ВВЕДЕНИЕ
До недавнего времени амилоидоз считался трудно распознаваемой патологией, однако совершенствование методов диагностики, в частности развитие геномики и протеомики, позволило с высокой точностью типировать амилоид с последующим назначением специфического лечения и улучшением прогноза больных. В связи с этим от практикующего врача требуется высокая клиническая настороженность в плане раннего выявления амилоидоза.
Амилоидозом называют группу заболеваний, отличительным признаком которых является отложение в тканях и органах специфического фибриллярного гликопротеида – амилоида. В настоящее время идентифицировано 42 амилоидогенных белка-предшественника, 18 из которых ассоциированы с системным, 22 – с локальным, а остальные – как с локальным, так и с системным амилоидозом [1–5]. К наиболее распространенным типам системного амилоидоза относятся первичный AL-амилоидоз, вторичный или АА-амилоидоз, ATTR-амилоидоз, диализ-ассоциированный (тип β2M) амилоидоз, семейный и старческий амилоидоз [6–9].
Амилоидоз может быть приобретенным или наследственным и способен поражать различные органы, что зависит от белка-предшественника. В случае локализованного отложения амилоида клинические проявления амилоидоза характеризуются скудной симптоматикой, тогда как системные его формы сопряжены с развитием тяжелой прогрессирующей полиорганной недостаточности [10–13]. Между тем существует клиническое совпадение между разными типами амилоидоза: чаще в патологический процесс вовлекаются почки (46%) и сердце (30%), реже печень (9%), селезенка (5–10%), желудочно-кишечный тракт и нервная система (7%) [14, 15].
Амилоидоз – редкое заболевание: в США ежегодно регистрируется лишь около 1275– 3200 новых его случаев [6]. Известно, что системный AL-амилоидоз более распространен в развитых странах, тогда как вторичный – в развивающихся [16, 17]. Заболевание с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин; частота его встречаемости значительно увеличивается с возрастом, однако описаны случаи его манифестирования на 3-м десятилетии жизни [18]. Точных данных о распространенности амилоидоза в Российской Федерации нет, что сопряжено с трудностями диагностики этого заболевания. Сложности верификации амилоидоза как основной нозологии подтверждает представленный нами клинический случай.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Пациентка С., 56 лет, поступила в ГБУЗ Республики Мордовия «Республиканская клиническая больница им. С.В. Каткова» (РКБ) с жалобами на умеренные боли в эпигастральной области, тошноту, сухость во рту, слабость, кожный зуд, отеки нижних конечностей.
Данные анамнеза: первые признаки недомогания (слабость, повышенная утомляемость, потеря аппетита, похудение на 6 кг, периодические боли в эпигастральной области, эпизодически рвота после приема пищи) появились у пациентки примерно за 2 мес. до поступления. После обращения к гастроэнтерологу ей было назначено лечение, без положительной динамики (применявшиеся препараты пациентка не уточняла, медицинская документация представлена не была). В связи с нарастанием слабости, появлением рвоты после каждого приема пищи больная была доставлена в РКБ.
Перенесенные заболевания: острая респираторная вирусная инфекция, грипп, гипертоническая болезнь, хронический панкреатит, хроническая анемия (по поводу которой пациентка не обследовалась), металлоостеосинтез правой ключицы 7 лет назад. Компоненты крови и кровезаменители пациентке не переливали, инъекции за последний год она не получала, желтухой не болела, в контакте с лихорадящими больными не была. Аллергологический анамнез без особенностей. Наследственность отягощена по онкопатологии: отец умер от рака желудка, родной брат – от рака поджелудочной железы, сестра страдает раком печени.
При поступлении: общее состояние средней тяжести, сознание ясное, пациентка пониженного питания. Кожные покровы бледноватые, сухие, чистые. Лимфатические узлы не увеличены. Пастозность стоп и голеней. Легкие и сердце без патологических изменений. Артериальное давление 90/60 мм рт. ст. Язык сухой, обложен белым налетом. Живот симметричный, не вздут, при пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастральной области. Асцит. Симптомы раздражения брюшины отрицательные. Печень выступает из-под края правой реберной дуги на 7 см, плотная, бугристая, безболезненная. Селезенка не пальпируется. Физиологические отправления не нарушены.
