Доброкачественная дисплазия молочной железы (ДДМЖ) – важная медицинская проблема, заслуживающая внимания, и своевременное ее лечение рассматривается как одна из мер предупреждения развития рака молочной железы (РМЖ). Проблема особенно актуальна в свете растущей заболеваемости РМЖ и значимой смертности от этой патологии. В случае строгого соблюдения клинических рекомендаций и стандартов, донесения важной информации до пациентов риск развития РМЖ можно значительно уменьшить [1, 2].
В настоящее время существует почти 80 факторов, повышающих риск развития РМЖ: пол и возраст, генетическая предрасположенность, носительство мутантных генов BRCA1 и BRCA2, раково-ассоциированные генодерматозы. Из других факторов имеет значение репродуктивный анамнез, а именно: раннее менархе и поздняя менопауза, нарушенный менструальный цикл с овуляторным бесплодием и другими гормональными нарушениями, отсутствие родов и лактации, другие гинекологические болезни, применение гормональной терапии, в том числе менопаузальной и оральной контрацепции более 10 лет, поздняя беременность и роды. Из экстрагенитальных заболеваний лидирует ожирение. Немаловажное значение придают урбанизации с воздействием химических канцерогенов, продолжительным стрессом, злоупотреблением алкоголем и табакокурением [1, 2].
Женщины с доброкачественными заболеваниями молочных желез (ДЗМЖ) обладают высоким уровнем личностной тревожности, пессимии с преобладанием негативных эмоций. Психические заболевания у них обнаруживаются в 50–100% наблюдений. Нередко ДЗМЖ сочетаются с астенией, депрессией, тревогой и другими ипохондрическими расстройствами [3], что, безусловно, влияет на качество жизни пациентки.
Длительное время мастопатию не рассматривали как болезнь из-за значительного распространения очагов фиброза и кист в молочных железах у женщин в популяции, и предполагалось, что такие изменения не требуют коррекции. Время и ряд исследований показали, что фиброзно-кистозные изменения нецелесообразно интерпретировать как физиологические. ДДМЖ следует считать признаком нарушения гормонального и тканевого баланса и риском возникновения онкологической патологии. ДЗМЖ необходимо активно диагностировать и лечить, обеспечивая женщине приемлемое качество жизни с одновременным проведением профилактики онкологических заболеваний [4].
Учитывая наличие такого значительного числа факторов, влияющих на формирование ДЗМЖ, необходимо отметить, что самым распространенным заболеванием является ДДМЖ, распознаваемая у четверти пациенток до 30-летнего возраста и у 60% женщин в возрасте 30–50 лет [2, 3, 5]. Всем этим пациенткам требуется профилактика, основанная на устранении возможных факторов риска [6]. Важным аспектом профилактики РМЖ является и медикаментозное лечение. В соответствии с регламентируемыми документами и клиническими рекомендациями терапией женщин с ДДМЖ занимаются акушеры-гинекологи; в то же время оказание специализированной медицинской помощи необходимо осуществлять по принципам междисциплинарного взаимодействия. Патогенетическое лечение ДЗМЖ значительно улучшает качество жизни пациенток и понижает риск формирования РМЖ. Таким образом, информированность врачей об эффективных лекарственных препаратах при лечении ДДМЖ является чрезвычайно важной.
Цель исследования: оценить эффективность терапии ДДМЖ с применением препарата индолкарбинола (Индинол Форто).
Материалы и методы
В исследование включены 274 женщины в возрасте 29–52 лет, наблюдавшиеся с жалобами на боли в молочных железах. Женщины обращались в женские консультации и Центры амбулаторной онкологической помощи (ЦАОП) с целью исключения онкологических заболеваний. Пациенткам проводилось стандартное обследование (в соответствии с клиническими рекомендациями) с включением клинического и гинекологического осмотров, сонографии молочных желез и аксиллярных областей, в зависимости от возраста и показаний – маммографии.
Пациентки, включенные в исследование, были разделены на 3 группы.
В основную группу А вошли 109 женщин с ДДМЖ: с доброкачественными признаками изменений по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) и маммографии (BI-RADS 2 по классификации BI-RADS); при этом определялись кисты маленьких размеров (до 10 мм) и наблюдалась циклическая масталгия. Им назначалась комплексная терапия, включающая психологическую коррекцию, подбор поддерживающего бюстгальтера, ограничение употребления продуктов, содержащих метилксантины, и прием препаратов на основе индолкарбинола для лечения ДДМЖ при циклической масталгии.
