На протяжении последних десятилетий эндометриоз продолжает оставаться актуальной проблемой и одной из основных причин бесплодия у женщин во всем мире. Согласно данным литературы, от 30 до 50% женщин с эндометриозом сталкиваются с бесплодием [1]. Несмотря на высокий научный и практический интерес в данном направлении, по-прежнему недостаточно изучены патогенетические процессы развития заболевания, а существующие классификации эндометриоза не всегда удобны для применения в клинической практике. Так, согласно недавнему исследованию, большинство специалистов в области эндометриоза хотели бы иметь новую, простую хирургическую описательную систему эндометриоза [2]. Создание и использование единой и удобной классификации повысит приверженность следованию единым стандартам клинической и хирургической картины эндометриоза, а также будет способствовать созданию единого языка для общения между специалистами, занимающимися лечением данной патологии.
В настоящее время наиболее часто используемой является пересмотренная система классификации эндометриоза Американского общества репродуктивной медицины (Revised Classification of American Society for Reproductive Medicine, rASRM). Эндометриоз классифицируют по стадиям в соответствии с количеством баллов: 1-я стадия – 1–5 баллов (легкая), 2-я – 6–15 (средняя), 3-я – 16–40 (умеренная) и 4-я – более 40 баллов (тяжелая). К сожалению, данная классификация не позволяет эффективно предсказать клинические результаты оперативного лечения эндометриоза, особенно частоту наступления беременности [3]. В 2010 г. G.D. Adamson и D.J. Pasta разработали индекс фертильности при эндометриозе (The Endometriosis Fertility Index, EFI) [4]. В настоящее время EFI является утвержденным показателем для прогнозирования вероятности наступления спонтанной беременности после оперативного лечения эндометриоза, однако его практическое применение для консультирования пациентов по поводу послеоперационного лечения бесплодия остается спорным.
Эндометриоз и фертильность
По разным оценкам, распространенность эндометриоза в женской популяции достигает 10%, и пик заболеваемости приходится на возрастную группу 25–35 лет [5, 6]. У 66% женщин с эндометриозом первые симптомы заболевания появляются в возрасте до 20 лет [7]. Клинические проявления, связанные с эндометриозом, оказывают негативное влияние на социальные, семейные, сексуальные, психологические и профессиональные аспекты, что значительно ухудшает качество жизни женщин. Ежегодные затраты на лечение эндометриоза в Европе составляют от 0,8 до 12,5 млрд евро и сопоставимы с затратами для социально значимых заболеваний, например сахарного диабета [8].
Наличие связи между эндометриозом и бесплодием клинически доказано, однако окончательные патогенетические механизмы развития эндометриоз-ассоциированного бесплодия остаются спорными. Известно, что снижение фертильности при эндометриозе связано с нарушениями иммунологических факторов перитонеальной среды, гормональным дисбалансом, изменениями анатомии малого таза и рецептивности эндометрия, негативным влиянием на созревание ооцитов, транспорт и имплантацию эмбрионов. У женщин с эндометриозом наблюдается повышенный профиль макрофагов с провоспалительной активностью, в том числе Т-хелперов, натуральных киллеров и цитотоксических Т-клеток [9], что приводит к поддержанию хронического воспаления и образованию спаек. Провоспалительное влияние перитонеальной жидкости даже при минимальном/легком эндометриозе приводит к снижению способности ооцитов к оплодотворению и потенциала развития эмбрионов [10]. Изменения передачи сигналов прогестерона и эстрогена с развитием прогестеронорезистентности при эндометриозе могут способствовать усилению провоспалительных реакций, снижать восприимчивость эндометрия к имплантации эмбриона [11]. В недавнем отечественном исследовании проводилась оценка качества и имплантационного потенциала культивируемых эмбрионов при наружном генитальном эндометриозе (НГЭ). Сравнительный анализ метаболитов фолликулярной жидкости и сред культивирования эмбрионов показал изменения в обмене липидов и снижение уровня антиоксидантов в группе пациенток с НГЭ, что может свидетельствовать о важной роли регуляции обмена липидов, в особенности жирных кислот, выполняющих структурные, питательные и сигнальные функции, и оксидативного стресса в патогенезе НГЭ [12].
