ВВЕДЕНИЕ
Поражение почек, артериальная гипертензия (АГ) и ремоделирование сердечно-сосудистой системы тесно взаимосвязаны [1]. Диагностика хронической болезни почек (ХБП) на фоне АГ основывается на обнаружении повышенного уровня креатинина в сыворотке крови или сниженной скорости клубочковой фильтрации (сСКФ) и/или повышении экскреции белка с мочой [2, 3]. При повышенном уровне креатинина сыворотки или сСКФ резко возрастает частота выявления сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [4–6]. Концентрация креатинина сыворотки, превышающая норму, сопутствует неблагоприятному сердечно-сосудистому прогнозу [7, 8]. Исследование причин повышенного уровня креатинина в сыворотке крови позволит определить способы их эффективного устранения, снизить смертность от нефрологических и сердечно-сосудистых заболеваний, определиться с правильным подбором терапии в каждом случае заболевания и выйти на новый уровень в решении вопроса патологических кардиоренальных взаимоотношений [9].
Цель исследования – выяснить причины появления креатининемии (КР) у изначально здоровых работников локомотивных бригад (РЛБ) Забайкальской железной дороги (ЗабЖД). Предпосылки формирования микроальбуминурии и сСКФ у данной группы лиц были установлены нами в исследованиях, опубликованных в научной литературе в 2023 г. [10, 11]. Изучение причин формирования КР из симптоматического комплекса ХБП явилось последним этапом нашей работы.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
С 2008 по 2013 г. на ЗабЖД ежегодно наблюдалась мужская группа 18–66 лет [12, 13]. 7959 изначально здоровых РЛБ не имели ССЗ, кроме гипертонической болезни I или II стадии, 1-й степени. Критерием отбора был Приказ Минздравсоцразвития России от 19.12.2005 № 796 «Об утверждении перечня медицинских противопоказаний к работам, непосредственно связанным с движением поездов и маневровой работой» [14].
У всех РЛБ в период врачебно-экспертных комиссий проводилось выявление поражений органов-мишеней (ПОМ) и факторов риска (ФР) ССЗ (табл. 1) в соответствии с критериями Всероссийского научного общества кардиологов и Российского медицинского общества по артериальной гипертензии 2011, 2008 гг. КР регистрировалась при уровне креатинина в сыворотке крови 115–133 мкмоль/л [2, 3].
Обследование РЛБ выполнялось общепринятыми методиками, перед началом исследования было получено заключение локального этического комитета № 30 ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России от 09.11.2011.
Дизайн наблюдения РЛБ (рис. 1) определялся тем, что в естественной популяции в однородной группе изучаемые триггеры и конечные исходы изучаются вместе с вмешивающимися ФР – конфаундерами. Такой проект исследования позволяет делать заключение о натуральных свойствах ФР и изучать их влияние на конечный результат с высоким уровнем доверия [15–17].
Статистическая обработка материала осуществлялась с помощью программ KrelRisk 1.1 и Statistica 6.0. Для выявления вероятной связи между ФР ССЗ, ПОМ и исходом КР в таблице 2 × 2 сравнивались две группы РЛБ – имевших и не имевших КР. Бинарные переменные оценивались с использованием критериев χ2 Пирсона, χ2 Пирсона с поправкой Йетса и точного двустороннего критерия Фишера, если значение переменной было меньше 10. Количественные переменные оценивались с применением критерия Манна – Уитни. Посредством регрессионного многофакторного пошагового анализа процедурой включения из всего перечня факторов проводился отбор предикторов КР. Затем для всех установленных предикторов КР в таблице 2 × 2 и многофакторной модели выполнялась оценка относительного риска (ОР) [18].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
За 2008–2013 гг. среди 7959 респондентов были установлены 116 случаев КР [12]. При сравнениях в таблице 2 × 2 мы определили переменные, имеющие значимую связь с исходом КР: АГ, ожирение I–III степени, дислипидемия, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), семейный анамнез ранних ССЗ, ретинопатия, гипергликемия, сСКФ и возраст. Многофакторный регрессионный анализ был выполнен дважды. В первом случае в модель была введена переменная «повышенная масса тела» (ПМТ) – индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25,0 кг/м2, во втором случае в качестве переменных использовались значения ИМТ 30,0–34,9; 35,0–39,9 и ≥ 40,0 кг/м2, соответствующие диагнозам ожирения I–III степени. Обе модели были статистически значимы.
Многофакторный регрессионный анализ позволил выявить следующие предикторы КР: ПМТ, ожирение I и III степени, дислипидемия, ретинопатия, сСКФ. Все триггеры КР имели значимую оценку ОР в границах 95% доверительного интервала (ДИ) [18] (табл. 1–3). Для предиктора «возраст», начиная с диапазона 23–66 лет (все установленные случаи КР), вычитали по 1 году жизни от наименьшего значения возраста данного исхода и оценивали ОР каждого исследуемого возрастного диапазона до получения статистически значимого результата ОР 2,21 [1,08–4,52] в возрасте 27–66 лет.