В основную группу Б были включены 79 пациенток с ДДМЖ и очаговыми изменениями паренхимы молочных желез, кистозными и солидными образованиями (BI-RADS 3), которым было проведено оперативное вмешательство с последующим цитологическим и гистологическим исследованием. Больные с выявленными кистозными и узловыми изменениями молочных желез направлялись к врачу-онкологу в ЦАОП для верификации диагноза, определения показаний и противопоказаний к применению инвазивных методов диагностики, решения вопроса о проведении диагностического (аспирация кисты, биопсия внутрикистозного образования) или оперативного вмешательства. Для уточняющей диагностики онкологами применялся широкий спектр дополнительных исследований, включающий пункционную тонкоигольную аспирационную биопсию, трепанобиопсию, вакуумную аспирационную биопсию под рентгенологическим, ультразвуковым контролем. После морфологического подтверждения диагноза доброкачественного новообразования женщинам этой группы проводилось оперативное вмешательство по типу экономной секторальной резекции с последующим гистологическим исследованием. На послеоперационном этапе, в соответствии с последними клиническими рекомендациями, они были переданы под диспансерное наблюдение акушерам-гинекологам. Всем пациенткам группы Б после оперативного вмешательства было назначено лечение, включающее подбор комфортного белья и рациональное питание; из лекарственных препаратов рекомендовался препарат с содержанием индолкарбинола для лечения мастодинии.
В группу В (группу сравнения) вошли 86 наблюдаемых с аналогичными группе А доброкачественными признаками изменений по результатам УЗИ и маммографии (BI-RADS 2), отказавшихся от лекарственной терапии в силу различных обстоятельств (из-за длительной и высокой стоимости терапии, отсутствия возможности и желания наблюдаться в динамике, боязни полипрагмазии), находящихся на прегравидарной подготовке и испытывающих боязнь побочных эффектов при зачатии. Однако эти пациентки согласились выполнять рекомендации по немедикаментозной коррекции заболевания. От всех наблюдавшихся было получено информированное согласие.
Критерии включения: ДДМЖ (N60.1 Диффузная кистозная мастопатия, N60.3 Фибросклероз молочной железы (кистозная мастопатия с пролиферацией эпителия), N60.8 Другие доброкачественные дисплазии молочной железы), возраст до 52 лет, морфологическая верификация доброкачественного процесса при узловых образованиях.
Критерии исключения: РМЖ, возраст старше 52 лет, образования в виде узлового компонента неопределенной формы, с локальной тяжистой перестройкой структуры (с радиальным рубцом, жировым некрозом), очаговым скоплением микрокальцинатов (склерозирующий аденоз).
В ходе исследования оценивали жалобы, данные анамнеза, результаты клинического, лабораторного, сонографического, рентгенологического и морфологического исследований. Обращали внимание на наличие болей, образований и уплотнений в молочных железах, их локализацию, продолжительность жалоб и симптомов, данные предыдущих исследований и ранее проводившееся лечение. Всем пациенткам проводились осмотр, пальпация, а также сонографическое исследование с 5-го по 10-й дни менструального цикла, у неменструирующих – при первичном обращении. При наличии сецернирующих молочных желез проводилась дифференциация галактореи: выполнялось исследование уровня пролактина, а также исключался прием препаратов, блокирующих D2-рецепторы и провоцирующих повышение пролактина.
Для уточнения узловых форм мастопатии и исключения РМЖ проводилась рентгеновская маммография всем обследуемым после 40 лет и более молодым пациенткам, если было подозрение на узловые образования. Пальпаторно уплотнения, характерные для ДДМЖ, не имели четких границ, выявлялись в виде тяжей, мелкой зернистости, обусловленной гиперплазией железистых долек, которые уменьшались или исчезали после менструации, но вновь появлялись, увеличивались, становились более плотными и болезненными перед менструацией.
При сомнительных результатах рентгеновской маммографии и УЗИ в серошкальных режимах в качестве дополнительных методов исследования назначали дуплексное сканирование с применением режимов цветового допплеровского картирования, энергетического допплеровского картирования, а также эластографии. С целью адекватной интерпретации результатов инструментальной диагностики и правильной последующей логистики пациенток использовалась система BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System).
