Актуальность. В условиях ишемического и реперфузионного (И/Р) повреждения сердца природные лиганды рецепторов, сопряженных с G-белками, способны активировать внутриклеточные сигнальные каскады, запуская механизмы запрограммированного клеточного выживания. К таким соединениям относится нейропептид галанин, состоящий из 29 аминокислотных остатков, который участвует в регуляции жизненно важных процессов и обнаруживается как в ЦНС, так и в периферических органах, включая сердце, где действует не только через нейрональные механизмы, но и активируя три типа G-белок связанных рецепторов (GalR1, GalR2, GalR3). Сродство к рецептору GalR2 обеспечивается наличием в структуре молекулы аминокислотных остатков rp2, Asn5, Gly8 и Tyr9.
Материалы и методы. Методом автоматического твердофазного синтеза пептидов были синтезированы 6 вариантов модифицированных N-концевых фрагментов галанина с улучшенными физико-химическими свойствами (протеолитическая стабильность и растворимость). Изучено влияние этих пептидов при И/Р повреждении сердца у крыс in vivo.
Результаты. Внутривенное введение пептидов перед началом периода реперфузии приводило к статистически значимому уменьшению размера острого инфаркта миокарда, снижению образования активных форм кислорода, снижению активности маркеров некроза в плазме крови, улучшало энергетическое и антиоксидантное состояние зоны риска левого желудочка и гемодинамические показатели. Наибольшая эффективность обнаружена у пептида WTLNSAGYLLGPβAH (G), представляющего последовательность галанина (2-13), дополненную природным дипептидом карнозин. У крыс с доксорубицин-индуцированной кардиомиопатией G уменьшал систолическую дисфункцию и кардиотоксичность, улучшал метаболическое состояние миокарда и снижал структурно-морфологические повреждения сердца. Эти эффекты сопровождались снижением перекисного окисления липидов вследствие увеличения активности Cu, Zn-супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы и улучшением энергетического обеспечения кардиомиоцитов. Совместное введение селективного ингибитора рецепторов GalR2 M871 и G отменяло защитное действие G на ишемизированный миокард.
Выводы. Результаты свидетельствуют о перспективности изучения свойств и механизмов действия синтетических пептидных лигандов рецепторов галанина GalR2, представляющих потенциальную основу для разработки лекарственных средств.
Ключевые слова: галанин, реперфузионное повреждение, ишемия, инфаркт, кардиомиопатия, пептиды, антиоксиданты, кардиопротекторы.
