Г.И. Нечаева, 2016) [3, 5, 16]. Расчет должного диаметра корня аорты выполняется согласно следующей формуле:

ДДКА = 1,925 + 0,009 × возраст + 0,574 × ППТ - 0,193 × пол (1 или 2),

где ДДКА – должный диаметр корня аорты (см); возраст – возраст пациента (годы); ППТ – площадь поверхности тела (м ²), рассчитанная по формуле Дюбуа и Дюбуа; пол – пол пациента (1 для мужчин, 2 для женщин).

При этом за нормальный диаметр корня аорты принимают любое цифровое значение, находящееся в пределах ±0,44 см от рассчитанного ДДКА [3, 5, 16].

УУР В, УДД 5.

2.6 ​Иные диагностические исследования

Морфологическая диагностика применима в первую очередь в педиатрии с целью раннего выявления диспластикозависимых изменений органов и систем у детей, что позволяет своевременно профилактировать патологию сердечно-сосудистой и костно-мышечной систем. С этой целью используется микроскопическое исследование выпавших молочных зубов, реже – экстрагированных зубов у взрослых [17, 18].

Кроме того, возможно морфологическое исследование биоптатов плоских и трубчатых костей, полученных в результате оперативных вмешательств по поводу травм, переломов, коррекции деформаций грудной клетки, позвоночника, что позволяет подтвердить наличие у пациента синдрома остеопатии и скорректировать тактику лечения [17, 18].

УУР В, УДД 5.

Комментарии: одно из наиболее достоверных доказательств наличия дисплазии соединительной ткани – выявление изменений зубной эмали в раннем детском возрасте, если имеет место ряд ограничений для инструментальной диагностики (рентенография и пр.) – изучение эмалевых призм, выпавших молочных или экстрагированных по медицинским показаниям зубов [17, 18].

2.6.1. ​Медико-генетическое консультирование

Рекомендовано медико-генетическое консультирование пациентам с НДСТ при:

• наличии установленной или подозреваемой наследственной болезни в семье;
• рождении ребенка с врожденным пороком развития;
• задержке физического развития или умственной отсталости у ребёнка;
• повторных спонтанных абортах, мертворождении;
• кровнородственных браках;
• воздействии известных тератогенов в первые 3 мес. беременности [2–5].

УУР В, УДД 5.

Комментарии: медико-генетическое консультирование – специализированный вид медицинской помощи, в том числе в рамках профилактики наследственных болезней. Суть его заключается в определении прогноза рождения ребёнка с наследственной патологией на основе уточненного диагноза и помощи семье в принятии решения о деторождении.

Рекомендовано проведение генеалогического исследования всем пациентам, у родителей и близких родственников которых уже установлен диагноз того или иного синдрома НДСТ с целью прогнозирования возникновения диспластикозависимой патологии у потомства.

УУР В, УДД 5.

Комментарии: при обследовании родственников 1-й линии родства (родители, братья, сестры, дети) и 2-й степени родства (бабушки, дедушки, тети, дяди, племянники) признаки дисплазии соединительной ткани отмечаются в 32% случаев. Количество таких признаков у одного родственника колеблется от 1 до 5, в среднем – 2,8 ± 0,2 [3, 5].

2.6.2 Молекулярно-генетическая диагностика НДСТ рекомендована пациентам с высоким риском развития осложнений [3, 9, 19, 20].

УУР В, УДД 5.

Комментарии: установлена ассоциация развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений НДСТ с носительством гомозиготного генотипа Т80807T полиморфного гена SP4, гомозиготного генотипа АА полиморфного гена β-1 адренорецептора, аллеля G полиморфного гена ММП9 (-8202 A/G), гетерозиготного генотипа 5А/6А полиморфного гена ММП3 [9].

