ВВЕДЕНИЕ
Эпидемиологическая обстановка в России, как и во всем мире, характеризуется циркуляцией значительного числа вирусов, способных вызвать острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ).
Ежегодно миллионы пациентов переживают всплеск сезонного обострения гриппа, для которого характерны выраженная интоксикация и значительное количество осложнений.
РНК-вирусы (грипп А, В, С, D) отличаются быстрой изменчивостью структуры поверхностных белков. За счет изменения нейраминидазы и гемагглютинина вирусы меняют свойства, что обеспечивает им возможность избежать иммунного контроля и качественно влияет на клинические проявления заболевания. В исследованиях показаны различные варианты структурной модификации белкового состава вирусов, включая локальные (дрейф) либо замену белков (шифт) [1].
После пандемии в начале XX в. эволюция вируса гриппа в последующие годы показала тенденцию к снижению инфекционной токсичности, однако появление новых штаммов гриппа А (pH1N1) в XXI в. вновь оказалось сопряжено с развитием тяжелых форм заболевания, обусловленных высоким сродством этих штаммов к рецепторам эпителия дыхательных путей и риском возникновения дистресс-синдрома [2]. Способность вирусов гриппа быстро менять генетическую информацию объясняет его сохранение в окружающей среде и невозможность создания вакцины с гарантированной 100% эффективностью [3].
Если для вирусов гриппа характерна сезонность, которая определяет возрастание числа случаев заболевания в определенный период года, то целый ряд других респираторных вирусов (парагрипп, аденовирусы, респираторно-синтициальный вирус, коронавирусы и др.) обусловливает круглогодичную заболеваемость ОРВИ с поражением верхних и нижних дыхательных путей [2]. Перечень вирусов, связанных с развитием респираторных инфекций, постоянно уточняется. В настоящее время насчитывается более 200 их видов [4].
Вирус новой коронавирусной инфекции COVID-19 (SARS-CoV-2) относится к РНК-содержащим вирусам [5]. Для него типичны высокая изменчивость и круглогодичная способность вызывать заболевание.
В настоящее время COVID-19 и ОРВИ остаются серьезной проблемой здравоохранения. В зависимости от эпидемиологической ситуации у пациента может быть выявлен вирус гриппа или ОРВИ [6], но также сохраняется вероятность обнаружения коронавирусной инфекции. При этом не исключены варианты сочетанного заражения вирусной инфекцией, что несет определенные риски для пациентов с коморбидной патологией.
Клинические проявления респираторных инфекций во многом схожи, и выделить характерные симптомы в зависимости от этиологического фактора невозможно, поэтому для уточнения диагноза необходима лабораторная диагностика.
Пациенты, как правило, заражаются при контакте с заболевшим вирусной инфекцией при разговоре, чихании, кашле. Кроме воздушно-капельного пути, передача инфекции возможна через предметы обихода, контамированные вирусами (возбудители могут находиться на их поверхности до 12 дней) [1].
Проникновение респираторных вирусов в органы дыхания обусловлено их высокой тропностью к эпителию дыхательных путей, где происходит их размножение и увеличение количества новых вирусов. У пациентов в первые дни заболевания наблюдаются симптомы интоксикации: лихорадка, боли в мышцах, головная боль, слабость, боли в суставах. У лиц, страдающих хроническими заболеваниями органов дыхания и органов кровообращения, вирусные инфекции имеют более тяжелое течение, что связано с низкими резервными возможностями организма.
В первые дни заболевания важно правильно оценить анамнез пациента на предмет его контактов с заболевшими лицами, так как при вирусной инфекции симптомы интоксикации могут проявляться раньше, чем катаральные признаки (кашель, боль в горле, насморк).
Появление в 2019 г. COVID-19, наряду с сохраняющейся высокой распространенностью «возвращающихся» инфекций (гриппа, парагриппа и др.), увеличение доли населения с повышенной восприимчивостью к респираторным инфекциям, большое количество пациентов с коморбидной патологией (сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек и др.), возрастание численности лиц с атопическими заболеваниями создали необходимость поиска средств для эффективной фармакотерапии и профилактики респираторных вирусных инфекций [1].