Степень выраженности дисплазии молочных желез определяли с помощью оценки маммографической плотности (МП): выделяли 4 группы в зависимости от отношения плотных структур к жировой ткани, что отражено в классификации американских радиологов ACR (American College of Radiology) – A, B, C, D и классификации Н.И. Рожковой по процентному отношению соединительной ткани к железистому компоненту и жировой ткани: нерезко выраженная – МП<25%>ACR-A N1; средней степени – МП<50%>ACR-B P1; выраженная – МП<75%>ACR-C P2; резко выраженная – МП>75–100% ACR-D DY.
Показаниями к применению индинолкарбинола в составе комплексного лечения являлись наличие ДДМЖ, мастодинии. Препарат «Индинол Форто» назначали по 1 капсуле (200 мг) 2 раза в сутки. Курс лечения составил 6 месяцев. Фармакологическое действие индолкарбинола состоит в антиэстрогенном и антипролиферативном эффектах, а также эпигенетической регуляции рисков развития ДДМЖ и РМЖ. Его действие осуществляется через селективную модуляцию эстрогеновых рецепторов и приводит к избирательной гибели клеток молочных желез с аномально высокой пролиферативной активностью. Индолкарбинол модулирует цитохромную систему, оказывая влияние на арилкарбоновые рецепторы, что приводит к блокаде путей сигнализации, связанных с эстрогенами, и подавлению индукции эстрогензависимых генов. Препарат влияет и на иные сигнальные механизмы (цитокиновые), стимулирующие патологический рост клеток в молочной железе посредством подавления сигнальных путей соответствующих рецепторов, а также способствует блокированию механизмов патологического эпителиально-мезенхимального перехода. Достижение стойкого лечебного эффекта, клинически проявляющегося снижением интенсивности и исчезновением болей при циклической мастодинии, возможно при длительном курсовом приеме индолкарбинола.
Результаты
Всем наблюдаемым пациенткам был выставлен диагноз ДДМЖ. Сформированные для исследования группы были идентичными по возрасту и другим факторам, способствующим возникновению заболеваний молочной железы (табл. 1).
Клинические проявления ДДМЖ включали мастодинию, уплотнения в молочных железах и выделения из сосков. При опросе пациенток выяснилось, что у них наблюдалась разная степень интенсивности боли – от едва заметной до резкой чувствительности при прикосновении. После проведенной терапии значительное число больных подчеркнули хороший эффект (рис. 1, табл. 2): пациентки отметили улучшение самочувствия, нивелирование симптомов болезненности молочной железы. Жалобы на болезненные ощущения в железах были отмечены в группе А у 9 женщин (8,3%; р1<0,001), в группе Б – у 10 (12,6%; р2<0,001), в группе В – у 66 (76,7%). Ни одна пациентка не предъявляла жалобы на побочные явления. Выделения из сосков при ДДМЖ наблюдались нечасто и были односторонними и двусторонними, появлялись из нескольких протоков и имели цвет от молозивоподобного до темно-желтого: в группах А и Б выделения продолжились после лечения у одной пациентки в каждой группе (0,9% и 1,3%); в группе В выделения из сосков наблюдались у 8 женщин (9,3%; р1=0,005; р2=0,022).
В динамике при обследовании подтверждалось значительное снижение плотности тканей. Через полгода при УЗИ у всех наблюдаемых отмечалось снижение локальных гипоэхогенных структур (уменьшение размеров кист или их исчезновение, уменьшение эхогенности, связанное со снижением отека ткани). Нерезко выраженная МП после проведенного курса лечения отмечена у 74,3% больных группы А, 72,3% – группы Б и у 46,5% – группы В (р1<0,001, р2<0,001; табл. 2); средней степени выраженности – у 20,1, 19,0 и 32,6% (р1=0,050, р2=0,048) соответственно исследуемым группам. Выраженная МП после проведенной терапии определена в 3,7% наблюдений группы А, 3,8% – группы Б и в 12,8% – группы В (р1=0,018, р2=0,039); резко выраженная – в 1,8, 1,3 и 8,1% соответственно группам (р1=0,038, р2=0,041). Также определялся регресс гиперэхогенных структур в виде выраженного стромального и интерстициального компонентов фиброзной мастопатии.
