ВВЕДЕНИЕ
Артериальная гипертензия (АГ) – самое распространенное неинфекционное заболевание в мире и одна из основных причин наиболее тяжелого поражения сердечно-сосудистой системы, почек и головного мозга. В связи с этим Всемирная организация здравоохранения определяет борьбу с этим состоянием среди приоритетных направлений по снижению глобальной заболеваемости и смертности [1].
Представленные в 2018 г. клинические рекомендации Европейского общества по артериальной гипертензии (ESH)/Европейского общества кардио-логов (ESC) вызвали довольно большой резонанс: сделав акцент на преимуществах комбинированной терапии, они заставили специалистов переосмыслить эффективность современных антигипертензивных схем лечения, ведь в предыдущих гайдлайнах много внимания уделялось инициальному назначению монотерапии с дальнейшим повышением доз монопрепаратов или их заменой на альтернативные лекарственные средства [1].
Комбинированное лечение АГ позволяет использовать разные механизмы действия лекарств, повышая вероятность достижения целевого уровня артериального давления (АД). Например, один препарат может снижать АД вследствие расширения сосудов, а другой – посредством уменьшения объема циркулирующей жидкости. Такое сочетание антигипертензивных средств дает возможность достичь синергетического эффекта и более эффективного контроля АД [2]. Добавление второго компонента из другого класса антигипертензивных препаратов (АГП) способствует достоверному снижению уровня суточного АД как за счет «дневных», так и «ночных» показателей, при этом рациональные комбинации двух лекарств улучшают показатели качества жизни, обладают хорошей переносимостью, обеспечивая достаточную приверженность к лечению [3].
Для улучшения приверженности к терапии предпочтительно использование фиксированных комбинаций (ФК) АГП, которые позволяют не только эффективно снижать АД, но и характеризуются благоприятной переносимостью, подавляют контррегуляторные механизмы повышения АД, а также способствуют аддитивному эффекту каждого из лекарственных веществ в комбинации и уменьшению их нежелательных явлений. К примеру, в одном из клинических наблюдений (2019) антигипертензивная терапия с применением ФК лозартан + амлодипин позволила не только стабилизировать уровень АД на целевых значениях, но и заметно улучшить его суточный профиль у пациента с ожирением [4]. В исследовании С.Д. Маянской с соавт. (2023) все пациенты на фоне приема указанной ФК отмечали улучшение самочувствия, у них наблюдалось снижение большинства основных показателей суточного мониторирования артериального давления (СМАД) через 3 мес лечения [5].
Необходимость использования именно ФК с целью оптимизации приверженности пациентов к лечению отмечают многие авторы. Ряд крупных исследований показал, что назначение одного АГП снижало АД <140/90 мм рт.ст. только у 50–60% пациентов, остальным же приходилось назначать комбинацию, состоящую из двух, а то и трех антигипертензивных средств [6–9].
В реальной клинической практике назначение ФК АГП в большей степени носит эмпирический характер, а их влияние на показатели СМАД до конца не ясно. Между тем каждый врач зачастую сталкивается с трудностями выбора той или иной ФК для инициации и продолжения лечения каждого пациента с АГ в зависимости от особенностей течения заболевания, стратификации риска, ассоциированной и сопутствующей патологии, поражения органов-мишеней и развития осложнений. Все это требует более тщательного изучения влияния различных ФК АГП на динамику параметров АД с целью оптимизации контроля АГ.
Цель исследования – проведение сравнительной оценки суточного профиля АД у пациентов с АГ 2–3-й степени на фоне приема свободной и фиксированной комбинаций блокатора рецептора ангиотензина II и антагониста кальция дигидропиридинового ряда.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Было обследовано 60 пациентов, которым рандомизированным способом назначалась свободная или фиксированная комбинация АГП.
Критерии включения в исследование: гипертоническая болезнь 2–3 ст., предшествующая или нерегулярная монотерапия АГП до начала исследования, возраст от 18 до 75 лет.
Критерии исключения: прием комбинаций каких-либо АГП до начала исследования, острые или хронические воспалительные заболевания в стадии обострения, хроническая сердечная недостаточность с промежуточной или низкой фракцией выброса, декомпенсация сахарного диабета, гипертиреоз или гипотиреоз, тяжелые заболевания печени и почек, нарушения ритма сердца, кроме наджелудочковых или желудочковых экстрасистол, онкологические заболевания, беременность.
