ВВЕДЕНИЕ
Представитель группы гликопептидов – ванкомицин – используется в клинической практике уже около 60 лет. В соответствии с современной AWaRe-классификацией антибиотиков Всемирной организации здравоохранения он относится к группе Watch, в которую входят антибактериальные препараты с высоким потенциалом резистентности [1]. К настоящему времени накоплен большой опыт использования этого лекарственного средства, и сформирован значительный перечень возможных нежелательных лекарственных реакций при его применении. Среди них выделяют следующие:
- флебит (при двукратном введении наблюдается в 23% случаев);
- нефротоксичность (без контроля фармакокинетического профиля частота ее проявления от среднего показателя 5–7% увеличивается до 33,3%);
- ототоксичность (при двукратном применении отмечается в 15,6% случаев);
- гематотоксичность, синдром «прилива» при быстром введении ванкомицина (синдром «красного человека», регистрируемый в 8–42% случаев).
К числу возможных дерматологических реакций относятся разнообразные нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, в том числе линейный IgА-зависимый буллезный дерматоз [2]. Эта разновидность аутоиммунного субэпидермального буллезного дерматоза возникает из-за выработки IgA-антител, дальнейшего линейного отложения их вдоль базальной мембраны эпидермиса, что вызывает активацию системы комплемента и привлечение нейтрофилов в воспалительный инфильтрат с выделением протеолитических ферментов. Это, в свою очередь, приводит к потере адгезии в зоне дермоэпидермального соединения, образованию субэпидермальных пузырей с нейтрофилами на верхушках сосков дермы и/или вдоль базальной мембраны. Возможно, эозинофилы также участвуют в развитии данного процесса [3].
Выделяют две разновидности IgA-зависимого буллезного дерматоза:
- идиопатический/спонтанный, наблюдаемый в большинстве случаев у пациентов старше 50 лет;
- лекарственно-индуцированный, встречающийся у 37,5% больных, чей средний возраст составляет 66 лет, и чаще всего связанный с применением именно ванкомицина [4].
Ключевую роль в патогенезе ванкомицин-ассоциированного линейного IgA-опосредованного буллезного дерматоза играет реакция с доменом NCl коллагена VII типа, ввиду чего этот белок становится аутоантигеном-мишенью [5].
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Пациентка В., 68 лет, 22.03.2023 госпитализирована по направлению участкового врача с жалобами на выраженные боли в поясничной, нижнегрудной областях спины, в коленных суставах справа, невозможность ходьбы вследствие слабости в нижних конечностях.
При изучении предоставленной медицинской документации установлено, что пациентка страдает артериальной гипертензией (стадия III, степень 3, риск 4 – очень высокий), алиментарно-конституциональным ожирением 3-й степени по абдоминальному типу, хронической сердечной недостаточностью (стадия IIа, ФК 3), правосторонним гидротораксом.
Результаты магнитно-резонансной томографии позвоночника от 19.03.2023: признаки спондилодисцита Th10–11 сегмента, паравертебральных инфильтратов на уровне Th9–11 сегмента, эпидурального инфильтрата на уровне Th11–L1 с явлениями абсцедирования, признаки центрального стеноза позвоночного канала.
Аллергологический анамнез, со слов больной, не отягощен.
St. neurologicus: сознание ясное, пациентка верно ориентирована в собственной личности, пространстве и времени. Мышечная сила ног (по шкале оценки мышечной силы, MRC) оценивается в 3 балла: сокращение мышц с подъемом конечности без возможности преодоления дополнительной нагрузки. Отмечается гипестезия поверхностной чувствительности по проводниковому типу от Th9 справа. Менингеальные симптомы отсутствуют. Мочеиспускание: недержание. Дефекация: недержание.
Выявленные изменения лабораторных показателей при поступлении:
- общий анализ крови: сниженный уровень гемоглобина (107 г/л), сегментоядерный нейтрофилез (75%), лимфоцитопения (18%), гипохромия;
- биохимический анализ крови: повышенные уровни С-реактивного белка (СРБ, 11,13 мг/л) и прокальцитонина (ПКТ, 0,074 нг/мл);
- общий анализ мочи при поступлении: лейкоцитурия, эритроцитурия, бактериурия.
Результаты компьютерной томографии органов грудной клетки от 23.03.2023: признаки правостороннего малого гидроторакса, остеолитических изменений в Th10, Th11, L3.
На основании полученных данных пациентке был поставлен диагноз: М46.4 Спондилодисцит на уровне Th10, Th11, L3 позвонков. Эпидуральный абсцесс на уровне Th11–L1 позвонков. Нижний парапарез. Выраженный болевой синдром.
В качестве эмпирической терапии назначен антибактериальный препарат цефтриаксон 2 г 2 р./ сут. (№ 6). Для купирования болевого синдрома вводились кеторолак 1 мл + цианокобаламин 1 мл + дротаверин 2 мл + новокаин 0,5% 10 мл 2 р./сут. (№ 10). Также применялась гастропротекторная терапия: омепразол 20 мг по 1 капсуле в день (№ 10).
На 4-е сутки пребывания в стационаре с учетом клинических данных (отсутствие положительной динамики в отношении купирования болевого синдрома + данные объективного осмотра), результатов дополнительных исследований (сохранение повышенного уровня СРБ, ПКТ, нейтрофилов), а также данных уточненного лекарственного анамнеза (в течение предшествующих 3 мес. пациентке назначались цефтриаксон, цефотаксим по неизвестному поводу) клинический фармаколог рекомендовал сменить антибактериальную терапию: отменить цефтриаксон и назначить цефоперазон/сульбактам 4 г каждые 12 ч (№ 20), ванкомицин 1 г каждые 12 ч (№ 20) с последующей оценкой состояния и коррекцией лечения.