При участии Всемирной организации здравоохранения разработана стратегия по борьбе с гриппом в 2019–2030 гг. Одно из ее направлений – разработка препаратов, обеспечивающих несколько фармакологических эффектов, включая противовирусное и иммуномодулирующее действие [7].
ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Развитие инфекционного процесса возможно при наличии рецепторов на клетках, комплементарных к вирусам. Присутствие остатков сиаловых кислот в составе клеточных рецепторов имеет важное значение. При инфицировании встроенные в мембрану вирусов белки (нейраминидаза, гемагглютинин) при участии сиаловых кислот связывают вирус гриппа с рецепторами клеток. Сложный каскад реакций, которые запускаются в организме при воздействии вирусной инфекции, направлен на активное выведение вирусов. Ответ иммунной системы включает клеточные и гуморальные реакции, усиление образования цитокинов, интерфероногенез [2]. Фагоцитоз и усиление окислительного метаболизма приводят к нарушению липидного слоя клеточных мембран эпителия, вследствие чего увеличивается их проницаемость, ослабляются барьерные свойства. Все перечисленные изменения способствуют проявлениям цитопатического эффекта вирусной инфекции.
К факторам локальной защиты организма относят иммуноглобулин А, который необходим для того, чтобы препятствовать адгезии вирусов к эпителиальным клеткам слизистых дыхательных путей. Дефицит иммуноглобулинов может выступать одним из факторов рецидивирующего течения респираторных инфекций [2].
Для ограничения вирусной нагрузки клетки способны усиленно синтезировать интерфероны (ИФН), которые разделяют на ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ.
Вирусы гриппа могут активировать интерфероногенез.
В свою очередь, ИФН связываются с пораженными клетками, изменяя свойства клеточной мембраны и уменьшая ее проницаемость для вирусов. Совокупность реакций, которые запускают ИФН, создает условия для остановки размножения вирусов. Это ведет к ограничению распространения инфекции в организме, поскольку ранее инфицированная клетка не участвует в репликации новых вирусных частиц.
Иммуномодулирующий эффект ИФН состоит в синтезе соединений, обладающих разнонаправленным эффектом: для ИФН-α и ИФН-γ характерен противовирусный эффект, для ИФН-β – иммуносупрессивный. Недостаточная продукция ИФН может быть причиной затяжного течения инфекции [2]. Напротив, длительное поддержание в организме высокого уровня ИФН, определяемых через 2–3 мес. после перенесенной вирусной инфекции, снижает вероятность реинфекции [4].
Ключевую роль в развитии инфекционного процесса играет синтез цитокинов, а также их количество, состав, условия образования. В случае тяжелых форм птичьего гриппа А (H5N1) и свиного гриппа А (H1N1) была установлена гиперпродукция цитокинов. Первыми после контакта с вирусами гриппа образуются ИФН 1-го типа (ИФН-α и ИФН-β) – в альвеолярных макрофагах. Т-лимфоциты секретируют ИФН 2-го типа (ИФН-γ), в эпителиоцитах дыхательных путей продуцируется ИФН 3-го типа (ИФН-λ) [5].
В период пандемии коронавирусной инфекции было установлено, что при попадании в организм SARS-CoV-2 дальнейшее развитие инфекционного процесса в значительной мере зависит от формирования воспалительного ответа. У пациентов с COVID-19 снижена продукция ИФН 1-го типа, обладающего противовирусным и иммуномодулирующим действием. Это влечет за собой цитопатическую реакцию, миграцию в легкие моноцитов с их превращением в монофаги, нарастание синтеза цитокинов и в конченом итоге повреждение ткани легких [8].
Одно из характерных нарушений видоспецифической иммунореактивности при коронавирусной инфекции – процесс гиперпродукции цитокинов [7]. Нарушается баланс провоспалительных (интерлейкинов 1β, 6, 8, фактора некроза опухоли-альфа) и противовоспалительных (интерлейкинов 4, 10, 13) цитокинов. Рост уровня интерлейкина 6 указывает на воспаление, а наличие интерлейкина 1β влияет на проявления интоксикационного синдрома [9]. Лейкоцитоз участвует в реализации стресс-реакции наряду с повышением острофазовых показателей. Дисбаланс образования провоспалительных и противовоспалительных соединений лежит в основе «цитокинового взрыва», который служит пусковым механизмом возникновения полиорганной недостаточности, завершающей тяжелый инфекционный процесс [2].
ФАРМАКОТЕРАПИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
Противовирусная терапия необходима для ограничения вирусной интоксикации, быстрого снижения репликации вируса и ограничения инфекционного процесса. Это важно для снижения риска присоединения осложнений, вызванных бактериальной микрофлорой [10].
Как уже отмечалось, грипп, ОРВИ и коронавирусную инфекцию на начальных стадиях заболевания без лабораторного подтверждения отличить невозможно. В этой ситуации применение препарата узкого спектра, действующего только на вирус гриппа (например, ингибитора нейраминидазы осельтамивир), может оказаться неэффективным, если респираторная инфекция вызвана другим возбудителем.
В последние годы на фармацевтическом рынке присутствует достаточное количество лекарственных средств, которые применяют при ОРВИ, однако выбор препаратов ограничен появлением резистентных вирусов. Именно это стало в свое время причиной полного отказа от назначения производных амантадина (римантадина) [11].
Ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир) изначально характеризовались высокой степенью соединения с этой молекулой и хорошим эффектом, но развившаяся резистентность к препаратам этой группы снизила результативность их применения [7, 12].
Индукторы ИФН имеют ограниченный терапевтический потенциал, поскольку в первые дни от начала заболевания вирусы сами выступают мощными индукторами этого семейства цитокинов [10].
Для преобладающей части противовирусных препаратов, используемых в клинической практике, основным фармакологическим действием является блокада размножения вирусов, вместе с тем большинство из них не может обеспечить быстрого снижения симптомов интоксикации. Так, препарат умифеновир относят к лекарственным средствам с противовирусным эффектом, однако для него не характерна противовоспалительная активность [10].
Для лечения ОРВИ широко назначаются комбинированные или мультисимптомные лекарственные средства. На долю таких препаратов приходится до 90% всего объема сегмента средств для симптоматической терапии ОРВИ [6], при этом они не оказывают действия, направленного на ограничение размножения вируса. В то же время применения препаратов, обладающих только противовирусным действием, недостаточно для лечения острой респираторной инфекции, так как они не могут обеспечить купирования симптомов.
Одним из исключений в этом плане является энисамия йодид (N-метил-4-бензилкарбамидо-пиридиний йодид), в отношении которого установлены одновременно противовирусная, иммуномодулирующая активность, а также противовоспалительный, жаропонижающий эффект и антиоксидантные свойства [13].
В связи со сложившимся на российском рынке дефицитом фармацевтических субстанций отечественного производства в ФГБУН «Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук» был разработан усовершенствованный способ синтеза N-метил-4-бензилкарбамидо-пиридиния йодида и определены основные технологические режимы, обеспечивающие надлежащее качество препарата [14, 15].
Энисамия йодид представляет собой низкомолекулярное производное изоникотиновой кислоты. Он принимается перорально, длительно присутствует в организме (Т1/2 13,5–14 ч), метаболизируется в печени, выводится почками в виде метаболитов.
К особенностям механизма действия энисамия йодида относится его влияние на структуру и рецептор-связывающие функции гемагглютинина. Это ограничивает возможность вирусов связываться с клеткой-мишенью и размножаться [1, 2].
На экспериментальной модели гриппа А с использованием вирусов H1N1 и H3N2 проводилось сравнение фармакологических эффектов энисамия йодида и осельтамивира. В исследовании было установлено ингибирующее влияние обоих лекарственных средств на репликацию вирусов, но на молекулярном уровне были выявлены определенные различия. Так, энисамия йодид влиял на концентрацию гемагглютинина, уровень которого в культуре клеток снижался в 2–4 раза, тогда как нейраминидаза вируса продолжала оставаться активной. В свою очередь, осельтамивир реализовывал свой эффект через ингибирование активности нейраминидазы вируса гриппа А. Важно отметить, что энисамия йодид продемонстрировал способность подавлять размножение вирусов гриппа, влияя на штаммы (H1N1, H3N2, H5N1, H7N9), устойчивые к действию осельтамивира [4].
