ВВЕДЕНИЕ
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), – хронические, рецидивирующие заболевания неясной этиологии, характеризующиеся иммунным воспалением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с развитием местных и системных осложнений [1, 2].
Наряду с поражением органов желудочно-кишечного тракта (хроническая диарея более 6 нед, примесь крови и слизи в каловых массах, боль в животе, симптомы кишечной непроходимости, перианальные осложнения) для ВЗК характерны и внекишечные проявления, вызванные системным действием иммунопатологических механизмов: поражение опорно-двигательной системы (артрит крупных суставов, сакроилеит и анкилозирующий спондилит), нарушения зрения (увеит, ирит, иридоциклит, эписклерит), поражение кожи и слизистых оболочек (узловатая эритема, афтозный стоматит, гангренозная пиодермия) и др. [1, 2]. К числу внекишечных проявлений при БК/ЯК относится и поражение костной системы в виде нарушения минерализации костной ткани с возможным развитием остеопороза (ОП). В связи с этим пациенты с ВЗК имеют высокий риск развития остеопоротических переломов. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что такие переломы у пациентов с ВЗК встречаются чаще, чем в популяции в целом [3].
Частая встречаемость нарушений минеральной плотности костной ткани (МПК) у рассматриваемых пациентов диктует необходимость их своевременной диагностики [4]. При этом крайне важно выявление значимых факторов риска развития нарушений МПК у больных ВЗК.
Цель данного обзора – изучение частоты развития, факторов риска и механизмов формирования снижения МПК у пациентов с ВЗК, роль и место биохимических маркеров костного ремоделирования и денситометрии в определении риска развития таких нарушений.
ЭТИПАТОГЕНЕЗ И ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ ОСТЕОПОРОЗА
Остеопороз является полиэтиологическим заболеванием, развитие которого зависит от генетической предрасположенности, образа жизни, физической активности, эндокринологического статуса, наличия сопутствующих заболеваний, приема некоторых лекарственных средств, старения человека и индивидуальной продолжительности жизни [4–6]. Костная ткань находится в состоянии постоянного изменения. Одновременно в ней происходят два противоположных процесса – костеобразование и костная резорбция, от баланса которых зависит МПК, качество и прочность кости. В целом все воздействия на метаболизм костной ткани реализуются через основные регуляторные системы остеобластогенеза (канонический wnt-сигнальный путь) и остеокластогенеза (RANKL/RANK/OPG). Изменения экспрессии молекул-регуляторов остеобластогенеза и остеокластогенеза с возрастом и вследствие негативного влияния других факторов приводят к снижению прочности кости, что может проявляться нарушением ее внутренней микроархитектоники, снижением костной массы, МПК и, как следствие, переломами даже при минимальной травме [5, 7].
Лиганд-рецепторная система RANK/RANKL/OPG – ключевое звено гомеостаза костной ткани, непосредственно регулирующее дифференцировку остеокластов и остеолиз [8]. RANKL продуцируется остеобластами и активированными Т-лимфоцитами. Этот белок связывается со специфическим рецептором RANK, расположенным на остеокластах и дендритных клетках. RANKL выступает основным стимулирующим фактором в образовании зрелых остеокластов, поэтому увеличение его экспрессии приводит к резорбции костной ткани и, следовательно, потере костной массы [9].
Многочисленными исследованиями была установлена и подтверждена роль канонического сигнального пути (wnt/β-катенин) в остеогенезе. Увеличение Wnt-сигнализации сопровождается повышением интенсивности костеобразования, тогда как уменьшение приводит к снижению костной массы и нарушениям скелета [10, 11].
Основные биохимические маркеры костного ремоделирования, которые наиболее оправданно определять в клинической практике, – остеокальцин и P1NP (маркеры костеобразования), Beta-Cross Laps (маркер костной резорбции). «Золотым стандартом» диагностики ОП, основанной на измерении МПК, считается денситометрия поясничного отдела позвоночника и шейки бедренных костей – двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (dual-energy X-ray absorptiometry – DXA). К достоинствам метода относят его неинвазивность, быстрое получение результатов измерения сразу после завершения сканирования, относительную безопасность (минимальный риск для здоровья), высокую точность. Кроме того, в ходе такого обследования не требуется активного участия пациента. Денситометрия – единственный стандартизованный метод диагностики ОП, позволяющий проводить сравнительную оценку результатов исследования на приборах разных производителей. Наряду с этим именно денситометрии отдается предпочтение в оценке эффективности проводимой терапии [4].