На фоне проводимой антибиотикотерапии были выявлены снижение СРБ до 6,4 мг/л, ПКТ – до 0,041 нг/мл, нейтрофилов – до 69%, а также повышение креатинина до 91,7 мкмоль/л, гемоглобина – до 110 г/л, количества лимфоцитов – до 24%. Наряду с этим произошел выраженный регресс корешкового синдрома. На 10-й день стационарного лечения на кожных покровах туловища и конечностей пациентки появились заполненные жидкостью пузыри. Была запрошена консультация дерматолога.
Консультация дерматолога: высыпания обильные, крупные, по типу булл, с напряженной покрышкой, преимущественно круглой формы, заполненные прозрачной жидкостью на красных плоских участках кожи верхних и нижних конечностей, туловища, сопровождаются незначительным зудом. На основании данных лекарственного анамнеза (прием ванкомицина по 1 г 2 р./ сут. в течение 10 дней) и объективного осмотра (ввиду невозможности выполнения дополнительных исследований) был предположен линейный IgA-опосредованный буллезный дерматоз. Рекомендовано: местно, на пораженные участки кожи – «болтушка» (с оксидом кремния 15%, мятным маслом 3%, аллантоином 1%, триклозаном 1%, водой 85%), обладающая подсушивающим, противозудным, антисептическим действием, трижды в день, внутрь – дексаметазон 4 мг 2 р./сут. в течение 2 дней, затем – 2 мг 2 р./сут. в течение 2 дней, в дальнейшем – 2 мг 1 р./ сут. еще 2 дня.
Отмена ванкомицина, местное применение «болтушки» и прием системного глюкокортикоида оказали положительное действие на течение дерматоза. На 3-и сутки при повторной консультации дерматолога отмечалось уменьшение буллезных образований на коже. Часть пузырей самостоятельно вскрылась, на их месте визуализировались формирующиеся грануляции без воспалительных явлений. В динамике паравертебральные и эпидуральный инфильтраты с признаками абсцедирования уменьшились в объеме, наблюдался регресс центрального стеноза позвоночного канала. Пациентка была выписана в удовлетворительном состоянии.
ОБСУЖДЕНИЕ
Рациональное назначение антибиотикотерапии должно базироваться на информации о возбудителе и его чувствительности к антибактериальному препарату в каждом конкретном случае. Однако из-за ограниченности временных и экономических ресурсов идентификация возбудителя в реальной клинической практике не всегда возможна.
В нашем клиническом случае применение цефтриаксона в качестве эмпирической терапии не оказало положительного эффекта на динамику течения заболевания (возможно, ввиду отягощенного лекарственного анамнеза (на резистентность возбудителя могло повлиять использование цефалоспоринов в течение предшествующих 3 мес.), поэтому после анализа эффективности действия препарата спустя 72 ч от его назначения было решено сменить антибактериальную терапию. Назначение последующей комбинации препаратов было обосновано отсутствием точной информации о возбудителе и тяжелым состоянием пациентки. Ванкомицин часто служит препаратом выбора в нейрохирургической практике, при лечении воспалительных заболеваний позвоночника, также к показаниям для его применения относят инфекционные эндокардиты, менингиты, Clostridioides difficile-ассоциированную диарею, профилактику хирургических инфекций, катетер-ассоциированные инфекции, перитонит, нейтропеническую лихорадку, вызванные грамположительной микрофлорой.
В описанной клинической ситуации, несмотря на такие предикторы развития дерматологических осложнений, как возрастные изменения дермы и эпидермиса, склонность к большей потере адгезии между слоями и, как следствие, распространенные высыпания, наличие физиологического иммунодефицита, вынужденное положение пациентки из-за основного заболевания, а также трудность ухода за ней, назначение ванкомицина было оправдано тяжестью состояния больной.
Внимательное наблюдение позволило вовремя отметить изменения в состоянии пациентки и принять необходимые меры по лечению и уходу, а также предупредить развитие сопутствующих осложнений. Дерматологом не был поставлен окончательный диагноз, так как для подтверждения заключения необходимо было произвести биопсию пораженных участков кожи: прямая иммунофлюоресценция позволяет обнаружить отложения IgA вдоль базальной мембраны. Но данное исследование выполняется далеко не во всех лабораториях, и его результаты не повлияли бы на изменение терапевтической тактики. Наиболее часто используемый препарат для лечения этого осложнения – дапсон, однако следует понимать, что целью его назначения служит гипосенсибилизация организма в отношении аутоиммунного процесса, а лечение этим противомикробным средством группы сульфонов может сопровождаться появлением периферической нейропатии.
Терапия, выбранная в рассмотренном клиническом случае, не является «золотым стандартом» лечения линейного IgA-опосредованного буллезного дерматоза, но при этом она оказалась эффективна и не вызвала развитие других возможных осложнений, таких как вторичные инфекции кожи, десквамативный гингивит, поражение дыхательных путей с развитием бронхообструктивного синдрома, поражение кишечника и др., которые особенно часто развиваются у коморбидных пожилых пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ванкомицин – эффективный антибиотик, но его применение должно быть рациональным, учитывая вероятность развития возможных нежелательных эффектов (в том числе редко встречающихся) в каждом конкретном случае, а также риск формирования резистентности. С учетом значительной частоты назначения этого антибактериального лекарственного средства в стационарах, на наш взгляд, целесообразно вынесение на обсуждение вопроса о разработке внутреннего протокола ведения пациентов с дерматологическими ванкомицин-ассоциированными осложнениями.
Информированное согласие
От пациентки было получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию результатов обследования и лечения.