Результаты сонографического обследования и МП до лечения и после проведенного курса терапии по группам представлены на рисунках 2–4. Увеличение доли женщин с нерезко выраженной МП (ACR1) в исследовательских группах А и Б связано с тем, что после проведенного курса лечения МП у пациенток со средней, выраженной и резко выраженной МП стала менее значимой.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования показали, что индолкарбинол при лечении ДДМЖ является эффективным медикаментозным препаратом у женщин, получавших консервативное лечение, и у женщин, подвергшихся оперативным вмешательствам по поводу узловых форм: значительно уменьшалась мастодиния, прекращались выделения из сосков, снижалась МП тканей молочных желез. Положительный эффект терапии ДДМЖ с использованием индолкарбинола отражен и в других исследованиях. Например, рандомизированное многоцентровое исследование установило, что при проведении полугодового курса лечения с использованием Индинола Форто у женщин меняется содержание глобулина, связывающего половые стероиды, в крови и повышается соотношение метаболитов эстрогенов (2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1) в моче [7]. Сметник В.П. и соавт. также показали эффективность индолкарбинола у больных с мастодинией, связанную с увеличением уровня глобулина, связывающего половые стероиды, понижением свободного эстрадиола и повышением соотношения метаболитов эстрогенов в моче, что позволило дать заключение о том, что индолкарбинол должен использоваться для эффективной терапии больных с масталгией и мастопатией [8]. Положительные эффекты использования препарата «Индинол Форто» у женщин с ДЗМЖ продемонстрированы и иными авторами [9]. Следует особо подчеркнуть, что для получения полного метаболического действия от применения индолкарбинола необходим длительный курс терапии, не менее 6 месяцев. Эти данные неоспоримы и вписываются в механизм фармакокинетики таргетных, точечно воздействующих препаратов, механизм действия которых связан с установлением нормальных физиологических процессов [10].
Эффективность препарата ассоциирована и с положительными эффектами, оценка которых связана с интенсивностью боли в молочных железах, исследованием плотности ткани молочных желез, измерением размеров существующих кист и узловых пролифератов. Так, после проведения профилактического курса Индинола Форто через 6 и 12 месяцев приема препарата с учетом маммографических и ультразвуковых исследований было получено значительное уменьшение эхографической и МП [9]. Большинство исследователей подчеркивают, что своевременно начатое, патогенетически обоснованное лечение ДЗМЖ при исключении факторов риска формирования этих заболеваний является эффективным. Рационально назначать Индинол Форто в качестве одного из препаратов первой линии при лечении циклической масталгии [11–13]. Включение индолкарбинола в курсы терапии было изучено и при сочетанных заболеваниях, формирующихся с едиными патогенетическими моментами: ДЗМЖ и гиперплазия эндометрия (в сочетании с гормонотерапией) [14, 15].
Результаты нашего исследования свидетельствуют о возможности высокой оценки клинической эффективности препарата «Индинол Форто» в лечении ДДМЖ в части проявлений, связанных с уменьшением масталгии, а также редукции МП различной степени выраженности. Следует отметить важность понимания воздействия индолкарбинола на патогенетические механизмы, единые для лечения не только заболеваний молочной железы, но и патологии репродуктивной системы в целом [5]. Механизмы воздействия на патогенетические звенья позволяют не только купировать жалобы и симптомы заболевания, но и блокировать пути сигнализации, стимулирующие пролиферацию в тканях молочной железы, профилактировать процессы канцерогенеза РМЖ.
Заключение
Результаты исследования показали высокую эффективность индолкарбинола (Индинол Форто) в лечении диффузной ДДМЖ, а также у женщин после проведенных оперативных вмешательств по поводу узловых форм мастопатии в сочетании с диффузными изменениями. Препарат индолкарбинола (Индинол Форто) вкупе с сопутствующими мероприятиями (коррекция диеты, седативная терапия и т.д.) значительно снижает МП после проведения курса терапии в течение полугода. Хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов позволяют рекомендовать данный препарат для широкого применения в качестве первой линии у женщин с повышенной МП тканей молочной железы, а также в качестве средства патогенетической профилактики РМЖ.