СВЯЗЬ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА И МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ: ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ
По данным научной литературы, частота встречаемости остеопении и ОП у пациентов с ВЗК варьирует от 22 до 77% и от 17 до 41% соответственно [12]. Весьма показательным в этом плане стало исследование Bernstein C.N. et al. (2000), в котором было обнаружено, что распространенность переломов у пациентов с ВЗК на 40% выше в сравнении с общей популяцией [13].
Shirazi K.M. et al. (2012) выполнили исследование, в котором оценивались особенности метаболизма костной ткани у пациентов с ВЗК. Среди 200 участников с ВЗК у 74,4% было выявлено снижение МПК: у 50,3% – соответствующие критериям остеопении, у 24,1% – ОП. При этом средний возраст пациентов составил 35,6±13,84 лет [14]. Частая встречаемость сниженной МПК была связана с воспалительным процессом при ВЗК, опосредованным цитокинами (интерлейкинами 1, 6, 7, фактором некроза опухоли-альфа и интерфероном-гамма), которые стимулируют продукцию RANKL и тем самым активируют остеокластогенез и процессы резорбции [9, 12, 14–16]. Подтверждением этого служат результаты исследование Turk N. et al. (2009), где было показано, что уровень остеокальцина у пациентов с ВЗК был ниже, а уровень P1NP выше относительно общей популяцией [17]. Добавим, что еще в 1996 г. Silvennoinen J. в исследовании с участием 150 больных ВЗК выявил повышение содержания в крови маркеров костной резорбции при нормальном уровне остеокальцина; это свидетельствует о повышенном распаде коллагена I типа без компенсаторного увеличения его синтеза. В этой же работе было установлено наличие отрицательной ассоциации между концентрацией маркеров остеорезорбции и показателями МПК [18]. Преобладание процессов костной резорбции было подтверждено и в других исследованиях с участием пациентов с БК/ЯК [19].
Исследование Krela-Kazmierczak I. et al. (2018), включившее 37 больных ВЗК, продемонстрировало высокую распространенность у них ОП в поясничном (L2–L4) и грудном отделах позвоночника – 18,92 и 13,51% соответственно. Авторы связали эти результаты с прямым влиянием интерлейкина 6 на обновление костной ткани, ингибирование функции OPG и провоцирование процесса резорбции кости путем активации оси связывания RANKL и RANK [16].
Интересно, что, по данным денситометрии поясничного отдела позвоночника, процент остеопении и ОП при БК был выше, чем при ЯК, тогда как по результатам денситометрии проксимального отдела бедренной кости, частота ОП при БК была немного ниже таковой при ЯК [20]. В перекрестном популяционном исследовании Jahnsen J. et al. (1997) у пациентов с БК наблюдалось значительное снижение МПК по сравнению с больными ЯК и здоровыми контрольными группами [20]. В когорте из 3141 пациента с ВЗК в Тайване при БК также отмечался более высокий риск развития ОП, чем при ЯК [21]. Результаты этого исследования были подтверждены работой Moschen A.R. et al. (2005), где уровень OPG в плазме крови пациентов с БК был выше в 2,4, а в случае ЯК – в 1,9 раза [22]. Увеличенные уровни OPG представляют собой постоянный гомеостатический ответ, который пытается повернуть вспять RANKL или ФНО-α-управляемый остеокластогенез, влияя таким образом на поддержание нормальной массы костей. Однако повышенные уровни цитокинов обусловливают хроническое воспаление в кишечнике у пациентов с ВЗК, одновременно изменяя соотношение RANKL/OPG [23]. При этом не было выявлено существенной разницы между тяжестью ВЗК и уровнем МПК [14]. Вместе с тем в литературе отмечается, уровни OPG и RANKL коррелируют с МПК и активностью воспалительного процесса ВЗК [23]. В ряде работ было показано, что риск развития нарушений МПК увеличивается с длительностью анамнеза и коррелирует с активностью процесса, а также с применением глюкокортикостероидов (ГКС) [24].