Данные ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости: выявлены гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени, признаки хронического панкреатита, спленомегалия, асцит.
Результаты эзофагогастродуоденоскопии: обнаружены единичный варикозно расширенный узел средней трети пищевода, поверхностный гастродуоденит, дуоденогастральный рефлюкс, косвенные признаки панкреатита.
Данные осмотра гинекологом и хирургом: данных в пользу экстренной патологии нет.
На рентгенограмме органов грудной клетки патологии не обнаружено, состояние после металлоостеосинтеза правой ключицы.
Данные лабораторных исследований
Общий анализ крови: анемия (гемоглобин – 97 г/л, эритроциты – 3,5 × 1012/л), умеренный лейкоцитоз (лейкоциты – 16,0 × 109/л), повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 22 мм/ч, анизоцитоз, пойкилоцитоз.
Общий анализ мочи: протеинурия – 2 г/л, гематурия (эритроциты – 7–9 в поле зрения).
Биохимический анализ крови: гипопротеинемия (общий белок – 58 г/л), гипоальбуминемия – 29 г/л, повышение уровней мочевины (19,1 ммоль/л, норма 2,5–8,3 ммоль/л), креатинина (0,183 ммоль/л, норма 0,044–0,124 ммоль/л), общего билирубина (35,2 мкмоль/л, норма 5–22,2 мкмоль/л) за счет прямой его фракции (25,0 мкмоль/л), щелочной фосфатазы (781 Ед./л, норма 64–306 Ед./л), аспартатаминотрансферазы (69 Ед./л, норма 0–37 Ед./л), аланинаминотрансферазы (55 Ед./л, норма 0–41 Ед./л), гамма-глутамилтранспептидазы (294 МЕ, норма 7–35 МЕ), лактатдегидрогеназы (616 Ед./л, норма 225– 450 Ед./л), креатинфосфокиназы-МВ (67 Ед./л, норма 0–25 Ед./л). В липидном спектре крови: холестерин – 8,4 ммоль/л (норма 3,5–5,2 ммоль/л), триглицериды – 4,13 ммоль/л (0,41−1,8 ммоль/л), липопротеиды высокой плотности – 0,99 ммоль/л (> 1,15 ммоль/л), липопротеиды низкой плотности – 5,54 ммоль/л (1,71−3,5 ммоль/л).
С диагнозом «цирроз печени неясного генеза, асцит, портальная гипертензия, хроническая анемия легкой степени» пациентка была госпитализирована в хирургическое отделение для динамического наблюдения и дообследования.
На 4-й день госпитализации состояние больной ухудшилось: усилилась слабость, появилась сонливость, пациентка перестала мочиться самостоятельно. Кожные покровы бледные с землистым оттенком. Мочи по катетеру за сутки 250 мл. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI – 49 мл / мин. / 1,73 м2. По данным УЗИ почек установлены признаки увеличения размеров обеих почек, снижения дыхательной экскурсии, жидкости в паранефральной клетчатке обеих почек, незначительного расширения чашечно-лоханочной системы обеих почек, конкрементов и кист в почках.
С учетом симптомов нарастающей почечной недостаточности пациентку экстренно перевели в реанимационное отделение, где была начата интенсивная терапия (инфузионно-корригирующая, гепатопротекторы, диуретики, гипоазотемические препараты, сосудистая терапия). На УЗИ почек в динамике визуализировались свободная жидкость в брюшной полости и малом тазу, признаки гиперэхогенного коркового слоя, симптомы выделяющихся пирамид, расширения чашечно-лоханочной системы обеих почек, конкрементов и кист в почках.
Пациентка была консультирована урологом (диагностирован синдром острой почечной недостаточности, возможно, токсического генеза) и инфекционистом (исключены вирусные гепатиты, анализ крови на маркеры вирусных гепатитов отрицательный).
На электрокардиографии (ЭКГ): электрическая ось сердца отклонена влево, зафиксирована синусовая тахикардия, диффузное снижение амплитуды всех зубцов. Компьютерная томография органов брюшной полости с болюсным контрастным усилением: картина гепатомегалии с четкими ровными контурами, признаки хронического холецистопанкреатита, простая киста хвоста поджелудочной железы, простые кисты правой почки. Замедление выделительной функции почек с обеих сторон. Свободная жидкость в переднем околопеченочном пространстве и малом тазу.