Аллель *G локуса rs1544410 гена VDR связан с большей частотой формирования висцероптозов и деформаций грудной клетки, а также формирования НДСТ в целом. Генотип *G*G данного локуса ассоциируется с большей частотой формирования НДСТ тяжелой степени, и коморбидного сочетания НДСТ и остеоартроза (ОА). Генотип *G*T локуса rs7975232гена VDR также связан с большей частотой формирования коморбидного сочетания НДСТ и ОА и является одним из предикторов, вошедших в модель диагностики риска развития раннего полиостеоартроза.

Аллель *A локуса rs2276455 гена COL2A1 ассоциируется с большей частотой формирования гипермобильности суставов, генотип *A*A – артериальной гипотензии и геморрагического синдрома. Аллель *C локуса rs63118460 связан с большей частотой формирования артериальной гипотензии и долихостеномелии, аллель *T выступает одним из предикторов, вошедших в модель диагностики риска развития раннего гонартроза.

Аллель *A локуса rs2252070 гена MMP13 ассоциируется с большей частотой формирования вентральных грыж, аллель *G – гастроэзофагельной рефлюксной болезни и гипермобильности суставов. Генотип *A*A – один из предикторов, включенных в модель диагностики риска развития раннего коксоартроза.

Аллель *C локуса rs143383 гена GDF5 связан с большей частотой формирования миопии, генотип *С*С служит одним из предикторов, вошедших в модель диагностики риска развития раннего гонартроза и полиостеоартроза.

Аллель *6A локуса rs35068180 гена MMP3 ассоциируется с большей частотой формирования артериальной гипотензии, деформаций желчного пузыря, миопии и симптомокомплекса НДСТ в целом [3, 19, 20].

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапию, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

В настоящее время отсутствуют возможность проведения этиотропной генной терапии НДСТ, и никакие методы лечения не способны «выключить» мутантный ген или произвести обратную мутацию патологического аллеля. Однако, вклад наследственности в развитие мультифакториального заболевания, к которым относится и НДСТ, составляет не более 30%. На долю экологических воздействий и возможностей клинической медицины в улучшении здоровья приходится около 20%, основное значение (50%) в развитии патологии имеет образ жизни пациента [2–5].

Основные принципы лечения пациентов с НДСТ:

• преемственность ведения пациента: акушер-гинеколог – педиатр – подростковый врач – терапевт; или акушер-гинеколог – педиатр – врач общей врачебной практики – терапевт; или акушер-гинеколог – семейный врач;
• координирующая роль лечащего врача;
• сотрудничество пациента и врача;
• активное участие пациента в процессе лечения;
• непрерывность и регулярность выполнения рекомендаций;
• индивидуальный подход в зависимости от выявленных клинических синдромов;
• ориентированность на семью.

Основные направления лечения пациентов с НДСТ [2–5]:

• консультирование и обучение;
• подбор адекватного режима дня и двигательной активности;
• рациональная диетотерапия;
• восстановительное лечение: лечебная физкультура, лечебный массаж, физиотерапия, психотерапия, метаболическая медикаментозная терапия;
• лечение выявленных синдромов.

УУР А, УДД 4.

Комментарии: с клинической и прогностической точек зрения, группа пациентов с НДСТ неоднородна, что требует дифференцированного подхода к реализации лечебно- профилактических технологий. Для повышения эффективности лечения пациентов целесообразно проводить разделение их на группы наблюдения, исходя из клинической характеристики, прогнозируемой динамики состояния и содержания лечебно-профилактической работы [2–5].

3.1 ​Немедикаментозное лечение НДСТ

3.1.1 Консультирование и обучение

Всем пациентам с НДСТ рекомендовано консультирование и обучение с целью формирования мотивации к отказу от нездоровых привычек и поддержания стремления пациента к выполнению рекомендаций и назначений врача. Консультирование и обучение пациентов может проходить как в режиме индивидуального собеседования, так и в рамках «Школы пациентов». Желательно сопровождать советы выдачей письменных рекомендаций, памяток, брошюр, таблиц и т.д. Каждому пациенту необходимо дать рекомендации по обогащению рациона питания витаминами и микроэлементами, а также характеру двигательной активности ( Приложение В) [2–5].