Среди неблагоприятных овариальных факторов влияния эндометриоза на снижение фертильности рассматриваются аномальные овуляции и дефекты лютеиновой фазы, в том числе синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула (Luteinized Unruptured Follicle, LUF-синдром). Согласно данным литературы, сочетание перитонеального эндометриоза с эндометриоидными кистами (ЭК) яичников наблюдается у 15–44% женщин, страдающих эндометриозом; при этом двустороннее поражение яичников встречается в 19–28% случаев [13, 14]. Частота рецидивов ЭК яичников после операции колеблется от 30 до 50% [15]. В многочисленных исследованиях доказано, что оперативное лечение ЭК яичников при повторных операциях оказывает негативное влияние на овариальный резерв [16, 17]. Хирургическое вмешательство при эндометриозе яичников может приводить к повреждению яичниковой ткани, ухудшению репродуктивного прогноза и повышает риски преждевременной недостаточности яичников. Однако в последние годы появляется все больше данных о том, что ЭК, независимо от хирургического вмешательства, могут способствовать изменению яичника за счет механического повреждения окружающей здоровой ткани и нарушению кровотока. Согласно исследованию Kitajima M. et al. (2018), в яичниках с ЭК отмечено усиление фиброза с потерей корковой стромы, а также наблюдается более низкая плотность фолликулов по сравнению со здоровым контралатеральным яичником [18]. Помимо этого, содержимое ЭК, включающее высокие уровни факторов, опосредующих клеточное повреждение и развитие оксидативного стресса, может вызывать изменения в окружающих тканях, являться причиной нарушения развития ооцитов в результате повреждения ДНК и клеточных мембран [19].
Эндометриоз в 6–8 раз чаще встречается у женщин с бесплодием, чем в общей популяции [20]. Предполагается наличие связи между тяжестью эндометриоза и степенью снижения фертильности [21]. Вероятность наступления спонтанной беременности у женщин с минимальным/легким эндометриозом без лечения составляет примерно 50%, при умеренном эндометриозе – 25%, в то время как при глубоком эндометриозе – не более 10% [22]. Помимо этого, наблюдалась тесная связь между глубоким эндометриозом и аденомиозом, что может являться дополнительным фактором снижения фертильности. В недавно проведенных исследованиях показано, что аденомиоз негативно влияет на результаты экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и частоту живорождения, а также увеличивает риск невынашивания беременности. Кроме того, аденомиоз повышает риск акушерских осложнений, таких как преждевременные роды и преждевременный разрыв амниотических оболочек [23, 24].
Оценка влияния оперативного лечения на фертильность у женщин с глубоким эндометриозом является сложной задачей, поскольку в большинстве случаев основной причиной хирургического вмешательства является выраженный болевой синдром, а снижение фертильности является второстепенной проблемой. Радикальная хирургия глубокого эндометриоза сложна и часто требует междисциплинарного подхода, слаженной работы гинекологов, общих хирургов, проктологов и урологов. И хотя потенциальное влияние операции связано с облегчением симптомов боли, остается высоким риск серьезных хирургических осложнений и рецидивов эндометриоза у данной группы пациенток. Таким образом, рекомендуется основываться на жалобах и потребностях пациенток при выборе тактики лечения глубокого эндометриоза, заранее обсуждая с женщиной возможные риски, связанные с проведением оперативного лечения.
Согласно данным систематического обзора Cohen J. et al. (2014), общая частота наступления беременности после оперативного лечения пациенток с глубоким эндометриозом без вовлечения кишечника и с колоректальным эндометриозом составила 68,5 и 46,9% соответственно. Частота спонтанной беременности после операции у пациенток указанных групп – 50,5 и 28,6% соответственно [25]. По результатам систематического обзора Daniilidis A. et al. (2022), общая частота наступления беременности после колоректальной хирургии глубокого эндометриоза колеблется от 25 до 84% [26]. Частота наступления беременности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у данной группы пациенток достигает 60% [27].
В настоящее время нет убедительных данных о том, что лапароскопическое лечение при глубоком эндометриозе улучшает фертильность. Согласно рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) 2022 г., лапароскопия может являться вариантом лечения для симптоматических пациенток с глубоким эндометриозом, которые планируют беременность [28]. Рекомендуется принимать решение о проведении хирургического вмешательства, основываясь на наличии или отсутствии болевых симптомов, предшествующих операций, возрасте и предпочтениях пациентки, а также наличии других факторов бесплодия, уровне овариального резерва и EFI.