Пациенты были распределены в две группы по 30 человек. В 1-ю группу вошли 16 мужчин и 14 женщин, получавших ФК лозартан/амлодипин в дозах 5/50 мг (n=16), 5/100 мг (n=12), 10/100 мг (n=2). Средний возраст пациентов в этой группе составил 57,43+15,69 лет. Во время 3-месячного наблюдения у 6 пациентов дозировки АГП корректировались: с 5/50 на 5/100 мг (n=3), с 5/100 мг на 10/100 мг (n=2), с 5/50 мг на 10/100 мг (n=1).
2-ю группу составили 18 мужчин и 12 женщин, применявших свободную комбинацию валсартан/амлодипин в дозах 5/80 мг (n=7), 5/160 мг (n=20) и 10/160 мг (n=3). Средний возраст исследуемых равнялся 57,73±7,43 лет. В период 3-месячного наблюдения у 7 человек дозы лекарственных средств корректировались: с 5/80 на 5/160мг (n=4) и с 5/160 на 10/160 мг (n=3).
У всех участников проводилась оценка суточного профиля АД посредством СМАД на первом (до лечения) и втором (через 3 мес с момента назначения комбинированной антигипертензивной терапии) визитах.
С помощью программы BPLAB рассчитывались такие показатели СМАД, как средние значения САД (САДср) и ДАД (ДАДср), вариабельность САД (САДвар) и ДАД (ДАДвар), индекс времени САД (САДив) и ДАД (ДАДив). Эти показатели изучались в дневное (д) и ночное (н) время. Также оценивались скорость утреннего подъема САД (САДсуп) и ДАД (ДАДсуп), степень ночного снижения САД (САДснс) и ДАД (ДАДснс), величина утреннего подъема САД (САДвуп) и ДАД (ДАДвуп), среднее пульсовое АД (АДсп). Помимо этого, обязательно определялись максимальные (макс) и минимальные (мин) величины ДАД и САД за сутки (о), в дневное (д) и ночное (н) время.
Статистический анализ полученных данных осуществлялся при помощи пакета программ STATISTICA 10, методом непараметрической и параметрической статистики. Результаты обрабатывались с применением программ SPSS, Microsoft Excel. В исследуемых группах при сравнении было выявлено ненормальное распределение, в связи с чем использовался критерий Уилкоксона. При сопоставлении данных между группами применялся критерий Манна–Уитни. Однородность групп оценивалась посредством критерия χ2. Различия показателей считались статистически значимыми при p ≤0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Обе группы исследованных пациентов были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести АГ и сопутствующей патологии (табл. 1).
Результаты исследования продемонстрировали снижение большинства показателей на фоне 3-месячного лечения ФК АГП. В то же время некоторые параметры, такие как ночная ДАДвар, САДснс, САДсуп и ДАДсуп, ДАДмин, статистически значимо не изменялись (табл. 2).
В течение 3 мес приема свободной комбинации валсартана с амлодипином также снизились все показатели СМАД, за исключением вариабельности АД в дневное и ночное время (табл. 3).
Таким образом, динамика показателей СМАД у пациентов на фоне применения свободной комбинации валсартана с амлодипином и ФК лозартана с амлодипином через 3 мес от начала лечения практически не отличалась. Большинство основных параметров суточного профиля достоверно снижалось, за исключением САДсуп, ДАДсуп и САДснс в 1-й группе и показателей вариабельности АД во 2-й.
Исходя из полученных результатов, можно было бы сделать вывод, что и свободная, и фиксированная комбинации блокатора рецептора ангиотензина II с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда эффективны у пациентов с АГ II–III ст. и позволяют статистически значимо снизить основные показатели СМАД в течение 3 мес терапии.
После анализа динамики показателей СМАД внутри групп был выполнен сравнительный анализ полученной межвизитовой разницы между группами с помощью критерия Манна–Уитни. Для этого была рассчитана разница средних показателей СМАД между 1-м и 2-м визитами в группах исследования. Как видно из таблицы 4, несмотря на то, что большинство показателей суточного профиля АД внутри каждой группы достоверно менялось к 3-му месяцу лечения, разница между динамическими параметрами в 1-й группе, получавшей ФК, была более выражена, чем во 2-й группе, применявшей свободную комбинацию АГП.
Таким образом, в группе пациентов, принимавших ФК лозартана и амлодипина, была выявлена более заметная разница между всеми основными показателями САД и ДАД, включая средние, дневные, ночные и максимальные параметры, а также индексы времени, вариабельность, скорость и величину утреннего подъема АД.
ОБСУЖДЕНИЕ
Как известно, современные рекомендации по диагностике и лечению АГ [2] содержат четкие и конкретные алгоритмы выбора целесообразной комбинации препаратов, использование которых в клинической практике является важным шагом к повышению эффективности лечения и достижению в конечном итоге ее главной, долгосрочной цели — максимального снижения риска осложнений [10]. Необходимость рационального выбора свободных комбинаций двух АГП в свое время была подтверждена программой ACCOMPLISH в которую вошли 11 506 больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [11].
