22 марта 2023 г. под эгидой Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) состоялся Экспертный совет, посвященный обсуждению актуальных вопросов распространенности, диагностики и принципов лечения железодефицитных состояний среди граждан России. Целью мероприятия стало обсуждение проблемы недостатка железа и фолиевой кислоты в России, современного состояния юридической базы подходов к терапии для врачей разных специальностей первичного поликлинического звена, актуальные данные о новых возможностях в диагностике и лечении данных дефицитарных состояний.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), анемией болеют около 2 млрд человек в мире, а латентный дефицит железа (ЛДЖ) отмечается у 3,6 млрд населения [1]. В статистическом сборнике «Здравоохранение в России: статистический сборник (2021)» [2] указано, что в 2020 г. анемия (все ее виды) зарегистрирована у 1406,8 тыс. человек, из них у 438,9 тыс. человек этот диагноз установлен впервые. Данные обследования более 8 тыс. взрослых пациентов амбулаторного звена показали, что у женщин анемия встречалась в 12–13% случаев, причем у женщин в возрасте 40–49 лет ее частота достигала 21–22%, у мужчин – 2,8–5,6% с пиком до 21% в возрасте 60–69 лет [3]. Согласно информации ВОЗ, каждая пятая небеременная женщина репродуктивного возраста страдает железодефицитной анемией (ЖДА) [3].
По результатам проведенных в ходе совещания научных докладов и дискуссии эксперты пришли к общему мнению по следующим пунктам.
1. Существует проблема оценки распространенности в России железодефицитных состояний и недостатка фолиевой кислоты.
Диагностика ЖДА и ЛДЖ в нашей стране признана экспертами недостаточной в связи с неспецифическими проявлениями этих состояний, что ограничивает своевременное обращение пациентов за медицинской помощью. Немаловажно, что врачи первичного звена имеют образовательные пробелы в диагностике и лечении ЖДА и ЛДЖ. В настоящее время отсутствуют рекомендации по эффективной маршрутизации пациентов с ЖДА и ЛДЖ.
По мнению экспертов, высокой распространенности ЖДА в России способствуют следующие факторы:
- низкий социально-экономический статус большой доли населения, связанный с недостаточным потреблением продуктов питания, богатых железом;
- низкая осведомленность населения о проблемах дефицита железа;
- отсутствие подготовки к беременности с позиций диагностики и устранения ДЖ.
2. Актуальные данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики препаратов железа свидетельствуют о необходимости пересмотра подхода к терапии пациентов с ЖДА и ЛДЖ.
Препараты двухвалентного железа
В качестве стартовой терапии, согласно российским клиническим рекомендациям «Железодефицитная анемия» (2021) [4], для профилактики и лечения ЖДА следует применять пероральные формы препаратов железа. На сегодняшний день доступно много пероральных препаратов железа с различными дозами и составами: высокодозированные и низкодозированные, односоставные и комбинированные. Железо чаще всего содержится в препаратах в виде солей двухвалентного и трехвалентного железа, таких как сульфат (наиболее часто используется в клинической практике [4]), глюконат, фумарат или цитрат. Конкретные соли железа, используемые в препаратах, и их растворимость влияют на биодоступность этого микроэлемента.
Низкие дозы препаратов железа как стратегия повышения безопасности при фармакотерапии железодефицита
В соответствии с действующими российскими клиническими рекомендациями следует использовать дозы препаратов железа нижнего диапазона. Более высокие дозы потенциально усиливают побочные эффекты из-за избытка неабсорбированного железа, остающегося в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Формируется мнение, что разовая суточная доза (40–60 мг) или несколько более высокая доза в альтернирующем режиме (80–100 мг через день) является предпочтительным режимом дозирования для уменьшения побочных эффектов и оптимизации доли поглощенного элементарного железа [4, 5].
Следует отметить, что дозы, рекомендованные ВОЗ (для профилактики дефицита железа – 60 мг/ сут, а для лечения ЖДА — 120 мг/сут), существенно превышают рекомендуемые диетические нормы и допустимый верхний уровень потребления железа (например, 18 и 45 мг соответственно для женщин в возрасте 19–50 лет). Относительно высокие дозы железа, рекомендуемые женщинам с дефицитом железа, могут способствовать развитию нежелательных явлений, которые часто мешают соблюдению режима лечения [6].
В некоторых исследованиях с более низкими дозами железа, меньшими чем допустимый верхний уровень, при использовании в среднем 27–38 мг железа в различных формах было установлено значительное увеличение сывороточного ферритина [6]. Также была показана эффективность и хорошая переносимость препаратов железа в дозе 80 мг, имеющих форму пролонгированного высвобождения. Железа сульфат 80 мг (Тардиферон®, компания «Пьер Фабр») продемонстрировал эффективность у пациенток с ЖДА: его применение способствует значимому улучшению гемограммы через 4 нед терапии, при этом препарат обладает хорошей переносимостью, что обеспечивает высокую приверженность пациентов терапии [7].