УУР А, УДД 4.

Комментарии: пациентам с НДСТ показаны общий режим, утренняя гимнастика, чередование умственной нагрузки с физическими упражнениями, прогулками на свежем воздухе, полноценный ночной сон, короткий отдых днем. Необходимо правильно выбрать вид физической активности, адекватную нагрузку и темп тренировки. Помимо утренней гимнастики необходимо выполнять физические упражнения аэробного типа 3 раза в неделю по 40–60 мин. (плавание, ходьба или умеренный бег на беговой дорожке, езда на велосипеде/велотренажере, ходьба на лыжах в зимнее время, бадминтон, боулинг, настольный теннис). Нецелесообразны: занятия балетом, групповые игровые виды спорта, связанные с большой вероятностью травм, игра на фортепиано и большинстве других музыкальных инструментов (длительное статическое напряжение). Противопоказаны: тяжелая атлетика и деятельность с резким изменением атмосферного давления (дайвинг), а также бесконтрольные растяжки, висы и вытяжения позвоночника. Вопрос о возможности и безопасности занятиями спорта на профессиональном уровне всегда решается индивидуально. Приведенные рекомендации носят общий характер. Подход к пациенту должен быть максимально персонифицирован: рекомендованные, нецелесообразные и противопоказанные физические нагрузки могут существенно различаться в зависимости от доминирующего синдрома НДСТ, общего клинического статуса пациента [2–5].

3.1.2. Диетотерапия

Всем пациентам с НДСТ рекомендуется употребление продуктов, обогащенных веществами, участвующими в метаболизме соединительной ткани, – витаминами С, Е, В ₆, D, Р и микроэлементами (магнием, медью, марганцем, цинком, кальцием, селеном, серой) [2–5].

Рекомендуется пища, обогащенная белком, содержащая значительное количество хондроитинсульфатов. Среди микроэлементов для поддержания физиологического метаболизма соединительной ткани особенно важны магний, медь и марганец [21]. Особое значение имеет магний, который является одним из основных биоэлементов, обеспечивающих физиологический метаболизм соединительной ткани [21–24]. Целесообразность магниевой дотации (диетической и фармакологической) особенно актуальна на фоне распространенного в России качественного «голода» по микронутриентам [5].

УУР А, УДД 4.

3.2. ​Медикаментозная терапия НДСТ

3.2.1 Общие принципы медикаментозной терапии

Рекомендована медикаментозная метаболическая («базовая») терапия всем пациентам с НДСТ. Медикаментозное воздействие на систему соединительной ткани носит заместительный характер и проводится по следующим направлениям: [2–5, 25]:

• коррекция нарушений синтеза и катаболизма гликозаминогликанов (хондроитинсульфаты, гликозаминогликаны);
• влияние на метаболизм соединительной ткани, стабилизацию минерального обмена и биоэнергетическое состояние организма (витамины и микроэлементы (витамин D _3, поливитамины, препараты магния, цинка и др.), этилметилгидроксипиридина сукцинат, левокарнитин, инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота, глутаминовая кислота, глицин).

УУР А, УДД 4.

Комментарии: медикаментозная метаболическая терапия не решает проблемы комплексного многоуровневого воздействия на систему соединительной ткани и поэтому не может быть признана ведущей (назначается по показаниям. Поскольку клинические синдромы при НДСТ характеризуются истинной коморбидностью, они могут требовать дополнительной к «базовому» лечению НДСТ терапии, согласно действующим клиническим рекомендациям и стандартам оказания медицинской помощи, а также мнению экспертов [2–5].

