Легочная артериальная гипертензия: изменяющиеся подходы к лечению

Повышенное давление в легочном русле, или легочная гипер­тензия (ЛГ), крайне редко встречается в отсутствие выраженного заболевания сердца или паренхимы легких. Случаи ЛГ, в основе которых лежит первичное поражение легочных артерий, описы­ваются в литературе под названиями «первичная ЛГ», «необъ­яснимая ЛГ», «ЛГ неизвестной этиологии». Первичная, необъ­яснимая ЛГ — одна из редких форм хронического легочного сердца. По данным аутопсии, на долю первичной ЛГ приходится менее 1% всех случаев хронического легочного сердца.

В 1998 г. на Втором Всемирном симпозиуме по первичной ЛГ, который проводился в г. Эвиане (Франция) под эгидой ВОЗ, было предложено сохранить привычный термин «первичная легочная гипертензия», однако были исключены вторичные формы ЛГ, под которыми понимают крайне неоднородную груп­пу заболеваний [1].

В 2003 г. на Третьем Всемирном симпозиуме по первичной ЛГ в Венеции (Италия) эксперты ВОЗ рекомендовали отка­заться от термина «первичная легочная гипертензия» и вмес­то него использовать название «идиопатическая легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)» [2, 3]. Под идиопатической ЛАГ понимали лишь спорадические случаи заболевания. Семейные случаи ЛАГ были выделены в отдельную группу.

Последние изменения в классификации ЛГ были внесены в 2008 г. на Четвертом Всемирном симпозиуме по легочной гипертензии в Дана Пойнте (Калифорния, США) [4, 5].

В этой классификации вместо термина «семейная ЛАГ» рекомендовано использовать термин «наследственная ЛАГ».

Обновленная клиническая классификация легочной гипертен­зии (Дана Пойнт, 2008)

1. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

1.1. Идиопатическая ЛАГ

1.2. Наследственная ЛАГ

1.2.1. Связанная с мутацией гена рецептора 2-го типа кост­ного морфогенетического белка

1.2.2. Связанные с мутациями генов киназы 1-го типа активинового рецептора, или эндоглина (с наследственной гемор­рагической телеангиэктазии или без нее)

1.2.3. Связанная с неизвестным дефектом

1.3. Вызванные лекарствами и токсинами (фенфлюрамин, дексфенфлюрамин, токсическое рапсовое масло, кокаин, ингибиторы обратного захвата серотонина и др.)

1.4. Ассоциированные с

1.4.1. Коллагенозами

1.4.2. ВИЧ-инфекцией

1.4.3. Портальной гипертензией

1.4.4. Врожденными пороками сердца (с системно-легочны­ми шунтами)

1.4.5. Шистозомозом

1.4.6. Хронической гемолитической анемией

1.5. Персистирующая ЛГ у новорожденных

1 прим. Веноокклюзионная болезнь легких и (или) гемангиоматоз легочных капилляров

2. ЛГ в результате поражения левых отделов сердца

2.1. Систолическая дисфункция (левого желудочка — ЛЖ)

2.2. Диастолическая дисфункция (ЛЖ)

2.3. Клапанный порок

1. ЛГ в результате заболеваний легких и (или) гипоксии

3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких

3.2. Интерстициальная болезнь легких

3.3. Другие заболевания легких со смешанным рестриктивно-обструктивным типом (нарушения вентиляции легких)

3.4. Расстройства дыхания, связанные со сном (синдром апноэ во сне)

3.5. Заболевания с альвеолярной гиповентиляцией

3.6. Длительное пребывание на большой высоте (высокогор­ная болезнь)

3.7. Аномалии развития [легких]

4. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ (ХТЭЛГ)

5. ЛГ с неизвестными многофакторными механизмами

5.1. Гематологические заболевания: миелопролиферативные заболевания, спленэктомия

5.2. Системные заболевания: саркоидоз, гистиоцитоз легких с клетками Лангерганса, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз, васкулит

5.3. Метаболические заболевания: гликогеноз, болезнь Гоше, болезни щитовидной железы

5.4. Другие: опухолевая обструкция, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность у больных, находящихся на гемодиализе

К ассоциированным ЛАГ добавлены формы, связанные с шистозомозом и хронической гемолитической анемией. В самостоятельную категорию выделены ХТЭЛГ, а главное — веноокклюзионная болезнь легких и гемангиоматоз легочных капилляров, лечение которых принципиально отличается от лечения ЛАГ, выделены в особую подкатегорию ЛАГ — 1' (1 прим).

Успехи в медикаментозной терапии ЛГ, достигнутые за пос­ледние два десятилетия, касаются лишь больных, которые относятся к категории 1 (за исключением подгруппы 1 прим.) и отчасти к ХТЭЛГ.

Таким образом, под ЛАГ в настоящее время понима­ют группу заболеваний, протекающих с достаточно высо­ким давлением в легочной артерии (ЛА), причины повы­шения которого неизвестны или связаны с определенны­ми патологическими состояниями. По современным представлениям, ЛАГ диагностируют в том случае, если при катетеризации правых отделов сердца среднее давле­ние в ЛА (СрДЛА) превышает 25 мм рт. ст. в покое или 30 мм рт. ст. при нагрузке при условии, что давление закли­нивания легочных капилляров или конечное диастолическое давление в ЛЖ составляет ≤15 мм рт. ст., а легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) — >3 ед. Вуда (240 дин х см/с⁵) [5—10].

ЛАГ требует длительного, пожизненного лечения, возмож­ности для которого появились лишь с появлением антагонис­тов кальция дигидропиридинового ряда в конце 60-х годов прошлого века. В течение нескольких десятилетий антагонис­ты кальция (наряду с варфарином и дигоксином) составляли основу медикаментозной терапии ЛАГ.