В уже упоминавшемся исследовании Shirazi K.M. et al. (2012) среди больных ВЗК количество мужчин с низкой МПК было выше в сравнении с женщинами – 53,5 против 46,5% [14]. Ardizzone S. et al. (2000), в свою очередь, установили, что показатели Z и T по данным денситометрии позвоночника и шейки бедренных костей были значительно ниже у мужчин, чем у женщин с ЯК, в то время как при БК аналогичные половые различия отсутствовали [25]. В другом исследовании, с участием 113 больных БК, у пациенток женского пола наблюдалось значительное снижение МПК шейки бедренной кости и вертельной области, однако этот показатель существенно не отличался от здоровой контрольной группы у мужчин [26, 27]. Наконец, в работе Gomes Coqueiro F. et al. (2018) при обследовании 60 пациентов с ВЗК наблюдалось снижение МПК у 53,4% пациентов, и при этом была доказана прямая зависимость между значением МПК и мужским полом [28].
ФАКТОРЫ РИСКА СНИЖЕНИЯ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА
В настоящее время выделяют модифицируемые и немодифицируемые факторы риска развития ОП (табл.). Несмотря на множество исследований по оценке популяционных факторов риска при ВЗК, однозначного мнения по поводу их вклада в развитие ОП у пациентов с БК/ЯК в настоящее время нет.
Дебют ВЗК обычно приходится на пре- или раннюю стадию пубертатного периода и нередко становится причиной задержки полового созревания. Подобное осложнение чаще встречается у детей с БК, нежели с ЯК. Наибольшему риску задержки полового созревания подвергаются подростки с БК, которые не достигают ремиссии заболевания или испытывают частые его рецидивы. В исследованиях использовались различные маркеры полового созревания, включая определение «костного» возраста, возраст наступления менструации и возраст скачка роста. Все они показали некоторую задержку полового созревания у больных ВЗК по сравнению со здоровым населением [29].
Достаточное потребление кальция – одна из многих мер, необходимых для достижения необходимого пика костной массы, а также дальнейшего ее поддержания в течение жизни [30, 31]. У пациентов с ВЗК еще одним фактором риска развития ОП служит обусловленный этой группой заболеваний дефицит микронутриентов. Он встречается более чем у половины больных ВЗК в связи со сниженным аппетитом, плохой переносимостью ряда продуктов питания, однообразным пищевым рационом, хронической диареей, оперативными вмешательствами, синдромом мальабсорбции и приемом ряда лекарственных препаратов [32–36]. Согласно недавнему исследованию Bastos C.M. et al. (2023), у 70% пациентов с ВЗК встречаются недостаток витамина D и непереносимость молочных продуктов, служащих источником кальция. Снижение концентраций витамина D и кальция вызывает секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ) для восстановления нормального уровня Ca2+. При этом, однако, ПТГ увеличивает экспрессию RANKL и ингибирует OPG, что в конечном итоге приводит к резорбции кости [37, 38].
Низкий индекс массы тела (ИМТ) является еще одной хорошо изученной предпосылкой уменьшения МПК [39]. Azzopardi N. et al. (2013), проанализировав факторы риска развития ОП у 83 пациентов с БК, обнаружили значимую связь между ИМТ и МПК [40]. Это было подтверждено и в исследовании Gomes Coqueiro F. et al. (2018), где была продемонстрирована прямая зависимость между МПК и низким ИМТ, а также сниженным потреблением кальция и фосфора [28]. Многие другие исследования также указывают на прямую связь между уменьшением МПК и низким ИМТ [41, 42]. Leslie W.D. et al. (2009), изучив 388 пациентов с ВЗК, установили, что более высокие уровни роста и массы тела имеют прямую ассоциацию с плотностью МПК, при этом мышечная ткань показала гораздо более сильную соответствующую корреляцию, чем жировая ткань [43]. Низкий ИМТ выступает фактором риска переломов, но является ли при этом ожирение защитным фактором, неясно [44].
Результаты канадского исследования, выполненного Mauro M. et Armstrong D., свидетельствуют, что мышечная масса оказывает более сильное влияние на МПК [45]. Lee N. et al. (2009) обнаружили аналогичный эффект в исследовании, включившем 61 пациента с БК. Авторы пришли к выводу, что поддержание или увеличение мышечной массы может положительно влиять на МПК и предотвращать развитие остеопении и ОП [46].
ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА НА СОСТОЯНИЕ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТИ
Базисная терапия ВЗК включает препараты 5-аминосалициловой кислоты, ГКС, иммуносупрессивную терапию, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), а также малые молекулы [1, 2].
Системные ГКС служат основой лечения обострений ВЗК, поэтому изучается их негативное влияние на костное ремоделирование [23]. Частота применения ГКС, особенно при БК, составляет более 50%, а длительность их использования колеблется от 3 нед до 6 мес. Ежегодная потеря костной массы у пациентов ВЗК в целом составляет 3%, а у принимающих ГКС – 6% [34, 47]. Известно, что препараты этого класса способствуют прогрессированию ОП при ВЗК. Было показано, что на фоне приема ГКС может преобладать снижение костеобразования над увеличением резорбции кости путем повышенной экспрессии RANKL и макрофагального колониестимулирующего фактора остеобластами и подавлением экспрессии OPG. Это влечет за собой увеличение остеокластогенеза, продолжительности жизни и активности остеокластов. Как следствие, происходит повышение резорбции кости, наблюдаемое в начале курса терапии ГКС. Уменьшение костеобразования в дальнейшем обусловливает снижение костного обмена [48].
Пациенты, длительно принимающие пероральные ГКС, подвергаются повышенному риску развития ОП со значительными потерями костной массы в первые месяцы лечения [23]. Это подтвердило исследование Rubin M.R. et al. (2002), в котором было выявлено воздействие ГКС на снижение абсорбции кальция и увеличение секреции кальция в почках. Вследствие этого повышалась функция паращитовидных желез, что приводило к вторичному гиперпаратиреозу и дальнейшей резорбции костной ткани [49].
Повышенная концентрация фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) может играть свою роль в дисфункциональном метаболизме костей при ВЗК. Этот цитокин является основным фактором инактивации остеокластов [50]. Блокируя ФНО- α, Т-клетки подавляются, повышая уровень OPG и останавливая нарушение оси RANK/RANKL/OPG, что улучшает костеобразование и уменьшает резорбцию кости [51]. ФНО-α индуцирует дифференцировку остеокластов, повышает резорбцию костной ткани остеокластов и защищает эти клетки от апоптоза, что сенсибилизирует остеобласты к апоптозу и уменьшает костеобразование [50].
Miheller P. et al. (2007) [52] исследовали влияние ингибитора ФНО-α инфликсимаба на метаболизм костной ткани, измеряя биохимические параметры у 29 пациентов с БК. Они обнаружили, что это моноклональное антитело повышает уровень остеокальцина и снижает уровень бета-Cross Laps. В проспективном исследовании Franchimont N. et al. (2004) была установлена нормализация уровня костных маркеров после 8 нед лечения инфликсимабом со средним увеличением маркеров костеобразования на 14–51% и примерно 10% снижением резорбции кости [53]. В свою очередь, в ретроспективном исследовании Mauro M. et al. (2007) у 15 пациентов с БК, получавших инфликсимаб, было отмечено значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника по сравнению с контрольной группой [54].
Исследовании, проведенное Colombel J.F. et al. (2010), показало, что использование тиопуринов, таких как азатиоприн, в качестве дополнения к ингибитору ФНО-α (инфликсимабу) дает пациентам лучший исход в отношении ремиссии заболевания и снижает уровень кишечных и внекишечных проявлений [55]. Следовательно, инфликсимаб отдельно или в комбинации с иммуномодуляторными препаратами следует рассматривать как раннюю линию терапии пациентов с ВЗК в целях предотвращения резорбции костной ткани и поддержания ремиссии [56].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, нарушения МПК встречаются более чем у половины пациентов с ВЗК. Некоторые авторы считают, что сами ВЗК следует так же рассматривать как независимый фактор риска ОП и остеопоротических переломов. Вместе с тем на сегодняшний день существуют разные точки зрения о причинах и специфических факторах риска ОП при БК/ЯК. Так, согласно ряду исследований, особенно значительное влияние на состояние костной ткани оказывают течение ВЗК, включая их дебют в подростковом возрасте, обострения этих заболеваний, нарушения питания, снижение мышечной и жировой массы, прием системных ГКС и ГИБП.