3.2.2. Особенности ведения беременных при НДСТ [3, 5, 26–30]:

• при наступлении беременности следует продолжить прием фолиевой кислоты вплоть до 20-й нед. гестации;
• прием комбинации магния и пиридоксина гидрохлорида курсами на 8–14-й и 24–30-й нед. беременности;
• план обследования – в 11–14-ю, 18–21-ю и 30–34-ю нед. беременности рекомендуется ультразвуковое обследование с целью выявления врожденных пороков развития и маркеров хромосомной патологии; на сроках 11–14 (оптимально – с 12-й нед. до 13 нед. и 6 дней) нед. исследуются сывороточные белки с целью выявления группы риска по врожденным порокам развития и хромосомным заболеваниям;
• при наличии показаний выполняются инвазивные методы пренатальной диагностики с целью исключения патологии у плода;
• консультирование родителей по вскармливанию, рациональному питанию, физическому и гигиеническому воспитанию ребенка.

УУР В, УДД 4.

3.3 Иное лечение

Лечебная физкультура, бальнеотерапия, физиотерапия, санаторно-курортное лечение рекомендуются всем пациентам с НДСТ с целью улучшения качества жизни, повышения уровня их физического и социального функционирования, долгосрочной профилактики диспластикозависимых осложнений [3, 5].

УУР А, УДД 4.

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Медицинская реабилитация показана всем пациентам с НДСТ в связи с необходимостью полноценного восстановления функциональных возможностей организма, повышения качества жизни, а также предупреждения развития осложнений.

В программу реабилитации пациентов с НДСТ включаются лечебная физкультура, лечебное питание, массаж, физиотерапия, психологическая коррекция, санаторно-курортное лечение, медикаментозная терапия [2–5]. В целом, программа реабилитации рассчитана на 12- недельный курс, проводится 2 раза в год и носит максимально индивидуализированный характер [31].

УУР А, УДД 4.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

5.1. ​Профилактика НДСТ

В рамках реализации популяционной стратегии рекомендовано повышение уровня информированности граждан по вопросам здоровья, формирование ответственного отношения к своему здоровью, повышение их мотивации к ведению здорового образа жизни, регулярному прохождению профилактических медицинских обследований и вакцинации.

В рамках реализации стратегии высокого риска рекомендовано раннее выявление среди населения пациентов с НДСТ, особенно с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском. Рекомендовано проведение активных профилактических мероприятий с целью наиболее полной коррекции факторов риска (в том числе медикаментозной) в рамках диспансеризации, профилактических медицинских осмотров и в центрах здоровья. При этом пациенты с НДСТ и нарушениями ритма и проводимости сердца, с кардиомиопатией относятся к IIIА группе здоровья.

В рамках реализации стратегии вторичной профилактики рекомендуется проведение комплекса мер по предупреждению осложнений НДСТ, включая наиболее полную коррекцию факторов риска и лечение пациентов, уже имеющих это состояние. Рекомендовано формирование уверенности в собственной социальной пригодности, трудовая (возможность восстановления трудовых навыков), психологическая (восстановление поведенческой активности) и медицинская (восстановление функций органов и систем организма) реабилитация пациентов [2–5].

УУР А, УДД 4.

5.2. ​Диспансерное наблюдение

Учитывая прогредиентное течение НДСТ, рекомендуется его ежегодный осмотр у терапевта или врача общей практики (семейного врача) и, по показаниям, врачей узких специальностей, а также проведение лабораторно-инструментальных методов исследования в зависимости от ведущего клинического синдрома ( Приложение Б, схема 3) [32, 33]. Кроме того, диспансерное наблюдение пациентов должно проводиться в соответствии с клиническими рекомендациями и стандартами лечения того или иного клинического синдрома в целях раннего выявления прогрессирования нозологических форм, обусловленных НДСТ [32, 33].

УУР А, УДД 4.

6. Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с НДСТ осуществляется в рамках оказания первичной медико-санитарной и специализированной помощи в зависимости от ведущего клинического синдрома [3, 5].

