Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — одна из главных причин смертности в России [1, 2]. В профилактике этих заболеваний эффективен контроль их факторов риска, в том числе метаболических. Интегральным механизмом формирования комплекса метаболических факторов, известного как высокоатерогенный метаболический синдром (МС), является инсулинорезистентность (ИР) — сниженная чувствительность тканей к действию инсулина по обеспечению утилизации глюкозы при нормальном (физиологическом) или повышенном уровне инсулина в плазме крови.
Для диагностики ИР существует ряд методов разной сложности от инвазивного эугликемического или гипергликемического клэмп-теста, считающегося «золотым стандартом», до методов расчета по формулам, наиболее распространенным из которых является HOMA-модель (Homeostatic Model Assessment), основанная на определении концентрации глюкозы и инсулина в сыворотке крови, взятой натощак. Расчетный метод доступен для использования в практическом здравоохранении и довольно широко применяется для диагностики ИР в эндокринологической практике. Было показано, что величины рассчитанного с помощью HOMA-модели индекса ИР (HOMA-IR) хорошо коррелируют с данными, полученными с использованием эугликемического клэмп-метода; коэффициент корреляции между данными, полученными с использованием этих двух методических подходов, колеблется в разных исследованиях от 0,73 до 0,88 (р<0,0001) [3].
Наряду с определением индекса ИР HOMA-модель позволяет рассчитать показатель функции β-клеток поджелудочной железы (HOMA-%B) по секреции инсулина. Использование индексов HOMA-IR и HOMA-%B дает информацию о ведущем механизме нарушения утилизации глюкозы инсулинзависимыми тканями, что является обоснованием для назначения соответствующего лечения и позволяет следить за его результатами. Так, в исследовании UKPDS [4] показано, что лечение пациентов с гипергликемией препаратами сульфанилмочевины за 6 лет приводит к медленному снижению индекса функции β-клеток HOMA-%B, тогда как при лечении метформином снижается показатель HOMA-IR.
В кардиологии определение уровня инсулина в сыворотке крови натощак и оценка ИР еще не стали стандартным приемом для определения вклада нарушенного обмена углеводов в детерминацию риска развития ССЗ, обусловленных атеросклерозом. Актуальность таких определений связана с тем, что существует ряд важных для кардиологической практики метаболических и патофизиологических следствий ИР и самого уровня инсулина в крови: артериальная гипертония (АГ), абдоминальное ожирение, нарушения обмена и транспорта глюкозы, липидов, гемостаза, дисфункция эндотелия сосудов [5—7]. Хроническая ИР приводит к развитию МС — комплекса факторов высокого риска развития как ССЗ, так и сахарного диабета (СД) 2-го типа [5]. У больных СД 2-го типа основной причиной смерти являются ССЗ, связанные с атеросклеротическими поражениями сосудов. По результатам проспективного исследования, нарушения, ответственные за повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений при СД 2-го типа, могут быть задействованы еще до развития клинически манифестированной гипергликемии, а ИР может в течение многих лет предшествовать развитию этих заболеваний [8, 9].
Известно, что даже в пределах нормального уровня глюкозы натощак ее близкие к отрезной точке концентрации сопряжены с более высоким риском смерти от ССЗ, связанных с атеросклерозом, чем при низких уровнях глюкозы [10]. Так, при анализе данных обследования 19 Европейских когорт, включающих более 20000 мужчин и женщин с нормальной концентрацией глюкозы в сыворотке крови как натощак (< 6,1 ммоль/л), так и после нагрузки глюкозой (< 7,8 ммоль/л), было показано, что более высокая — пограничная с отрезной точкой концентрация глюкозы крови через 2 ч после нагрузки в указанных пределах ассоциирована с ИР и более высокой смертностью от ССЗ [11].
Цель исследования: выяснить, имеются ли проявления ИР у лиц при нормогликемии натощак и оценить их потенциальную связь с риском развития и наличием обусловленных атеросклерозом ССЗ с клиническими проявлениями.
Материал и методы
В исследование включены мужчины и женщины в возрасте 55 лет и старше с нормальными концентрациями глюкозы натощак в сыворотке крови (<6,1 ммоль/л) и без СД в анамнезе (n=1157), отобранные из случайной выборки популяции жителей Москвы (n=1876). Антропометрические характеристики пациентов включали определение массы тела и роста с расчетом индекса массы тела (ИМТ, кг/м2), а также измерение окружности талии (ОТ, см). АГ диагностировали по повышенному уровню артериального давления (АД ≥ 140/ 90 мм рт.ст.) или при лечении антигипертензивными препаратами. О наличии ишемической болезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда и мозгового инсульта судили по анамнестическим данным.