1. Традиционная терапия ЛАГ

До 90-х годов прошлого века лечение ЛАГ и других форм ЛГ носило эмпирический характер. Для снижения давления в ЛА использовались такие же лекарственные препараты, которые применялись при лечении системной артериальной гипертен­зии, например, прямые вазодилататоры, α-адреноблокаторы и особенно часто антагонисты кальция. Со временем стало оче­видным, что не все антагонисты кальция можно использовать при лечении ЛАГ и не все они эффективны у всех больных с ЛАГ. Так, для лечения ЛАГ не подходит верапамил, поскольку в резуль­тате более выраженного, чем у других антагонистов кальция, кардиодепрессорного действия он может вызывать развитие пра­вожелудочковой сердечной недостаточности (СН). При наличии симптомов и признаков правожелудочковой СН противопоказа­ны любые антагонисты кальция, поскольку при их назначении в высоких дозах, которые требуются для снижения давления в ЛГ, они так же, как верапамил, могут вызывать дисфункцию правого желудочка. Не следует назначать антагонисты кальция больным с повышенным конечным диастолическим давлением в ЛЖ. Для длительной терапии ЛАГ следует использовать лишь антагонис­ты кальция с доказанной клинической эффективностью — амлодипин (до 40 мг/сут), нифедипин (до 240 мг/сут) и дилтиазем (до 720 мг/сут). Дозы антагонистов кальция подбираются инди­видуально в зависимости от клинического класса (улучшения функционального класса [ФК] после 3 мес терапии) и, как пра­вило, они ниже, чем рекомендуются в литературе [1 — 10].

У всех больных с ЛАГ и особенно с идиопатической ЛАГ до начала терапии следует выполнить катетеризацию пра­вых отделов сердца для верификации диагноза и проведения острых лекарственных проб в целях оценки реактивности легочных артерий.

Острые лекарственные пробы проводятся с использовани­ем короткодействующих вазодилататоров (ингаляция оксида азота, внутривенное введение аденозина или эпопростенолола). Проба считается положительной, если СрДЛА снижается не менее чем на 10 мм рт. ст. и оказывается ниже 40 мм рт.ст.; сердечный выброс при этом не должен снижаться. Расчеты показывают, что таким строгим критериям удовлетворяют всего примерно 10—15% больных с первичной (идиопатической) ЛАГ. И только такие больные, по мнению специалистов [1], должны получать длительную терапию высокими дозами антагонистов кальция. Тем не менее и в двухтысячные годы в реальной клинической практике и даже в рандомизиро­ванных исследованиях антагонисты кальция получали от 40 до 60% больных с ЛАГ.

У больных с ЛАГ высокий риск тромбообразования in situи тромбоэмболических осложнений в результате дилатации правых камер сердца, венозного стаза в ногах и ограничен­ной физической активности. Некоторые исследователи счи­тают, что ЛАГ и ХТЭЛГ вообще представляют собой крайние проявления одного и того же заболевания, различающиеся всего лишь степенью выраженности нарушения гемостаза [11]. Поэтому использование антитромботических средств в комплексной терапии ЛАГ можно считать оправданным. В нескольких неконтролируемых ретроспективных иссле­дованиях, включавших больных главным образом с идиопатической ЛАГ, отмечено улучшение выживаемости при длительном назначении варфарина [12—14]. Трехмесячная терапия варфарином считается обязательной при подозрении на ХТЭЛГ до обсуждения вопроса о хирургическом лечении. В то же время обращается внимание на высокий риск развития геморрагических осложнений, включая кровоизлияния в аль­веолы, при лечении варфарином, особенно если его комбини­руют с эпопростенолом или бозентаном [15, 16].

В отличие от хронической обструктивной болезни легких гипоксическая легочная вазоконстрикция не играет значи­тельной роли в патогенезе ЛАГ (за исключением случаев врожденных пороков сердца с системно-легочным шунти­рованием). Поэтому длительная оксигенотерапия в общем не показана больным с ЛАГ. Исключение составляют лишь больные с тяжелой правожелудочковой СН и гипоксемией в покое, связанной со значительной экстракцией кислорода тканями. Эти больные должны получать непрерывную оксигенотерапию, чтобы поддерживать у них насыщение крови кислородом на уровне выше 90%.

По мере внедрения простаноидов и блокаторов рецепторов эндотелина (ЭТ), которые не оказывают кардиодепрессивного действия, значительно уменьшилась роль дигоксина и других сердечных гликозидов в лечении ЛАГ. В прошлом они часто назначались с целью ослабления отрицательного инотропного действия антагонистов кальция, которые в высоких дозах исполь­зовались при лечении ЛАГ. Дигоксин сохраняет свое значение как брадикардитическое средство у больных с мерцанием пред­сердий или другой суправентрикулярной тахикардией при недо­статочной эффективности дилтиазема. Дигоксин также часто используют при лечении рефрактерной правожелудочковой СН у больных с первичной (идиопатической) ЛАГ, когда невозможно использовать ни антагонисты кальция, ни β-адреноблокаторы. Учитывая, что у больных с тяжелой ЛАГ сердечный выброс часто снижен и имеется тахикардия в покое, можно предположить, что у такого рода больных дигоксин может быть столь же полезен, как и у больных с левожелудочковой СН [17].