Индекс фертильности при эндометриозе
В настоящее время существуют разные классификации для описания и стадирования различных форм эндометриоза; однако до недавнего времени ни одна из них не позволяла оценивать репродуктивный прогноз пациенток с данной патологией. Разработанный для прогнозирования послеоперационной вероятности наступления спонтанной беременности у пациенток с эндометриозом индекс EFI представляет собой систему с 10-балльной шкалой, где при расчете учитываются анамнестические (возраст, длительность бесплодия, паритет) и хирургические (оценка rASRM, функциональное состояние яичников и маточных труб) показатели [4]. Согласно данным литературы, показатель EFI от 0 до 3 баллов соответствует 10% вероятности самопроизвольной беременности, тогда как EFI 9–10 баллов связан с 75% вероятностью наступления беременности в течение первых 3 лет после оперативного лечения. Таким образом, чем выше балл EFI, тем больше шансов на спонтанную беременность.
Согласно результатам исследования, EFI показал хорошую корреляцию прогнозируемых и фактических репродуктивных исходов для всех стадий эндометриоза. Авторы отмечают, что расчет коэффициента EFI не включает данные о функциональном состоянии женских и мужских половых гамет, а также наличие клинически значимых аномалий матки; в связи с чем вышеупомянутые факторы необходимо дополнительно учитывать при прогнозировании шансов на наступление беременности у пациенток с эндометриозом и бесплодием [4].
Одним из спорных моментов в отношении EFI долгое время оставалась возможная субъективность со стороны хирурга при расчете показателя наименьшей функции (least function, LF-score), который, в отличие от общего балла rASRM, оценивает послеоперационную функциональность репродуктивных органов. Авторами была показана высокая корреляция между наличием плотных спаек, особенно в области маточных труб, и показателем LF-score. В исследовании Li X. et al. (2017) продемонстрировано, что LF-score является важным предиктором, влияющим на прогноз спонтанной беременности, среди всех факторов, используемых при расчете EFI (χ2 =6,931, р<0,05) [29]. Исследование, проведенное Adamson G.D. и Pasta D.J., демонстрирует надежность LF-score как одного из показателей для расчета EFI ввиду наличия ясных критериев его оценки [4].
Согласно консенсусу Всемирного общества эндометриоза (2017), в настоящее время, наряду с классификациями rASRM и ENZIAN, индекс фертильности рекомендован для прогнозирования шансов наступления беременности после операции у пациенток с эндометриозом [30]. Данные отечественного исследования Сафроновой А.С. и соавт. (2021) подтверждают наличие значимой взаимосвязи коэффициента EFI с наступлением беременности [31]. Важно помнить, что EFI является прогностическим инструментом, а его клиническая интерпретация для определения наилучшего подхода к послеоперационному ведению пациенток неоднозначна. В исследовании Bailleul A. et al. (2021) была выявлена более высокая частота наступления спонтанной беременности в течение 36 месяцев у пациенток с EFI 5–10 баллов – 38,8% (95% ДИ 25,3–52,9) по сравнению с 18,6% (95% ДИ 0,42–64,1) при EFI 0–4 балла. Отмечена более высокая частота наступления беременности в течение 36 месяцев в результате применения ВРТ у пациенток с EFI 0–4 балла (33,3%, 95% ДИ 9,9–65,1) по сравнению с 22,5% (95% ДИ 10,7–41,17) для EFI 5–10 баллов [32]. Через 36 месяцев после операции фертильность у пациенток с EFI 0–4 балла составила 0,9% по сравнению с 1,8% у пациенток с EFI 5–10. Вероятность спонтанного зачатия у пациенток с EFI 0–4 балла была оптимальна в период от 6 до 12 месяцев после операции, в то время как у пациенток с EFI в диапазоне от 5 до 10 баллов показатель оставался стабильным в течение 2 лет после оперативного вмешательства. Авторы исследования делают выводы, согласно которым женщин с EFI ≤4 при отсутствии наступления спонтанной беременности следует направлять на ВРТ в течение 12 месяцев после операции, а женщин с EFI ≥5 – в течение 24 месяцев.
В исследовании Zhou Y. et al. (2019) оценили прогностическую ценность индекса фертильности при рецидивирующем эндометриозе [33]. Согласно полученным результатам, кумулятивная частота наступления беременности для пациенток с EFI ≥5 баллов составила 51,9% через 2 года после операции, 66,4% – через 3 года и 71,9% – через 5 лет. В то время как при EFI <5 баллов лишь 26% беременностей наступили в первые 2 года после операции; при этом не наблюдалось роста данного показателя в последующий период наблюдения. Таким образом, крайне важно консультировать пациенток с эндометриозом после операции относительно своевременного проведения программы ВРТ для повышения шансов на наступление беременности.