Образцы крови брали утром натощак из локтевой вены. В сыворотке крови определяли концентрацию общего холестерина (ОХС) [12], триглицеридов (ТГ) [13] и холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛВП) после осаждения липопротеинов низких плотностей (ЛНП) фосфорновольфраматом натрия в присутствии хлористого магния [14] ферментными методами с использованием диагностических наборов фирмы Human на автоанализаторе Sapphire-400 (Япония). Концентрацию ХС ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда [15]. Концентрацию глюкозы в сыворотке крови измеряли глюкозооксидазным методом, уровень инсулина — радиоиммунологическим методом с использованием наборов Insulin IRMA, Immunotech (Греция).
Контроль качества биохимических анализов проводили в соответствии с требованиями Федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований (ФСВОК).
Показатели ИР (HOMA-IR) и функциональной способности β-клеток поджелудочной железы (HOMA-%B) оценивали, используя метод HOMA-модель и рассчитывая их по формулам [16]:
HOMA IR = [ГлН(ммоль/л) ・ ИнсН(мкЕд/мл)] : 22,5;
HOMA-%B = [20 ・ ИнсН (мкЕд/мл] : [ГлН (ммоль/л) — 3,5],
где ГлН — концентрация глюкозы в сыворотке крови натощак, ИнсН — концентрация инсулина натощак.
Модель откалибрована таким образом, что за нормальный показатель HOMA-IR принимается его значение, равное 1,0, а за идеально нормальную функцию β-клеток принимается показатель HOMA-%B, равный 100% [3].
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0. Полученные данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала (Ме, 25—75-й процентиль). При сравнении данных разных групп использовали критерий Манна—Уитни. Статистически достоверными считали различия при р<0,05.
Для изучения связи ИР с некоторыми клиническими состояниями использовали метод логистической регрессии этих переменных с величиной индекса HOMA-IR. В качестве референсного рассматривали показатели нижнего квартиля переменной HOMA-IR. Вычисляли стандартизованные по полу и возрасту отношения шансов (ОШ) и их 95% доверительные интервалы (95%ДИ).
Результаты и обсуждение
Определение показателей углеводного обмена у пациентов обследуемой подвыборки (n=1157) с нормальной концентрацией глюкозы в сыворотке крови натощак <6,1 ммоль/л показало большую вариабельность уровня инсулина и расчетных индексов HOMA.
За критерии повышенного уровня инсулина (гиперинсулинемию) обычно принимают значения, равные или выше отрезной точки верхнего квартиля распределения обследуемой выборки или когорты по этому показателю. По данным многих исследований, гиперинсулинемией считают концентрацию инсулина в сыворотке крови утром натощак более 12,0—15,0 мкМЕ/мл [7, 17—20]. В нашем исследовании при нормогликемии в когорте москвичей старше 55 лет значение отрезной точки для верхнего квартиля распределения ее по уровню инсулина составило 11,0 мкМЕ/мл, что является близким к приведенным выше для других популяций значениям и может быть использовано в практической кардиологии как критерий повышенного уровня инсулина у лиц с нормальным уровнем глюкозы натощак.
Индивидуальные значения индекса HOMA-IR для всех включенных в исследование пациентов с нормогликемией натощак варьировали от 0,2 до 16,0. Все включенные в исследование были разделены на квартили в соответствии со значениями индекса HOMA-IR (табл. 1). Разброс значений HOMA-IR в квартиле распределения выборки по этому показателю составил: 1-й квартиль 0,2—1,1; 2-й квартиль 1,2—1,8; 3-й квартиль 1,9—2,6; 4-й квартиль 2,7—16,0. Индекс функциональной способности β-клеток (HOMA-%B) в 4-м квартиле распределения по HOMA-IR был значительно выше по сравнению с таковыми значениями не только в 1-м, но и 2-м и 3-м квартилями. Следовательно, у пациентов при нормогликемии выраженная ИР ассоциируется с высокой функцией β-клеток, что и способствует поддержанию нормального уровня глюкозы.
Таблица 1. Биохимические и антропометрические показатели у лиц с нормогликемией в квартилях распределения обследованной подвыборки по значению индекса HOMA-IR
Примечание. ХС — холестерин; ЛНП — липопротеины низкой плотности; ТГ — триглицериды; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии. Достоверность различий показателей в квартилях по критерию Манна—Уитни по сравнению с 1 (*), 2 (0) и 3-м (+) квартилем.
Из приведенных данных следует, что в пределах нормальных уровней глюкозы в сыворотке крови натощак ее концентрации в каждом вышестоящем квартиле распределения по HOMA-IR были достоверно выше, чем в предыдущем квартиле, а в 4-м квартиле уровень глюкозы был выше значения 1-го квартиля в 1,1 раза. Уровень инсулина у обследованных пациентов оказался наибольшим в верхнем квартиле и превышал таковой в нижнем квартиле распределения по HOMA-IR в 3,9 раза. Эти данные свидетельствуют о преобладающем вкладе инсулина в детерминацию значительно более высоких значений индексов HOMA-IR и HOMA-%B.