2. Современная терапия ЛАГ

В 90-е годы прошлого века была продемонстрирована перспективность использования при лечении тяжелой ЛАГ лекарственных препаратов двух других классов — простаноидов и блокаторов ЭТ-рецепторов, которые оказались намного более эффективными для лечения ЛАГ, чем применявшиеся прежде антагонисты кальция. В начале XXI века появились первые сообщения о благоприятном влиянии ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) силденафила, а затем и тадалафила на течение ЛАГ [2—8, 18].

Основанием для использования простаноидов, блокаторов ЭТ-рецепторов и ингибиторов ФДЭ-5 при ЛАГ послужили результаты исследований, в которых показана ключевая роль дисбаланса между простациклином и оксидом азота с одной стороны ЭТ, и тромбоксаном А₂ с другой стороны, в патогенезе ЛАГ различного происхождения.

2.1. Простаноиды

Первым простаноидом, разрешенным для лечения ЛАГ, был эпопростенол, который представляет собой натриевую соль простациклина. Первое сообщение о его успешном примене­нии при ЛАГ появилось в 1982 г.

По данным контролируемых открытых исследований, у больных с первичной (идиопатической) ЛАГ преимуществен­но III—IV ФК непрерывная внутривенная инфузия эпопростенола ослабляет клинические симптомы, увеличивает толеран­тность к физической нагрузке и улучшает гемодинамику, что выражается в уменьшении СрДЛА и ЛСС и одновременном увеличении сердечного выброса. При ЛАГ, ассоциированной с системной склеродермией, гемодинамика улучшается после 3-месячной терапии эпопростенолом, однако клиническое течение практически не изменяется [1, 18—26].

S. Shapiro и соавт. [24] сообщили о результатах длительного лечения эпопростенолом 69 больных с первичной (идиопатической) ЛАГ III—IV ФК. Больные наблюдались в течение от 330 до 770 дней. Эпопростенол не только улучшал легочную гемо­динамику и ФК, но и увеличивал продолжительность жизни больных. По сравнению с историческим контролем (груп­пой больных, не получавших простаноидов) выживаемость больных, получавших непрерывную внутривенную инфузию эпопростенола, значительно улучшилась. Выживаемость у леченных эпопростенолом через 1 год составила 80% и через 3 года — 49%. В контрольной группе выживаемость через 10 мес составила 88% и через 30 мес — 47%.

Расчеты показывают, что у больных с ЛАГ, получавших эпопростенол на фоне стандартной терапии, 3-летняя выжи­ваемость составляет 65—88% [25, 26]. Это значительно боль­ше, чем ожидаемая выживаемость, рассчитанная по данным исторического контроля (при стандартной терапии, включая антагонисты кальция), через 3 года — 33—35%.

В последние годы синтезированы более стабильные аналоги простациклина, чем эпопростенол, которые можно вводить больным с ЛАГ менее травматичными способами, например, в виде непрерывной подкожной инфузии (трепростинил), ингаляции (илопрост) или внутрь (берапрост, илопрост).

Трепростинил — бензиденовый аналог простациклина. Период полувыведения трепростинила из плазмы крови около 3 ч, что значительно больше, чем у простациклина (эпопростенола). Поэтому при его внезапной отмене менее вероятно развитие рикошетной ЛГ. В отличие от простациклина (эпо- простенола) он стабилен при комнатной температуре и может назначаться в виде подкожной инфузии, а потому не вызывает таких побочных эффектов непрерывной внутривенной тера­пии, как инфекция или тромбоз. К тому же терапия трепростинилом намного дешевле терапии эпопростенолом. Для под­кожного введения трепостинил используется миниатюрный инфузомат, подобный тому, какой используется для инфузии инсулина больным сахарным диабетом 1-го типа.

Гемодинамические эффекты трепростинила и эпопростенола при внутривенном введении одинаковые. При подкож­ном введении трепростинил вызывает такое же уменьшение СрДЛА и ЛСС, как и при внутривенном введении [2, 9, 27]. По данным крупного 3-месячного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования [28], включавшего 469 больных с III—IV ФК ЛАГ по классификации ВОЗ и пер­вичной (идиопатической) ЛАГ (58%) и ЛАГ, ассоциированной с коллагенозами (19%) или врожденными пороками сердца со сбросом крови слева направо (23%), непрерывная под­кожная инфузия трепростинила увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает гемодинамику, а также ослабляет клиническую симптоматику.

Илопрост — стабильный аналог простациклина. Период полувыведения илопроста из плазмы крови составляет 20—25 мин. В отличие от простациклина, он стабилен при комнатной температуре и может назначаться не только внут­ривенно, но и в виде подкожной инфузии, а потому не вызы­вает таких побочных эффектов непрерывной внутривенной терапии, как инфекция или тромбоз. Кроме внутривенной и подкожной инфузии, илопрост можно назначать в виде аэрозоля.

По данным 3-месячного исследования, включавшего 203 больных с ЛАГ III—IV ФК и первичной (идиопатической) ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с коллагенозами, а также неоперабельной ХТЭЛГ, ингаляционная терапия илопростом (6—9 ингаляций в день; в среднем 100—150 мкг/сут) увели­чивает толерантность к физической нагрузке, улучшает гемо­динамику, а также ослабляет клиническую симптоматику. ФК ЛАГ улучшился у 25% больных, получавших илопрост, и лишь у 13% получавших плацебо. За 3 мес наблюдения расстояние, проходимое за 6 мин, увеличилось при лече­нии илопростом и уменьшилось при назначении плацебо. В результате к концу 3-го месяца лечения илопростом абсо­лютный прирост расстояния, проходимого за 6 мин, составил 36 м (р=0,004 по сравнению с плацебо) [32].