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Прогноз при НДСТ определяется характером и выраженностью диспластических проявлений, сформировавшихся клинических синдромов, особенностью воздействия факторов внешней среды и образа жизни пациента [2–5]. При этом сердечно-сосудистые проявления НДСТ могут нести непосредственную угрозу жизни и здоровью пациентов вследствие прогрессирующего течения и развития следующих осложнений [3]:

• формирование расширения и/или диссекции и/или разрыва крупных сосудов артериального русла любой локализации (включая аорту, церебральные артерии);
• субарахноидальные кровоизлияния вследствие разрыва сосудистых мальформаций;
• тромбоэмболия легочной артерии;
• транзиторные ишемические атаки и/или нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу эмболического генеза;
• прогрессирующая клапанная недостаточность на фоне пролапса клапанов сердца, отрыв хорд клапана сердца;
• инфекционный эндокардит на фоне диспластикозависимой патологии клапана;
• выраженные нарушения процессов реполяризации миокарда (2–3-й степени) неатеросклеротического генеза;
• клинически значимые нарушения ритма, требующие медикаментозной и/или немедикаментозной коррекции (желудочковая экстрасистолия высоких градаций, пароксизмальная желудочковая тахикардия, первичная фибрилляция предсердий, клинически манифестирующий синдром предвозбуждения желудочков, синдром удлиненного QT);
• внезапная смерть.

Комментарии: возможным вариантом оценки риска развития неблагоприятных сердечно- сосудистых событий при НДСТ может служить методика, разработанная по результатам 7-летнего проспективного наблюдения в группе пациентов молодого возраста с НДСТ [9, 13]. Прогностическая таблица оценки общего риска развития неблагоприятного исхода включает комплекс признаков дисморфогенеза соединительной ткани (признаки НДСТ, некоторые малые аномалии развития), генотипы и аллели некоторых генов (табл. 6).

Определение суммарного риска развития неблагоприятного сердечно-сосудистого проявления по разработанной прогностической таблице рекомендуется проводить у лиц молодого возраста (до 45 лет) после завершения процесса дифференциальной диагностики, формирования заключения о форме НДСТ (Приложение Б) [3, 9, 13].

8. Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Представленные Рекомендации разработаны на основе рекомендаций Российского национального медицинского общества терапевтов (РНМОТ 2018 г.) по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани (первый пересмотр) [3].

В Рекомендациях, основанных на результатах эпидемиологических, рандомизированных клинических исследований, обобщены и изложены основные принципы лечения пациентов с НДСТ в целом и в особых клинических ситуациях (при выявлении клинических синдромов НДСТ). Основная цель Рекомендаций – облегчить врачам принятие решения при выборе оптимальной стратегии лечения конкретного пациента с НДСТ. Тем не менее окончательное решение о лечении должно быть принято с учетом индивидуальных особенностей пациента и течения заболевания.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. врач-терапевт;
2. врач общей практики (семейный врач);
3. врач-кардиолог;
4. врач-ревматолог;
5. врач-пульмонолог
6. врач-гастроэнтеролог;
7. врач-нефролог.

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже, чем 1 раз в 3 года, или при появлении новой информации о тактике ведения пациентов с данным заболеванием. Решение об обновлении принимает Минздрав России на основе предложений, представленных медицинскими некоммерческими профессиональными организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов инструкции по применению лекарственного препарата

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:

• Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 10 мая 2017 г. № 203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи»;
• Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28.02.2019 № 103н «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации» (Зарегистрирован 08.05.2019 No 54588);
• Приказ Министерства здравоохранения РФ от 27 апреля 2021 г. № 404н «Об утверждении Порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения».
• Приказ Министерства здравоохранения РФ от 15 марта 2022 г. № 168н «Об утверждении порядка проведения диспансерного наблюдения за взрослыми».

Приложение Б. Алгоритмы действий врачей

Схема 1. Диагностика НДСТ

Схема 2. Тактика лечения НДСТ

Схема 3. Диспансеризация пациентов с НДСТ

Приложение В. Информация для пациентов