С согласия пациентки был выполнен диагностический лапароцентез: в брюшной полости выявлено большое количество асцитической жидкости. Цитологическое исследование асцитической жидкости: слабо-желтая, мутная, с высоким содержанием белка (8,25 г/л), среди эритроцитов, нейтрофилов – незначительное количество пролиферирующих клеток мезотелия. На 6-е сутки в связи со стабилизацией состояния пациентку перевели в хирургическое отделение.
На 14-е сутки пребывания в стационаре пациентка отметила нарастание одышки, появилась одышка в покое. В связи с этим была повторно назначена рентгенограмма органов грудной клетки: результат – отрицательная динамика в виде появления левостороннего базального гидроторакса, состояние после металлоостеосинтеза ключицы. Данные эхокардиографии: умеренное повышение эхогенности стенок аорты, выраженное – полулунных створок аортального клапана, преимущественно краевое (фиброз), сопровождающееся невыраженным аортальным стенозом, аортальной регургитацией 1-й степени. Митральная регургитация 1–2-й степени. Трехстворчатая регургитация 1-й степени. Среднерасчетное давление в легочной артерии незначительно повышено (32,0 мм рт. ст.), наблюдаются расширение обоих предсердий, умеренная гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ), диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ, систолическая функция ЛЖ сохранена (фракция выброса 63% по Teichholz), имеются незначительный выпот в полости перикарда, гидроторакс слева.
Консультация гастроэнтеролога: цирроз печени неуточненный, прогрессирующее течение, декомпенсация, класс С по Чайлд – Пью. Гепатоспленомегалия. Асцит. Единичный варикозно расширенный узел пищевода. Портальная гипертензия I стадии. Гепаторенальный синдром 1-го типа. Анемия легкой степени. Дифференциальный диагноз проведен между аутоиммунным гепатитом с исходом в цирроз печени, гепатоцеллюлярной карциномой, болезнью Вильсона – Коновалова, гемохроматозом. Сывороточные маркеры аутоиммунных поражений печени (ANA, AMA M2, анти-LKM1) отрицательны. Показатели обмена железа и меди, маркеры опухолевого роста (α-фетопротеин, СА 19-9, СА 125, раковый эмбриональный антиген) в пределах нормы, за исключением СА 15−3 (45,4 МЕ/ мл), умеренное повышение которого может быть объяснено явлениями печеночной недостаточности.
Консультация гематолога: анемия легкой степени носит вторичный характер. По результатам миелограммы данных в пользу заболевания крови нет. Для исключения миеломной болезни была выполнена рентгенография черепа и костей таза: патологии не выявлено.
Консультация онколога: на момент осмотра данных в пользу онкологического заболевания выявлено не было. Рекомендованы чрескожная пункционная биопсия печени, при неубедительных данных цитологического исследования – лапароскопическая биопсия печени. Цитологическое исследование пунктата печени: среди эритроцитов, нейтрофилов (часть из них с токсической зернистостью), лимфоцитов, гистиоцитарных клеток обнаружены клетки эпителия и пролиферирующие печеночные клетки с дистрофическими изменениями.
Было принято решение провести диагностическую биопсию печени. Несмотря на проводимую терапию, у пациентки прогрессировали клинические проявления печеночно-клеточной (появилась желтушность склер и кожных покровов) и почечной недостаточности (развилась олигоанурия, повысились сывороточные уровни креатинина, мочевины и калия).
Дальнейшее лечение осуществлялось в отделении интенсивной терапии. Состояние пациентки было крайне тяжелым. Сопор, на раздражители открывает глаза, команды не выполняет. Кожные покровы грязно-шафранного цвета, сухие, отеки стоп и голеней до верхней трети. В легких дыхание везикулярное, ослабленное в нижних отделах. Частота дыхательных движений 20–21 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный с частотой сердечных сокращений 120 ударов в минуту, систолический шум на верхушке, артериальное давление 85/60 мм рт. ст. (на фоне инфузии вазопрессоров). Живот мягкий, на пальпацию не реагирует. Печень каменистой плотности, выступает из-под края правой реберной дуги на 10 см. Асцит.