В открытом неконтролируемом исследовании 24 больных с ЛАГ получали илопрост в ингаляциях (100—150 мкг/сут) в течение не менее 1 года [33]. Отмечено увеличение рассто­яния, проходимого за 6 мин, в среднем на 85 м, снижение СрДЛА — в среднем на 7 мм рт.ст. и увеличение индекса сер­дечного выброса на 0,6 л/мин/м².

Ингаляционная терапия ЛАГ привлекает возможностью более избирательного воздействия на легочное русло, а имен­но расширять внутриацинарные артерии, непосредственно связанные с легочными альвеолами. При этом не происхо­дит расширения легочных артерий, которые кровоснабжа- ют невентилируемые участки легких, а значит, к минимуму сводится вероятность возникновения несоответствия между вентиляцией и перфузией, которое может возникнуть, если вазодилататор вводится внутривенно [2, 9, 27].

У больных с первичной (идиопатической) ЛАГ ингаляция илопроста вызывает более выраженное и более длительное расширение легочного русла, чем ингаляция оксида азота. После ингаляции илопроста СрДЛА снижается на 10—20% по сравнению с исходным, причем эффект сохраняется в тече­ние 30—90 мин. Из-за кратковременного действия для полу­чения стойкого эффекта требуются частые ингаляции (от 6 до 12 в день), что является большим неудобством для больных [30, 31]. Внутривенная форма илопроста не получила распро­странения.

Берапрост — первый стабильный аналог простациклина, который можно принимать внутрь. В Японии берапрост используется для лечения ЛАГ с 1995 г. Японские исследовате­ли F. Ono и соавт. [34] сообщили об успешном использовании берапроста при лечении 18 больных с ЛАГ II—III ФК и тяже­лой вторичной прекапиллярной ЛГ. В неконтролируемых исследованиях показано, что он улучшает показатели легочной гемодинамики первичной (идиопатической) ЛАГ. По данным ретроспективного анализа, берапрост улучшает выживаемость по сравнению со стандартной терапией. Так, 3-летняя выжи­ваемость при его применении составляет 76% по сравнению с 44% при назначении стандартной терапии [35].

Берапрост изучался у больных с ЛАГ II и III ФК в двух рандо­мизированных плацебо-контролируемых исследованиях, одно из которых проводилось в Европе (3 мес), а другое — в США (12 мес). В исследования включали больных с первичной (идиопатической) ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с коллагенозами или врожденными пороками сердца или другими заболеваниями. В 3-месячном Европейском исследовании ALPHABET (ArteriaL Pulmonary Hypertension And Beraprost European Trial) [36] наблю­далось значительное увеличение толерантности больных к физи­ческой нагрузке — достоверное увеличение расстояния, прохо­димого за 6 мин (в среднем на 25 с). Под влиянием берапроста значительно уменьшилась одышка, однако ФК ЛАГ не улуч­шился. Значительного улучшения гемодинамики при лечении берапростом также не отмечено. В 12-месячном Американском исследовании [37] толерантность больных к физической нагруз­ке (по пробе с 6-минутной ходьбой) значительно увеличилась в первые 3—6 мес терапии, а в дальнейшем не изменялась. Через 12 мес различия по пройденному за 6 мин расстоянию между сравниваемыми группами составляли всего 23 м. Одышка умень­шилась в первые 6 мес терапии берапростом, однако ФК ЛАГ у большинства больных не изменился. Значительного улучшения гемодинамики при лечении берапростом также не наблюдалось. В результате ни в США, ни в Европейском Союзе берапрост не был разрешен для лечения ЛАГ, тогда как в Японии и некото­рых других странах он продолжает использоваться.

2.2. Блокаторы ЭТ-рецепторов

Учитывая важную роль ЭТ-1 в патогенезе ЛАГ, специфичес­кие блокаторы ЭТ-рецепторов стали использовать при лече­нии больных с первичной (идиопатической) ЛАГ или ЛАГ, ассоциированной с другими заболеваниями. Несомненным преимуществом блокаторов ЭТ-рецепторов перед простано- идами является возможность их перорального применения, которая значительно уменьшает общую стоимость лечения больных с ЛАГ.

В настоящее время при лечении ЛАГ используются 3 блока­тора ЭТ-рецепторов — бозентан, ситаксзентан и амбризентан.

Бозентан отличается хорошей биодоступностью и назнача­ется внутрь. В печени он метаболизируется при участии пече­ночных изоферментов CYP-2C9 и СУР-3А4. Поэтому требует­ся осторожность при одновременном назначении бозентана с другими лекарственными препаратами, метаболизирующи- мися при участии этих изоферментов. Бозентан, помимо про­чего, является индуктором печеночного изофермента CYP-2C9 и потому ослабляет антикоагулянтное действие варфарина.

Бозентан может вызывать повреждение печени (до 10—15%) и анемию (3—6%). Частота поражения печени при лече­нии бозентаном не зависит от дозы, если она не превышает 500 мг/сут. Ввиду высокого риска гепатотоксического действия в США требуется ежемесячное определение печеночных трансаминаз у больных с ЛАГ, получающих бозентан [2, 9, 38, 39].

Бозентан противопоказан при выраженных заболеваниях печени, и его не рекомендуется назначать больным со значи­тельным повышением активности печеночных ферментов, если только оно не связано с декомпенсацией правожелудоч­ковой СН, которая устраняется диуретиками. Бозентан ока­зывает тератогенное действие и потому противопоказан при беременности [9].

Эффективность и безопасность бозентана изучались двой­ным слепым методом в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. В одном было 32 боль­ных с первичной (идиопатической) ЛАГ и ЛАГ, ассоцииро­ванной с системной склеродермией, которые наблюдались в течение 12 нед, во втором — 213 больных с первичной (идиопатической) ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с системной склеродермией или системной красной волчанкой, которые наблюдались в течение 16 нед.