При определении параметров липидного состава крови в квартилях HOMA-IR (см. табл. 1) выявлены более высокие уровни ХС и ХС ЛНП в 3-м и 4-м квартилях по сравнению с таковыми в 1-м квартиле. Концентрация ТГ была выше в каждом вышестоящем квартиле по сравнению с предыдущим. Уровни ХС ЛВП были более низкими в 3-м квартиле по сравнению с первыми двумя квартилями, а наиболее низким оказались в 4-м квартиле распределения по HOMA-IR (см. табл. 1). Таким образом, у лиц верхнего — 4-го квартиля в наибольшей степени проявлялись признаки атерогенной дислипидемии в виде более высокой концентрации ТГ и более низкого уровня ХС ЛВП. Кроме того, в верхнем квартиле распределения выборки по HOMA-IR медианы ИМТ и ОТ были наиболее высокими, так что у большинства лиц, отнесенных к верхнему квартилю, имелись значения ИМТ и ОТ, указывающие на избыточную массу тела или ожирение по абдоминальному типу (см. табл. 1).
В табл. 2 представлены данные по числу случаев МС и ССЗ с клиническими проявлениями, связанные с атеросклерозом, а также вероятности их — ОШ в квартилях распределения обследованной подвыборки по HOMA-IR. У обследуемых, принадлежащих к верхнему квартилю такого распределения, отмечено наибольшее значение ОШ проявления кластера компонентов МС и наличия АГ, ССЗ, стенокардии, перенесенного мозгового инсульта. Иными словами, высокие значения HOMA-IR ≥2,7 (выше 75% отрезной точки) по сравнению с его низкими значениями <1,2 (ниже 25% отрезной точки) сопряжены с более высоким ОШ наличия МС (в 7,6 раза), АГ (в 2,7 раза) и ССЗ (в 2,1 раза). Более того, оказалось, что у 50% людей пожилого возраста с нормогликемией, т.е. относящихся к верхним двум квартилям распределения по индексу HOMA-IR ≥ 1,9, ОШ наличия МС в 3,6 раза, АГ в 2,2 раза, ССЗ в 1,5 раза выше, чем в 1-м квартиле.
Таблица 2. ОШ наличия МС/ССЗ в квартилях распределения обследуемой подвыборки лиц старше 55 лет с нормогликемией по величине индекса ИР (HOMA-IR)
Примечание. ОШ — отношение шансов; МС — метаболический синдром; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ИР — инсулинорезистентность; ДИ — доверительный интервал; АГ — артериальная гипертония.
Таким образом, даже в диапазоне нормальных концентраций глюкозы натощак у лиц старше 55 лет выявляется ИР, связанная с повышенным риском развития обусловленных атеросклерозом ССЗ.
В работах как отечественных, так и зарубежных авторов [9, 18—20] показано, что о наличии ИР свидетельствует индекс HOMA-IR ≥2,7. В настоящей работе при обследовании подвыборки москвичей старше 55 лет с нормальным уровнем глюкозы натощак значение HOMA-IR=2,7 оказалось отрезной точкой верхнего квартиля распределения по HOMA-IR. Однако, согласно полученным нами данным, настороженность в отношении повышенного риска (ОШ) развития МС и ССЗ у лиц старше 55 лет с нормогликемией натощак должна возникнуть у кардиолога уже при HOMA-IR ≥ 1,9.
Таким образом, для выявления ИР как одного из ключевых факторов риска развития ССЗ и МС, целесообразно определять в сыворотке крови не только концентрацию глюкозы, но и уровень инсулина с последующим расчетом индексов HOMA-IR и HOMA-%B, что позволит кардиологу:
1) выявить скрытую ИР при нормальном уровне глюкозы натощак; 2) оценить вклад ИР тканей (HOMA-IR) и функциональной способности β-клеток поджелудочной железы (HOMA-%B) в нарушения утилизации глюкозы тканями, даже латентных; 3) наблюдать динамику ИР и функции β-клеток для своевременной и направленной их коррекции.
Такой подход значительно повысит эффективность раннего выявления нарушений в системе инсулинзависимой утилизации глюкозы тканями организма, которые вносят значительный вклад в формирование высокого риска развития ССЗ, обусловленных атеросклерозом, и их острых осложнений. Это послужит основой раннего проведения немедикаментозных и медикаментозных профилактических мероприятий, направленных на нормализацию обмена углеводов.
Настоящее исследование выполнено в рамках гранта Национального Центра Здоровья США (грант № R01AG 026786).