Традиционные ФР ССЗ ассоциированы с нарушенной функцией почек [4]. Дисфункциональная почка способствует формированию АГ и становится ее органом-мишенью. Предикторное действие АГ реализуется через интерстициальное воспаление и сопровождается повышением креатинина в сыворотке крови [19, 20]. Величина уровня креатинина в крови коррелирует с уровнями интерлейкина 6 (ИЛ-6), ИЛ-8 и гомоцистеина [21]. В исследовании А.В. Барсукова с соавт. [20] повышенная концентрация креатинина в сыворотке крови находилась в положительной корреляционной связи с наличием у пациентов ПМТ, АГ и ГЛЖ. По данным Weber J.A. et al., при сСКФ происходят компенсаторное усиление канальцевой секреции креатинина и возрастание его содержания в сыворотке крови [22]. Bowe В. et al. продемонстрировали, что низкий уровень липопротеидов высокой плотности связан с двукратным повышением значений креатинина в сыворотке и сСКФ [23]. На величину прироста СКФ влияет уровень гипергликемии. В фазу гиперфильтрации в крови часто снижается концентрация креатинина [24–26]. В соответствии с данными Weber J.A. [22] можно предположить, что по окончании латентного периода гиперфильтрации и сСКФ концентрация креатинина увеличивается. Гипергликемия, вероятно, способствует повышению уровня КР. Считается, что частота формирования КР уменьшается с возрастом, и это обусловлено возрастным снижением мышечной массы [27]. Однако в исследовании О.С. Байгуловой уровень КР увеличивался вместе с возрастом в группах лиц до 60, 60–74 и ≥ 75 лет [28]. Такие данные совпадают с результатом исследования РЛБ и требуют дальнейшего изучения этого феномена. При сочетании возрастного фактора с АГ уровень КР возрастал еще заметнее в группах 60–74 года и ≥ 75 лет [28].
Микроциркуляторное русло (МЦР) почек и глаза имеет анатомическое сходство и идентично реагирует на колебания гемодинамики аналогичными осложнениями в обоих органах. Balmforth C. et al. считают истончение сетчатки и уменьшение объема макулы глаза на начальных стадиях заболевания признаками системного повреждения МЦР и патологического процесса в почках [29]. А.Ж. Фурсова с соавт. [30] изучали диагностические биомаркеры сетчатки томографическим способом при прогрессировании ХБП. Они обнаружили нарастание уровня сывороточного креатинина, сСКФ по мере прогрессирования ХБП и патологии МЦР глаза в виде сужения артериол, уменьшения их плотности и нарушения их функции. Показано, что у больных с ХБП ретинальные изменения МЦР сопровождаются возрастанием сывороточного креатинина.
Высокая частота ССЗ у больных с ХБП обусловлена высокой распространенностью традиционных ФР ССЗ [27], включая наследственный ФР [27]. В исследовании РЛБ ЗабЖД обнаружена связь КР и семейного анамнеза ранних ССЗ, которая может быть следствием изначально низкого числа нефронов при рождении у пациента [31] или наследственной микроангиопатии, проявляющейся нарастанием микроальбуминурии, КР и сСКФ [32]. Формирование нефронов завершается на 32–34-й неделе беременности. Лица, рожденные недоношенными или с низким весом, имеют изначально и на протяжении всей жизни дефицит числа нефронов и повышенный в 2,6 раза риск развития ХБП. Такие почки более чувствительны к повреждениям и характеризуются низким функциональным резервом [33, 34].
Известно, что уровень цистатина С сыворотки крови выше нормы предшествует возрастанию концентрации креатинина сыворотки, развитию доклинической и клинической стадий заболевания почек и возникновению сердечно-сосудистых событий [35]. Существует мнение, что цистатин С можно использовать как маркер не только для диагностики ренальной дисфункции, но и выявления дисфункции эндотелия и воспаления [36]. В исследовании О.Н. Васильковой с соавт. на ранней стадии ХБП была установлена связь концентрической ГЛЖ и уровня цистатина С, однако с креатинином такая связь отсутствовала [37]. Таким образом, можно предположить, что в последовательности событий ГЛЖ → ↑ цистатин С → КР именно уровень цистатина С выше нормы выступает промежуточной переменной. Или же предиктор ГЛЖ в цепи событий ↑ цистатин С → КР проявляется конфаундинг-эффектом (рис. 2).
Таким образом, рост уровня креатинина сыворотки имеет связь с возрастом, АГ, сСКФ, ГЛЖ, изменениями МЦР глаза, ПМТ, нарушенным липидным и углеводным обменами и может иметь наследственный характер, что подтверждают публикации по этой проблеме.