В пилотном плацебо-контролируемом исследова­нии BREATHE [40, 41] показано, что бозентан в суточной дозе до 250 мг значительно увеличивает расстояние, про­ходимое за 6 мин, снижает ЛСС, увеличивает сердечный индекс и улучшает ФК ЛАГ. Такие же результаты были получены в наиболее крупном исследовании BREATHE-1 (Bosentan Randomized trial of Endothelin Antagonist THErapy) [42], в котором участвовали 213 больных с ЛАГ III—IV ФК. Больные основной группы получали бозентан в суточной дозе 250 и 500 мг. Обе дозы бозентана вызывали значи­тельное увеличение расстояния, проходимого за 6 мин, причем более выраженное действие оказал препарат в дозе 500 мг/сут — в конце исследования +54 и +35 м по сравне­нию с плацебо соответственно. Бозентан чаще улучшал ФК (42%) по сравнению с плацебо (30%) и значительно увели­чивал время до клинического ухудшении. Бозентан в дозе 250 мг/сут не увеличивал частоты побочных эффектов по сравнению с плацебо. Однако увеличение дозы препарата до 500 мг/сут сопровождалось значительным увеличением частоты повышения активности печеночных трансаминаз (с 4 до 14%). На основании полученных данных оптималь­ной при ЛАГ была признана доза 250 мг/сут в 2 приема. Все больные, участвовавшие в обоих плацебо-контролируемых исследованиях BREATHE, в дальнейшем получали бозентан в течение более 1 года. Это позволило определить влияние препарата на выживаемость больных с ЛАГ III—IV ФК. Для сравнения использовались данные о выживаемости боль­ных из Американского Регистра за 1987 г. Анализ показал, что 2-летняя выживаемость больных, леченных бозентаном в качестве препарата первого ряда, составляет 89%, что зна­чительно больше, чем у больных из группы исторического контроля (57%) [43].

По данным другого ретроспективного исследования, выжи­ваемость больных с первичной (идиопатической) с ЛАГ III ФК, получавших бозентан, за 1 год составляла 97% и за 3 года — 87%, что выше, чем у больных, леченных эпопростенолом [44].

В рефрактерных случаях ЛАГ добавление бозентана поз­воляет значительно повысить эффективность внутривенной терапии эпопростенолом. В то же время добавление трепростинила в форме ингаляций усиливает эффективность терапии бозентаном.

Ситаксзентан является селективным блокатором рецепто­ров ЭТ А (ЭТА-рецепторов). Его селективность в отношении этих рецепторов более чем в 6500 раз выше, чем в отношении рецепторов ЭТ В. Ситаксзентан отличается высокой био­доступностью (>90%) и длительным действием (период полу- выведения около 10 ч).

Как и бозентан, ситаксзентан метаболизируется печенью и может вызывать ее повреждение. Частота поражения печени при лечении ситаксзентаном зависит от дозы. Повышение активности печеночных трансаминаз обнаруживается у 10% больных, получавших ситаксзентан в суточной дозе 300 мг, и ни у одного из больных, получавших препарат в дозе 100 мг/сут. Как ингибитор печеночных изоферментов CYP-2C9 ситаксзентан может оказывать существенное влияние на мета­болизм варфарина, который часто используется при лечении больных с ЛАГ. В результате взаимодействия ситаксзентана и варфарина увеличивается международное нормализованное отношение или протромбиновое время, в результате чего может потребоваться уменьшение дозы антикоагулянта [38, 39].

Ситаксзентан изучался в двух в рандомизированных кон­тролируемых клинических исследованиях. В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании STRIDE-1 (Sitaxsentan To Relieve ImpaireD Exercise) [45] изучались эффективность и безопасность двух доз ситаксзентана (100 и 300 мг/сут) у 178 больных с первичной (идиопатической) ЛАГ и ассоции­рованными формами ЛАГ.

Обе дозы ситаксзентана вызывали значительное увеличение расстояния, проходимого за 6 мин, причем терапевтический эффект не зависел от дозы препарата — в конце исследования +35 и +33 м для 100 и 300 мг/сут по сравнению с плацебо соот­ветственно. Ситаксзентан чаще улучшал ФК (30%) по срав­нению с плацебо (15%) и значительно уменьшал частоту клинического ухудшения (1% против 5% на фоне плацебо). Обе дозы ситаксзентана в одинаковой мере уменьшали ЛСС и увеличивали сердечный выброс.

На основании результатов исследования STRIDE-1 опти­мальной при ЛАГ была признана дозой ситаксзентана 100 мг/сут в 1 прием.