Согласно британским рекомендациям, беременным женщинам без анемии с высоким риском истощения запасов железа следует эмпирически назначать 40–80 мг элементарного железа 1 раз/сут или проверять сывороточный ферритин и назначать препарат железа, если уровень ферритина <30 мкг/л (класс рекомендаций/уровень доказательности – 1B) [5].
В этом аспекте препарат Ферро-Фольгамма Нео®, содержащий 114 мг железа сульфата высушенного (что эквивалентно 36,77 мг элементарного железа) в полной мере соответствует всем современным требованиям к действующим веществам и их количествам в препаратах железа [8].
Из комбинированных препаратов двухвалентного железа можно рассмотреть применение препарата Сорбифер Дурулес. Он содержит в одной таблетке необходимую суточную дозу – 100 мг элементарного железа, а также 60 мг аскорбиновой кислоты, способствующей усилению всасывания железа [9].
Схемы назначения пероральных препаратов железа
Применение препаратов железа в низких дозах 1 раз/сут или в альтернирующем режиме имеет более высокую эффективность и меньшую частоту побочных эффектов, чем ежедневное применение препаратов железа в высоких дозах, в том числе разделенных на несколько приемов [4, 10]. Объяснение этому клиническому эффекту можно найти в современных научных данных.
Один из основных регуляторов всасываемости железа – гормон гепсидин. В физиологических условиях продукция гепсидина гепатоцитами регулируется уровнем железа в крови и степенью оксигенации ткани печени. Повышение концентрации железа в крови сопровождается повышением продукции гепсидина, что ведет к внутриклеточной секвестрации железа и, как следствие, к развитию гипоферремии.
В одной из работ был исследован широкий диапазон дозировок от 40 до 240 мг элементарного железа и их влияние на уровень гепсидина [11]. С увеличением дозы железа его фракционное всасывание снижалось (p <0,001), тогда как абсолютное всасывание увеличивалось (p <0,001). Шестикратное увеличение дозы железа (40– 240 мг) вызвало лишь трехкратное повышение всасываемого железа (6,7–18,1 мг). Общее количество железа, всасываемого после трех доз (две утром и одна после обеда), было незначительно больше, чем после двух утренних доз. Более низкие дозы (40–80 мг) и отказ от приема дважды в день максимизируют фракционное всасывание железа.
Режим дозирования препарата Ферро-Фольгамма Нео® – 1 таблетка 1 раз/сут – является самым физиологически оправданным, с точки зрения экспертов [8].
Режим дозирования препарата Тардиферон® – 1–2 таблетки/сут при ЖДА или 1 таблетка/сут или через день для профилактики дефицита железа во время беременности [12].
Режим дозирования препарата Сорбифер Дурулес для профилактики ДЖ и лечения ЛДЖ и ЖДА зависит от различных степеней тяжести железодефицита [4, 9]:
- профилактика:
- 1 таблетка 1 раз/сут или через день в течение 1 мес;
- 1 таблетка 1 раз/сут 2 нед в месяц (до и во время менструации);
- ЛДЖ (Е61.1):
- 1 таблетка 1 раз/сут 1,5–2 мес до восстановления уровня ферритина;
- ЖДА (D50.0) легкой и средней тяжести:
- 1 таблетка 1 раз/сут в течение 3–5 мес до нормализации уровня ферритина;
- ЖДА (D50.0) тяжелой степени или беременные в III триместре с ЖДА:
- трапециевидная схема: 1 таблетка 1 раз/сут в течение 5 дней, далее по 1 таблетке 2 раза/сут 1–2 мес (до нормализации гемоглобина) с возвратом на режим 1 таблетка 1 раз/сут 2–3 мес.
Формы выпуска и технологии производства препаратов железа
Результаты сравнительных клинических исследований во всех группах пациентов свидетельствуют, что у взрослых и детей различных возрастных групп с ЖДА, беременных женщин на разном сроке гестации наблюдалось большее количество нежелательных явлений при применении препаратов железа [13]. В связи с этим производители применяют различные технологические способы повышения переносимости/безопасности этой группы лекарственных средств.
Разработка лекарственных форм с модификацией скорости и места высвобождения – один из путей повышения безопасности препаратов, содержащих железо. На сегодняшний день оптимальным соотношением «эффективность/безопасность» обладают лекарственные препараты сульфата железа с модифицированным высвобождением. Постепенное высвобождение железа по мере прохождения лекарственной формы через ЖКТ, с одной стороны, уменьшает повреждающее действие препарата на слизистые оболочки и соответственно снижает частоту нежелательных явлений, с другой – способствует повышению биодоступности железа за счет увеличения площади всасывания.
При производстве препаратов железа в основном применяются матриксные системы. Скорость высвобождения ионов двухвалентного железа зависит от характеристик препарата, которые определяются в том числе и используемыми вспомогательными веществами.