На клеточной культуре эпителия бронхов через 4 ч после введения вируса А (H1N1) при воздействии энисамия йодида происходило более чем 100-кратное уменьшение титра вируса [16].
При исследовании in vitro влияния энисамия йодида на вирус, вызывающий новую коронавирусную инфекцию, показано угнетение РНК-полимеразы SARS-CoV-2 активным метаболитом препарата VR 17-04 [17].
Иммуномодулирующие свойства энисамия йодида проявляются в повышении образования ИФН в организме пациента. При воздействии на интерфероногенез важен избирательный эффект в отношении обладающих противовоспалительными свойствами ИФН-α и ИФН-γ. Энисамия йодид увеличивает уровень этих типов ИФН в 3–4 раза выше физиологической нормы [4].
В исследовании молекулярных механизмов противовоспалительного действия энисамия йодида при изучении показателей клеточного иммунитета было установлено, что препарат подавляет экспрессию циклооксигеназы 1 и 2, транскрипционного фактора NF-kB, трансформирующего ростового фактора бета-1 (TGF1β), интерлейкинов 1, 6 в среднем на 46% (р ≤ 0,05) и увеличивает в 1,5 раза продукцию противовоспалительного цитокина интерлейкина 10 (р ≤ 0,05), который определяли в мононуклеарных клетках крови. Следует подчеркнуть, что, ингибируя оксидантную активность (р ≤ 0,05), энисамия йодид не снижал жизнеспособность мононуклеарных клеток [10].
Энисамия йодид также активирует иммунную защиту за счет увеличения Т-хелперов 1-го типа (Th1), повышения функциональной активности макрофагов и поддержания необходимого уровня лизоцима [18]. Препарат способен снижать выработку фактора некроза опухоли, контролирующего выраженность воспалительной реакции [19].
На модели отека стопы крысы при воспалении, вызванном зимозаном, обнаружен антиэкссудативный эффект энисамия йодида. Его противовоспалительное действие превосходило эффект ибупрофена, что позволило предположить способность препарата ингибировать лейкотриеновый путь метаболизма арахидоновой кислоты [20].
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭНИСАМИЯ ЙОДИДА
Клиническая эффективность энисамия йодида при ОРВИ изучена в проспективном рандомизированном исследовании. Пациенты основной группы получали исследуемый препарат в сочетании с симптоматической терапией, контрольная группа – только симптоматическое лечение.
В основной группе участников клинические проявления вирусной инфекции были достоверно меньше. По мнению врачей, переносимость терапии при назначении энисамия йодида была лучше, чем в группе сравнения. Аналогичный ответ о переносимости препарата был получен и при опросе пациентов. Важным результатом исследования стали данные о сывороточном уровне ИФН (ИФН-α и ИФН-γ) на последний день терапии: в основной группе эти значения превосходили показатели контрольной группы. У пациентов, получавших энисамия йодид, по сравнению с контролем отмечалось снижение частоты приема симптоматической терапии, что указывает на способность препарата проявлять, помимо противовирусного действия, потенциальный противовоспалительный эффект [21].
Перечисленные эффекты имеют актуальное значение при фармакотерапии различных респираторных вирусных инфекций, включая грипп, ОРВИ [21], коронавирусную инфекцию [22].
Проведенные исследования продемонстрировали, что у пациентов с гриппом энисамия йодид обеспечивал сокращение сроков заболевания на 1–4 дня, уменьшая симптомы интоксикации, продолжительность лихорадки, выраженность катаральных симптомов [23]. Данные, полученные при исследовании пациентов со средней тяжестью клинического течения COVID-19, определили возможность назначения препарата в составе комплексной терапии этого заболевания, поскольку на фоне его применения сокращалось время лихорадки [7].
Эффективность энисамия йодида имеет особенно важное клиническое значение в фазу альтерации [5]. Так, у пациентов с COVID-19 прием препарата в сочетании со стандартной терапией позволял снизить интоксикацию на фоне гипертермии [7]. Противовирусная активность энисамия йодида в отношении вирусов гриппа и ОРВИ была показана in vitro на различных клеточных линиях [24].