В 18-недельном плацебо-контролируемом исследова­нии STRIDE-2 [46] двойным слепым методом изучались эффективность и безопасность двух доз ситаксзентана (50 и 100 мг/сут) у 247 больных с ЛАГ II—IV ФК. Влияние ситаксзентана в дозе 50 мг/сут на результаты пробы с 6-минут­ной ходьбой и ФК больных не отличалось от влияния плаце­бо. В суточной дозе 100 мг он вызывал значительное уве­личение расстояния, проходимого за 6 мин (+31 м к концу исследования по сравнению с плацебо), причем этот эффект был сравним с эффектом бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день (+30 м). Ухудшение ФК у больных при лечении ситаксзентаном (100 мг/сут) или бозентаном (250 мг/сут) наблюдалось реже, чем при назначении плацебо (2 и 9% соответственно против 13%). За время наблюдения не было случаев смер­ти. Клиническое ухудшение, потребовавшее госпитализации больного в связи с ЛАГ, чаще отмечалось у получавших плаце­бо (4 случая на 62 больных) и леченных бозентаном (3 случая на 60 больных). Повышение активности печеночных трансаминаз отмечалось у 6% получавших плацебо, у 3% больных, леченных ситаксзентаном (100 мг/сут), и у 11% леченных бозентаном (250 мг/сут). Таким образом, у больных с ЛАГ клинические эффекты ситаксзентана в дозе 100 мг/сут срав­нимы с таковыми бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день, одна­ко селективный блокатор ЭТ_А-рецепторов значительно реже вызывает повреждение печени. Амбризентан — селективный блокатор ЭТ_А-рецепторов, но его селективность в отношении ЭТ_А-рецепторов значительно меньше, чем у ситаксзентана (77:1). Высокая биодоступность амбризентана и длительный период полувыведения из плазмы крови (9—15 ч) позволяют назначать его внутрь 1 раз в день. Преимуществом амбризентана является также то, что он реже вызывает поражение печени, чем бозентан и ситаксзентан (3,1%), причем частота поражения печени не зависит от дозы препарата. Амбризентан также не оказывает клинически значимого взаимодействия с варфарином и другими антикоагулянтами непрямого дейс­твия [1, 10, 47].

Эффективность и безопасность различных доз амбризентана двойным слепым методом изучались в рамках двух плацебо-контролируемых рандомизированных исследований — ARIES (Ambrisentan in pulmonary hypertension, Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, Efficacy Studies)-1 и ARIES-2.

Результаты этих исследований указывают на перспектив­ность использования амбризентана при лечении различных форм ЛАГ. Так, ФК и показатели пробы с 6-минутной ходьбой в одинаковой мере улучшились при использовании амбризен­тана в суточной дозе от 2,5 до 10 мг. Степень снижения ЛСС зависела от дозы амбризентана и была наибольшей при при­менении препарата в дозе 10 мг/сут. Степень снижения СрДЛА не различалась при приеме амбризентана в суточной дозе от 1 до 5 мг (в среднем на 4,3 мм рт. ст.) и составляла в среднем 13,3 мм рт.ст. при использовании препарата в дозе 10 мг/сут. ФК ЛАГи показатели пробы с 6-минутной ходьбой в одинако­вой мере улучшались при назначении амбризентана в суточ­ной дозе от 2,5 до 10 мг.

Степень снижения ЛСС зависит от дозы амбризентана и достигает наибольшего значения при применении препарата в дозе 10 мг/сут. Степень снижения СрДЛА не различалась при назначении амбризентана в суточной дозе от 1 до 5 мг (в сред­нем на 4,3 мм рт.ст.) и составляет в среднем 13,3 мм рт.ст. при назначении препарата в дозе 10 мг/сут [47]. На основании проведенных исследований для лечения ЛАГ рекомендуется назначать амбризентан в дозе 5 или 10 мг/сут.

В дальнейшем больные с ЛАГ наблюдались в течение 2 лет, причем больные, первоначально получавшие плацебо, были переведены на амбризентан [48]. Через 2 года расстояние, прохо­димое больным с ЛАГ за 6 мин, достоверно увеличилось у полу­чавших амбризентан в дозе 5 и 10 мг/сут. Расчетная выживае­мость за 1 год составляла 94% и за 2 года — 88%. Следовательно, амбризентан, как и бозентан, может увеличивать продолжи­тельность жизни больных с ЛАГ. Повышение активности пече­ночных трансаминаз ежегодно наблюдалось у 2% больных, что значительно ниже, чем при лечении бозентаном или ситаксзентаном. К тому же амбризентан имеет самый длительный период полувыведения из плазмы крови (около 15 ч) и, в отличие от двух других доступных блокаторов ЭТ-рецепторов, не взаимодейс­твует с варфарином, применение которого считается почти обязательным в комплексной терапии ЛАГ.

Недавно были получены доказательства того, что амбризентан не только значительно реже, чем бозентан и ситаксзентан, вызывает поражение печени, но и может быть использован в случае их непереносимости [49].

Таким образом, в настоящее время можно констатировать, что оба блокатора ЭТ-рецепторов (бозентан и амбризентан) могут улучшать выживаемость больных с тяжелой ЛАГ, при­чем амбризентан имеет гораздо лучший профиль безопас­ности, чем бозентан. В частности, амбризентан гораздо реже вызывает поражение печени и не взаимодействует с варфарином, который считается одним из основных препаратов для лечения ЛАГ.

2.3. Ингибиторы ФДЭ-5

С учетом данных о недостаточном образовании оксида азота эндотелием легочных артерий при ЛАГ предпринимались попытки восполнить его дефицит, вводя его извне или назначая его донаторы. Однако более перспективным оказалось примене­ние высокоселективных ингибиторов ФДЭ-5, которые тормозят инактивацию циклического гуанозинмонофосфата и тем самым усиливают расслабляющее действие эндогенного оксида азота на гладкие мышечные клетки сосудистой стенки.

Силденафил был первым селективным ингибитором ФДЭ-5 и предназначался для лечения эректильной дисфун­кции. В дальнейшем область клинического применения силденафила расширилась, и в настоящее время он под названием «ревацио» разрешен в США также для лече­ния ЛАГ, поскольку еще в 90-е годы прошлого века было обнаружено, что силденафил способен значительно умень­шать ЛСС и СрДЛА у больных с ЛАГ. В дальнейшем стали предприниматься попытки использовать силденафил при лечении не только первичной (идиопатической) ЛАГ, но и вторичных форм заболевания [1, 9, 49—51].