Вместе с тем при изучении предикторов КР в таблице 2 × 2 и многофакторном анализе мы установили предикторы, показавшие значимый результат в обеих моделях – дислипидемия, ретинопатия, сСКФ, ожирение I и III степени, а также предикторы, имевшие значимый результат только в 4-польной таблице – АГ, ожирение II степени, ГЛЖ, семейный анамнез ранних ССЗ, гипергликемия, возраст 27–66 лет. Напротив, ПМТ была признана предиктором КР только в многофакторном анализе. Все ФР КР имели значимую оценку ОР. Полученные разнородные результаты мы попытались объяснить в ходе нижеследующего обсуждения.
В эпидемиологическом словаре дано определение влиянию фактора среды, который, будучи источником заболевания, патологическим агентом, способен попасть в организм при контакте или близости с ним и вызвать конкретное расстройство (болезнь). Действие фактора среды может оказывать негативное (повреждающее) или позитивное (защитное) влияние [15, 16]. Результаты составления неправильного перечня переменных при анализе могут иметь место в том случае, если в статистическую модель не введена переменная, которая должна в ней быть, или включена та, которая не должна присутствовать в статистическом уравнении. Непродуктивность модели регрессии связана не только с неправильной спецификацией в ней триггеров. Изменения их перечня даже при отсутствии внутри набора какой-либо зависимости могут повлиять на функционирование всех факторов [38]. Так проявляется их взаимодействие. Переменные взаимодействуют между собой, когда влияние предиктора на исход зависит от значения сложной переменной, сформировавшейся из двух или нескольких независимых похожих факторов. При этом разности зависимого признака между уровнями триггера различны для одного или более уровней другого триггера. Составленная сложная переменная не является конфаундингом или независимым фактором, и факторы не действуют независимо отдельно друг от друга на конечный исход [17, 18] (см. рис. 2).
Не исключено влияние на исход КР протективных факторов среды, которые в исследовании РЛБ ЗабЖД не учитывались, поскольку их перечень не известен; при этом, вероятно, они влияли на формирование и прогрессирование КР и смягчали общий разрушительный эффект. Поэтому протективные факторы требуют выяснения с целью дальнейшего их использования в лечебно-профилактических и восстановительных программах.
Связь между ФР и исходом могут искажать конфаундеры – вмешивающиеся факторы, оказывающие влияние на воздействующий фактор и на конечный результат. Конфаундер способен предотвратить или вызвать конечный исход. Конфаундер не относится к причинной, промежуточной цепи, но имеет связь с воздействующим фактором, и если в анализе на конфаундинг-эффект поправки внести невозможно, то последствие вмешательства конфаундера не будет отличаться от влияния независимого фактора (или группы факторов) [15] (см. рис. 2). Выявить в многофакторном анализе, какая из переменных служит независимым триггером, а какая конфаундинг-эффектом, сложно или невозможно. Один и тот же фактор может проявлять независимый эффект в отношении исхода и в то же время быть вмешивающимся фактором, влияющим на другой фактор. Методом исключения или учета влияния конфаундеров считают многомерный статистический анализ [17], и поэтому наше исследование требует продолжения.
Взаимодействие факторов выражается эффектом модификации – сочетанным влиянием двух и более переменных. Он может быть усиливающим влияние на конечный исход (положительным) и отрицательным [16]. Известны 3 типа взаимодействия факторов:
- суммирование влияния факторов – аддитивность;
- взаимное усиление влияния факторов – синергизм;
- взаимное ослабление влияния факторов – антагонизм [39].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. В группе 7959 изначально здоровых РЛБ ЗабЖД появление симптома КР определили следующие факторы: АГ, ПМТ, ожирение I–III степени, дислипидемия, ГЛЖ, семейный анамнез ранних ССЗ, ретинопатия, гипергликемия, сСКФ и возраст 27–66 лет.
2. Предикторы КР в математических моделях показали статистическую неоднородность, которая заключается у некоторых ФР в их взаимоисключающей значимости статистической оценки. Эта особенность предикторов, возможно, обусловлена их уникальными качественными характеристиками и специфической реализацией эффекта воздействия на клетку органа-мишени. Эффект повреждения ФР может проявляться специфическими ультраструктурными и биохимическими преобразованиями в клетке страдающего органа (почки). При длительном воздействии фактора и нарастании мощности его влияния усугубляется патология клетки, прогрессирует почечная дисфункция. Эффект повреждения ФР может проявиться через самостоятельное воздействие или взаимодействие с другими факторами среды в разных комбинациях при разном их наборе у пациента в каждом частном случае до формирования конкретного исхода – в данном случае КР.
3. Исследование РЛБ ЗабЖД позволяет сделать вывод о необходимости дальнейшего изучения в других статистических моделях предикторов КР для окончательного выяснения их субклинической специфичности и роли в формировании и прогрессировании этого патологического симптома. Наряду с этим требуется выявление и изучение протективных факторов КР с целью их использования в лечебно-восстановительных программах у пациентов с нарушенной функцией почки.