Общий анализ крови: анемия (гемоглобин – 81 г/л, эритроциты – 3,12 × 1012/л), высокий лейкоцитоз (24,8 × 109/л) со сдвигом лейкоформулы влево, тромбоцитопения (89 × 109/л), увеличение СОЭ до 32 мм/ч, анизоцитоз, пойкилоцитоз, нормобласты – 4:100. В общем анализе мочи – нарастание протеинурии до 4 г/л, микрогематурия (эритроциты – 10–15 в поле зрения), лейкоциты – 7–9 в поле зрения.
Биохимический анализ крови: нарастание цитолитического (повышение активности трансаминаз до 3 норм), холестатического синдромов (общий билирубин – 140,3, прямой – 95,0, непрямой – 45,3 мкмоль/л), повышенные уровни щелочной фосфатазы (882 Ед./л) и гамма-глутамилтранспептидазы (312 МЕ), снижение белково-синтетической функции печени в виде гипопротеинемии (53 г/л), гипоальбуминемии (26 г/л), гиперазотемия (мочевина – 43,5 ммоль/л, креатинин – 0,388 ммоль/л), гиперкалиемия. Прогрессивно снижалась СКФ, составив по формуле CKD-EPI 14 мл / мин. / 1,73 м2.
В результате стремительного ухудшения состояния с развитием полиорганной недостаточности наступила биологическая смерть.
Патологоанатомический диагноз: системный амилоидоз с поражением печени, селезенки, почек, сердца, надпочечников, щитовидной железы.
Осложнения: синдром портальной гипертензии – варикозное расширение вен нижней трети, гепатоспленомегалия (вес печени 4000 г, селезенки – 900 г), асцит – 3 л, печеночно-почечная недостаточность (билирубин – 140,3 мкмоль/л, мочевина – 43,5 ммоль/л, креатинин – 0,388 ммоль/л), паренхиматозная желтуха. Состоявшееся кровотечение из эрозированных вен пищевода (мелена в просвете тонкой и толстой кишки), анемия (гемоглобин крови 81 г/л). Двухсторонний гидроторакс.
Сопутствующие заболевания: состояние после остеосинтеза правой ключицы, лапароцентез.
Непосредственной причиной смерти стала почечно-печеночная недостаточность.
ОБСУЖДЕНИЕ
Представленный клинический случай показывает трудности прижизненной верификации первичного амилоидоза, что сопряжено как с неспецифичностью его клинических проявлений, так и отсутствием у врачей настороженности вследствие низкой распространенности этого заболевания.
Особенность приведенного случая – острое начало и быстро прогрессирующее течение заболевания (фатальный исход наступил через 2 мес. после появления развернутой клинической симптоматики); такая картина является нетипичной для амилоидоза и требовала исключения инфекционного, онкологического заболевания. Тем не менее заподозрить амилоидоз можно было исходя из наличия у пациентки нефротического синдрома (в лабораторных анализах выявлялись гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперлипидемия, протеинурия 2–4 г/л), симптомов прогрессирующей почечной недостаточности (возрастание уровня креатинина, мочевины, калия, снижение СКФ) на фоне стойкой артериальной гипотензии, что характерно для амилоидной нефропатии. Наличие гепатоспленомегалии, симптомов холестаза и прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности без предшествующего «печеночного» анамнеза также указывало на необходимость исключения амилоидоза. Однако в пунктате костного мозга не было обнаружено свойственного AL-амилоидозу увеличения количества плазматических клеток. О вовлечении в патологический процесс сердца без явных признаков сердечной недостаточности свидетельствовали данные эхокардиоскопии (повышение эхогенности стенок аорты и полулунных створок аортального клапана, сопровождавшихся аортальным стенозом из-за отложения амилоида, увеличения предсердий, диастолической дисфункции миокарда ЛЖ с сохраненной систолической функцией) и диффузное снижение амплитуды всех зубцов на ЭКГ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Амилоидоз представляет собой тяжелое заболевание с высоким уровнем летальности, которое чрезвычайно трудно диагностировать. В диагностическом плане крайне важно целенаправленно исключить амилоидное поражение у больных с неспецифическими и длительными симптомами полиорганной патологии с применением своевременной морфологической верификации и типирования амилоида, что необходимо при назначении специфического лечения.