Длительные эффекты силденафила изучались в единичных рандомизированных исследованиях. Так, B. Sastry и соавт. [49] изучили клиническую эффективность силденафила двойным слепым методом в рандомизированном перекрестном иссле­довании по сравнению с плацебо. В исследование были вклю­чены 22 больных с первичной (идиопатической) ЛАГ II или IIIФК. После рандомизации больные получали силденафил в дозе 25—100 мг 3 раза в день или плацебо. Через 6 нед тера­пию меняли на альтернативную. Длительность выполнения физической нагрузки на тредмиле при лечении силденафилом увеличилась на 44% (р<0,0001). Одышка и слабость по данным опросника значительно уменьшались при применении силде­нафила. При лечении силденафилом значительно увеличился сердечный индекс (в среднем на 23%; р<0,0001), тогда как СрДЛА снизилось недостоверно.

В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании SUPER (Sildenafil Use in Pulmonary arterial hypERtension) двой­ным слепым методом оценивались эффекты различных доз силденафила у 278 больных с ЛАГ II или III ФК (средний возраст 49±15 лет). В исследование включались больные как с первичной (идиопатической) ЛАГ, так и с ЛАГ, ассоцииро­ванной с коллагенозами или корригированными врожденны­ми пороками сердца со сбросом слева направо [50].

На первом этапе исследования больные в течение 12 нед получали плацебо или одну из доз силденафила (20, 40 или 80 мг 3 раза в день). После 12 нед терапии расстояние, проходимое больным за 6 мин, увеличилось по сравнению с исходным во всех трех группах больных, получавших силденафил, — в среднем на 45, 46 и 50 м при применении силденафила в суточной дозе 60, 120 и 240 мг соответственно (р<0,001 для всех сравнений). При назначении силденафила во всех изучавшихся дозах достоверно снизилось СрДЛА, улучшился ФК. Например, при лечении силденафилом ФК улучшился у 41% больных и ухудшился у 3%. В группе полу­чавших плацебо ФК улучшился у 10% и ухудшился у 13%. У 222 больных с ЛАГ, которые продолжали получать моноте­рапию силденафилом в течение 1 года, расстояние, проходи­мое за 6 мин, увеличилось по сравнению с исходным в сред­нем на 51 м. У больных, первоначально получавших плацебо, после его замены силденафилом расстояние, проходимое больным за 6 мин, увеличилось по сравнению с исходным в среднем на 42 м. На втором этапе исследования 259 боль­ных наблюдались в течение до 1 года. К концу года в живых оставались 94% больных, получавших силденафил.

Силденафил рекомендуется назначать в дозе 20 мг 3 раза в день, хотя в исследованиях иногда использовались дозы 40—80 мг 3 раза в день.

Недавно были опубликованы результаты 16-недельного исследования SERAPH (Sildenafil versus Endothelin Receptor Antagonist for Pulmonary hypertension), в котором сравнивались эффекты силденафила и бозентана у 26 больных с первичной (идиопатической) ЛАГ или ЛАГ, ассоциированной с коллагенозами. Силденафил назначали в дозе 50 мг 2 раза в день в течение 4 нед, а затем ее повышали до 50 мг 3 раза в день. Бозентан назначали в дозе 62,5—125 мг 2 раза в день [51].

После 16 нед терапии расстояние, проходимое больным за 6 мин, увеличилось в одинаковой мере у получавших сил­денафил и бозентан. Время выполнения нагрузки на тредмиле у получавших силденафил увеличилось в большей степени, чем у получавших бозентан. Качество жизни улучшалось на фоне терапии силденафилом и не изменялось на фоне терапии бозентаном. В отличие от бозентана терапия силде­нафилом сопровождалась увеличением сердечного выброса и уменьшением массы миокарда правого желудочка, а также содержания мозгового натрийуретического пептида.

Учитывая результаты исследования SERAPH, а также то, что силденафил не обладает гепатотоксичностью, его можно считать более эффективным и безопасным, чем бозентан, препаратом для длительного лечения ЛАГ у больных с II или IIIФК. Хотя следует иметь в виду, что в исследовании SERAPH силденафил назначался в более высокой дозе (до 150 мг/сут), чем официально рекомендуемая (20 мг 3 раза в день) для лече­ния ЛАГ. Поэтому оптимальной дозой силденафила, по-види­мому, следует считать 150 мг/сут.

В настоящее время наряду с силденафилом доступны два селективных ингибитора ФДЭ-5 — тадалафил и варденафил. Тадалафил оказывает значительно более продолжительное действие, чем силденафил и варденафил. Так, период полувыведения тадалафила в плазме крови составляет 18—22 ч, а действие у большинства мужчин продолжается до 36 ч. Биодоступность таладафила составляет более 80%, причем его всасывание (в отличие от силденафила) не зависит от приема пищи и алкоголя. Варденафил — более сильный и более селек­тивный ингибитор ФДЭ-5, чем силденафил и тадалафил.

Таким образом, новые селективные ингибиторы ФДЭ-5 тадалафил и варденафил имеют определенные преимущества перед силденафилом.

Недавно завершено 16-недельное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование PHIRST (Pulmonary arterial HypertensIon and ReSponse to Tadalafil), в котором у 405 боль­ных с идиопатической или ассоциированными формами ЛАГ сравнивались четыре дозы тадалафила [52]. Примерно 50% больных получали бозентан. Лишь в дозе 40 мг/сут тадалафил достоверно увеличивал расстояние, проходимое боль­ным за 6 мин, увеличивал время до клинического ухудше­ния и уменьшал частоту клинического ухудшения на 68%. Изменения ФК под влиянием тадалафила не были сущест­венными. Следовательно, 40 мг, по-видимому, можно считать оптимальной дозой тадалафила для лечения больных с ЛАГ. Преимуществами тадалафила перед силденафилом являются способность уменьшать частоту клинического ухудшения, а также более длительное действие, которое позволяет прини­мать препарат 1 раз в день.