Лекарственная форма препарата Ферро-Фольгамма Нео® – таблетки с модифицированным высвобождением – обеспечивает послойное высвобождение активных действующих веществ непосредственно в месте начала их всасывания (фолиевая кислота – в желудке, железа сульфат – в двенадцатиперстной кишке и начальных отделах тонкой кишки) [8]. Тем самым назначение препарата Ферро-Фольгамма Нео® позволяет оптимизировать соотношение эффективности, ожидаемой от препарата, и оптимального профиля переносимости, позволяющего завершить курс лечения [14].
Сорбифер Дурулес содержит в одной таблетке необходимую суточную дозу – 100 мг элементарного железа. Препарат характеризуется удобным режимом приема (1 таблетка в день) и улучшенным всасыванием за счет комбинации 100 мг элементарного железа и 60 мг аскорбиновой кислоты. Замедленное высвобождение ионов железа позволяет избежать его пиковых концентраций в кишечнике, что улучшает переносимость терапии. Таблетки, покрытые оболочкой, принимают внутрь, не разжевывая (таблетки нельзя делить), запивая 1/2 стакана жидкости. Технология производства препарата «Дурулес», разработанная для улучшения переносимости перорального железа, обеспечивает отсутствие воздействия железа на слизистую оболочку ротовой полости, пищевода и желудка. Активное вещество освобождается из матрикса в течение 6 ч, при этом наблюдается отсутствие пиковых концентраций железа в просвете кишечника [10]. Благодаря технологии замедленного высвобождения «Дурулес», терапия препаратом Сорбифер Дурулес хорошо переносится в 95% случаев [15].
Препараты Тардиферон® и Гино-Тардиферон® содержат компонент, который помещен в матричную структуру, с уникальным запатентованным полимерным комплексом Eudragit (RL и RS), обеспечивающим рН-независимое пролонгированное высвобождение железа в двенадцатиперстной кишке и верхнем отделе тонкого кишечника [12, 16, 17].
3. Наличие фолиевой кислоты в составе комбинированных препаратов железа является патогенетически обоснованным.
Поскольку дефицит фолиевой кислоты нередко сопряжен с дефицитом железа, в том числе у беременных женщин, он приводит к нарушению синтеза ДНК и повышенной гибели кроветворных клеток, что в конечном итоге обусловливает неэффективный эритропоэз и анемию. Применение комбинированных препаратов железа с фолиевой кислотой, таких как Ферро-Фольгамма Нео®, Гино-Тардиферон®, позволяет повысить эффективность эритропоэза и тем самым снизить вероятность развития анемии. Кроме того, помимо обеспечения эффективности, комбинация железа и фолиевой кислоты может быть полезной по соображениям безопасности, особенно при длительном приеме. Так, показано, что фолиевая кислота способна ингибировать перегрузку печени железом, уменьшать выраженность стеатоза и воспалительных процессов в печени [18].
Таким образом, Ферро-Фольгамма Нео®, содержащий железа сульфат (37,66 мг в пересчете на элементарное железо) и фолиевую кислоту, выпускаемый в таблетках с модифицированным высвобождением и принимаемый по 1 таблетке 1 раз/ сут [8] – пример лекарственного средства, которое соответствует всем современным требованиям к препаратам железа для терапии железодефицитных состояний.
Гино-Тардиферон® – таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, содержащие в составе сульфат железа и фолиевую кислоту, которая, наряду с прочим, способствует полноценному эритропоэзу [16]. Использование комбинации железа и фолиевой кислоты является рациональным способом профилактики дефицита железа и фолиевой кислоты [19].
4. Аскорбиновая кислота играет важную роль в составе комбинированных препаратов.
Аскорбиновая кислота предотвращает преобразование иона Fe2+ в Fe3+, образуя хелатное соединение и предотвращая окисление железа в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Дополнительно аскорбиновая кислота может оказывать влияние на процесс входа железа в клетку и на последующий его внутриклеточный метаболизм, стимулирует синтез ферритина, подавляет распад ферритина в лизосомах клетки, снижает потери железа клетками [20].
Практические рекомендации Совета экспертов и необходимые мероприятия для актуализации темы железодефицита в России:
- организовать проведение качественных эпидемиологических исследований с целью определения распространенности ЛДЖ и масштаба этой проблемы в России и ее отдельных субъектах (со стратификацией по полу, возрасту и социально-экономическому положению). Инициировать создание общенациональной исследовательской программы лабораторной диагностики железодефицитных состояний;
- обновить клинические рекомендации и действенные алгоритмы диагностики и лечения ЖДА для врачей общей практики, терапевтов, акушеров-гинекологов и гематологов;
- совершенствовать профессиональные навыки в рамках образовательных программ повышения квалификации врачей указанных специальностей, обсуждений на конференциях, круглых столах, в публикациях медицинских научных изданий.