Действительно, комбинированная терапия, основанная на рациональных сочетаниях АГП, позволяет в первую очередь воздействовать на различные патогенетические механизмы АГ, обладает существенным аддитивным эффектом, обеспечивает выраженную органопротекцию и нивелирует побочные действия каждого компонента комбинации [12]. Поэтому у больных со 2–3-й и даже с 1-й степенью АГ при наличии высокого и очень высокого риска развития ССО начинать лечение рекомендуется именно с комбинированной терапии, минуя стадию монотерапии [2].
В последнее время все больше внимания привлекают ФК АГП. Так, James B. et al. опубликовали в 2011 г. результаты исследования, в котором на протяжении 6 лет (2002–2007) наблюдали 161 585 пациентов с впервые выявленной АГ. Согласно представленным данным, в ходе 12 мес лечения количество больных, принимавших комбинированную терапию (фиксированные или свободные комбинации), увеличилось с 20,7 до 35,8%, что способствовало повышению эффективности терапии, приверженности к медикаментозному лечению и уменьшению ССО [13].
Зачастую переход со свободных на фиксированные комбинации АГП в реальной клинической практике объясняют лишь желанием врача добиться высокой приверженности пациента к регулярному приему лекарств. Однако действительно ли оптимизация терапии в данном случае сводится только к повышению комплаенса за счет упрощенного режима дозирования АГП и снижения затрат на лечение? Известно, что в ФК гораздо более низкие дозы лекарственных средств оказывают более заметное воздействие, чем те же АГП в свободных комбинациях. Вероятно, это связано с потенцированием антигипертензивного эффекта, расширением круга «ответчиков» на терапию, более выраженным подавлением действия контррегуляторных механизмов двух препаратов в ФК, что позволяет использовать их в меньших дозировках. Несмотря на то что в нашем исследовании и свободные, и фиксированные комбинации двух АГП (сартана и блокатора кальциевых каналов) после 3 мес приема в равной степени оказывали благоприятное воздействие на показатели суточного профиля АД, при их сравнении между собой ФК лозартана с амлодипином способствовала более заметному снижению практически всех основных параметров СМАД по сравнению со свободной комбинацией валсартана и амлодипина. Например, были установлены достоверные изменения таких показателей, как САДср и ДАДср днем, САДив и ДАДив днем и ночью, САДвар и ДАДвар днем, САДвар ночью, САДснс и ДАДснс, САДвуп и ДАДвуп, а также САДмакс за сутки, в дневное и ночное время. Возможно, это связано с некоторым различием в фармакодинамике валсартана и лозартана, но в то же время необходимо отметить, что на протяжении всех 3 мес терапии в обеих группах пациентов осуществлялась коррекция доз с учетом полученного антигипертензивного эффекта.
Согласно полученным нами результатам, комбинированная терапия с применением двух АГП разного механизма действия способствовала достоверному снижению всех основных показателей СМАД. При сравнении межвизитовой разницы параметров суточного профиля АД ФК лозартана с амлодипином показала бо'льшую эффективность, чем свободная комбинация валсартана и амлодипина.
Таким образом, назначение ФК двух АГП может быть первым шагом лечения у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском или следовать сразу за монотерапией [2]. Она имеет несомненное преимущество, так как использование рациональных комбинаций АГП с различным механизмом действия по принципу «два в одном» благодаря корригирующему влиянию на нейрогуморальные факторы регуляции АД обычно приводит к взаимному потенцированию терапевтического эффекта активных компонентов, что положительно сказывается на характере динамики развития АГ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В нашем исследовании пациенты обеих групп отмечали улучшение самочувствия на фоне назначенных комбинаций АГП. Основные показатели СМАД статистически значимо снижались через 3 мес лечения как при назначении свободной комбинации валсартана с амлодипином, так и ФК лозартана с амлодипином. В обеих группах не наблюдалось достоверного изменения таких параметров, как скорость утреннего подъема и степень ночного снижения АД.
При сравнении межвизитовой разницы в обеих группах у пациентов, получавших ФК лозартана с амлодипином, было выявлено более выраженное и статистически значимое снижение большинства показателей СМАД в динамике лечения по сравнению с больными, применявшими свободную комбинацию валсартана с амлодипином. Это свидетельствует о более существенном влиянии ФК АГП на суточный профиль АД по сравнению со свободными комбинациями лекарств в тех же дозировках не только за счет повышения приверженности пациентов терапии и экономической целесообразности, но и вследствие дополнительной аддитивной антигипертензивной эффективности применяемых лекарственных средств.