В исследовании Soriano D. et al. (2016) проведена оценка результатов хирургического лечения тяжелого эндометриоза у пациенток с бесплодием и повторными неудачами ЭКО [34]. Средний возраст пациенток составил 34,3±4,2 года. У большинства было первичное бесплодие (71,8%) и 6,6±4,9 неудачных циклов ЭКО до операции. У 75,9% пациенток в анамнезе как минимум одна операция по поводу эндометриоза. Наиболее частыми симптомами были дисменорея (87%), желудочно-кишечные симптомы (47%), диспареуния (41%) и дизурия (19%). Всем участницам исследования проводилась радикальная лапароскопическая хирургия, которая включала резекцию кишечника (47,4%), мочевого пузыря (30,8%) и уретеролиз (23,1%). Согласно полученным результатам, проведение операции способствовало не только облегчению симптомов, но и явилось дополнительным преимуществом в виде более высоких показателей живорождения (42,3% пациенток были родоразрешены). В 9% случаев имела место спонтанная беременность, в остальных – после проведения ЭКО. Средний интервал между операцией и наступлением беременности составил 6 месяцев, среднее время наблюдения – 67,8±30,3 месяца. Успешно забеременели после операции, первого или второго циклов ВРТ 67,7% пациенток, что может свидетельствовать о положительном влиянии хирургического лечения эндометриоза на репродуктивные исходы. В рамках исследования также оценивалась роль EFI в качестве метода прогнозирования вероятности спонтанной беременности после операции по поводу эндометриоза. Медиана EFI в когорте пациенток с наступившей беременностью равнялась 3, в связи с чем женщинам было рекомендовано проведение программы ЭКО после операции; однако в 9% случаев беременность наступила спонтанно. У трех женщин первая беременность наступила в результате ЭКО, вторая – спонтанно. Показатель EFI в данной группе пациенток был выше и составил 4–6 баллов. Авторы делают вывод, что пациентки с хорошим показателем EFI (более 4 баллов), партнеры которых имеют фертильные параметры спермограммы, могут рассмотреть возможность естественного зачатия, но в течение ограниченного времени после операции. В случае ненаступления спонтанной беременности пациенткам необходимо рекомендовать проведение ЭКО.
Ferrier C. et al. (2020) оценили экономическую эффективность послеоперационного ведения пациенток, основанную на оценке EFI, и пришли к выводу, что проведение ранней или отсроченной программы ЭКО-ИКСИ после операции по поводу эндометриоза показало эффективность, но со значительным увеличением затрат для системы здравоохранения [35]. Принимая во внимание полученные данные, EFI может быть полезным инструментом при выборе тактики лечения после операции по поводу бесплодия, связанного с эндометриозом.
Однако значимость проведенного оперативного лечения при эндометриозе, особенно в тяжелой форме, значительно снижается при отсутствии регулярного наблюдения за пациентками в послеоперационном периоде и противорецидивной терапии. В 2023 г. опубликована совместная позиция Российского общества акушеров и гинекологов (РОАГ) относительно ведения пациенток с эндометриозом при наличии репродуктивных планов [36]. Вопрос реализации репродуктивной функции в силу возраста, сопутствующих заболеваний, овариального резерва и других обстоятельств может требовать быстрого и максимально эффективного решения в короткие сроки. Для лечения эндометриоза целесообразны методы, которые могут эффективно лечить заболевание или контролировать его без ингибирования овуляции, тем самым позволяя планировать беременность во время терапии [26, 37, 38].
Лечение пациенток с эндометриозом должно быть комплексным, включая оперативное вмешательство с оптимальным иссечением эндометриоидных инфильтратов и последующую противорецидивную терапию в послеоперационном периоде. В настоящее время в качестве первой линии терапии эндометриоза и гормональной терапии после хирургического вмешательства для профилактики рецидивов заболевания применяются гестагены [36]. Хирургический и медикаментозный методы лечения должны свести к минимуму прогрессирование заболевания, избавить пациентку от болевого синдрома, сохранить фертильность и не должны противопоставляться [39].
Заключение
В настоящее время основным выбором для диагностики и лечения эндометриоза является лапароскопическая хирургия. Многочисленные исследования доказали прогностическую значимость индекса фертильности при эндометриозе. Чем выше показатель EFI, тем выше шансы наступления спонтанной беременности после операции. Несмотря на надежность показателя EFI, актуальными остаются вопрос об оптимальных сроках проведения ЭКО у женщин с различными показателями данного критерия, а также определение порогового значения EFI для выбора тактики ведения столь сложной группы пациенток.