Есть сообщения о благоприятном влиянии варденафила (5 мг 2 или 3 раза в день) на легочную гемодинамику у боль­ных с ЛАГ, в том числе при годичном назначении в открытом неконтролируемом исследовании [53].

Таким образом, все три доступные в настоящее время в России ингибитора ФДЭ-5 силденафил, тадалафил и вар­денафил могут применяться для лечения ЛАГ, хотя в 2010 г. в США только первые два препарата официально разрешено использовать по этому показанию.

Выбор лекарственных препаратов новых классов для дли­тельной терапии ЛАГ зависит от ФК больного. Так, на основа­нии результатов рандомизированных исследований у больных с ЛАГ II ФК, которые не подходят для лечения антагонистами кальция, рекомендуется использовать амбризентан, бозентан, ситаксзентан, силденафил и тадалафил.

У больных с ЛАГ III ФК следует использовать амбризентан, бозентан, ситаксзентан, силденафил и тадалафил внутрь, а также илопрост в ингаляциях или трепростинил подкожно. У боль­ных с ЛАГ IV ФК используют эпопростенол внутривенно или илопрост в ингаляциях.

Следует иметь в виду, что клиническая эффективность простаноидов, блокаторов ЭТ-рецепторов и ингибиторов ФДЭ-5 была определена в рандомизированных исследованиях, в кото­рых включали главным образом больных с первичной (идиопатической, семейной) ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с сис­темной склеродермией. Хотя имеются сообщения об успешном их применении при лечении ХТЭЛГ, все-таки эти препараты формально не предназначены для лечения форм ЛГ, которые не относятся к категории 1 ЛГ (см. табл. 1) [2, 5, 8—10].

3. Новые подходы к лечению ЛАГ

Несмотря на использование простаноидов, ЭТ-рецепторов рецепторов и ингибиторов ФДЭ-5, ЛАГ остается неизлечимым заболеванием с неблагоприятным исходом.

Один из новых подходов к лечению ЛАГ (и ХТЭЛГ) заклю­чается в использование активаторов (стимуляторов) гуанилатциклазы — риоцигуата и цинацигуата [54, 55]. Как известно, растворимая гуанилатциклаза опосредует внутриклеточное действие оксида азота, увеличивая образование циклического гуанозинмонофосфата, который через активацию калиевых каналов приводит к блокаде кальциевых каналов и в конечном счете к расширению ЛА. Активаторы гуанилатциклазы имеют двойной механизм действия. С одной стороны, они повыша­ют чувствительность растворимой гуанилатциклазы к дейс­твию эндогенного оксида азота, т.е. действуют так же, как ингибиторы ФДЭ. С другой стороны, они могут увеличивать содержание растворимой гуанилатциклазы в цитозоле глад­ких мышечных клеток независимо от оксида азота, а значит, действовать в условиях низких концентраций оксида азота. Эффективность риоцигуата и цинацигуата продемонстриро­вана на моделях ЛАГ у мышей, крыс и овец.

В 12-недельном исследовании показано, что у больных с ЛАГ и ХТЭЛГ риоцигуат оказывает благоприятное влияние на легочную гемодинамику, а также улучшает показатели теста с 6-минутной ходьбой. В настоящее время проводится III фаза испытания риоцигуата у больных с ЛАГ и ХТЭЛГ.

Другой подход к лечению ЛАГ состоит в использовании ингибиторов Rho-киназы. В артериях существует две изофор­мы Rho-киназы — Rock-1 и Rock-2. Rho-киназа регулирует различные функции легких, включая моторику, пролифера­цию, апоптоз, сократимость и экспрессию. Rho-киназа счита­ется одним из факторов, определяющим тонус артерий наря­ду с ионами кальция, регулирующими сокращение гладких мышечных клеток. Более того, Rho-киназа тормозит экспрес­сию и активность, а также способствует агрегации тромбоци­тов. Недавно показано, что Rho-киназа играет важную роль в патогенезе ЛАГ. На разных экспериментальных моделях ЛАГ показано, что применение ингибитора Rho-киназы фазудила (fasudil) благоприятно влияет на легочную гемодинамику. Недавно опубликованы результаты 14-дневного эксперимен­тальное исследования, в котором оценивались эффекты фазу- дила в сравнении с бозентаном и силденафилом. Достоверное снижение ЛСС отмечено при лечении всеми тремя препара­тами, однако эффект фазудила был наиболее выраженным, причем только фазудил снижал повышенное систолическое давление в правом желудочке и давление в ЛА [56, 57].

Другие, пока экспериментальные походы к лечению ЛАГ включают перенос генов ангиогенных факторов, а также применение ингибитора апоптоза сурвивина (survivin), вазоактивного интестинального пептида и селективного блокатора (антагониста) рецептора для тромбоцитарного фактора роста [56, 57].

Итак, за последние десятилетия произошли поистине рево­люционные изменения в медикаментозной терапии ЛАГ. Эти изменения непосредственно связаны с разработкой и кли­ническими испытания лекарственных препаратов, которые по своей природе являются простаноидами, блокаторами ЭТ-рецепторов и ингибиторов ФДЭ-5, которые часто прихо­дится комбинировать друг с другом, а также с антагонистами кальция и варфарином.