Фармакотерапия с включением энисамия йодида не превосходит по частоте возникновения нежелательных лекарственных реакций стандартную терапию новой коронавирусной инфекции [7]. Препарат отличает благоприятный профиль безопасности.
Добавим, что энисамия йодид не влияет на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и может назначаться пациентам с гастритами и язвой двенадцатиперстной кишки [2].
Клиническую эффективность и хорошую переносимость препарата энисамия йодида иллюстрирует приведенное ниже клиническое наблюдение пациентки, страдающей бронхиальной астмой и частыми вирусными инфекциями.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Пациентка Т., 53 года, обратилась в поликлинику с жалобами на высокую температуру (до 39 ⁰С), выраженную слабость, головную боль, боль в мышцах и при движении глазных яблок, першение в горле, усиливающуюся осиплость, заложенность носа, сухой кашель.
Аnamnesis morbi: состояние здоровья пациентки объяснялось высокой заболеваемостью ОРВИ сотрудников на работе, контактом с заболевшим респираторной инфекцией.
Аnamnesis vitae: инфекционно-аллергическая бронхиальная астма с детского возраста, частые осложнения после простудных заболеваний в виде гнойных бронхитов, пневмоний, отитов.
Status praesens: конституция тела нормальная, голос охриплый, кожа горячая на ощупь, чистая, склеры инъецированы, зев слегка отечный и гиперемированный (без налетов), дыхание через нос затруднено, слизистая носа отечная. Отмечается ринорея – слизисто-прозрачные выделения в небольшом количестве. Шейные и подчелюстные лимфоузлы не увеличены. Частота дыхательных движений 20 в минуту, при аускультации дыхание жесткое, рассеянные сухие хрипы по всем легочным полям, тоны сердца приглушены, ритмичные, пульс 84 уд./мин., артериальное давление 105/65 мм рт. ст., живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена, стул, диурез без особенностей.
С учетом эпидемиологической обстановки (регистрация заболевания в эпидемически неблагоприятный сезон, контакт пациента с больными гриппом) и данных клинического осмотра был поставлен предварительный диагноз: грипп, среднетяжелое течение.
Назначено лечение: по 1 таблетке препарата, содержащего 500 мг энисамия йодида, 3 р./ сут. в течение 5 дней, раствор антисептика для полоскания горла, назальное противоконгестивное средство.
Применение энисамия йодида позволило воздержаться от использования дополнительных лекарственных средств для снижения температуры. Уже через 12 ч после начала приема этого лекарственного средства пациентка отметила исчезновение боли при движении глазных яблок, улучшение общего состояния: снижение температуры до 37,5 ⁰С и уменьшение головной и мышечной боли, боли в горле, заложенности носа, интенсивности ринореи и кашля. К 4-м суткам заболевания на фоне лечения препаратом произошло снижение катаральных проявлений, полностью нормализовалась температура, общее состояние оценивалось как удовлетворительное. Кашель значительно купировался к 5-м суткам заболевания. Нежелательных реакций при использовании энисамия йодида больная не отмечала.
Одна из особенностей данного клинического наблюдения заключается в том, что у заболевшей имелся высокий риск осложненного течения гриппа и ОРВИ (бронхиальная астма, частые осложнения от простудных заболеваний в виде бронхитов, пневмоний, отитов в анамнезе). В отличие от предыдущих случаев заболевания респираторной инфекцией, пациентке не потребовалась дополнительная терапия основного заболевания, улучшения состояния удалось достичь без применения антибактериальных препаратов и повышения ступени терапии бронхиальной астмы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Отмеченная в клиническом наблюдении эффективность энисамия йодида объясняется его тройным эффектом, включающим ограничение репликации вируса, дополнительное интерфероногенное, а также противовоспалительное действие. Все это способствовало быстрому снижению вирусной интоксикации у наблюдавшейся пациентки. Важным результатом стало быстрое купирование симптомов, отсутствие осложнений со стороны дыхательной системы, и если ранее больной при вирусных инфекциях на фоне снижения иммунной защиты и присоединения бактериальной инфекции дополнительно назначались противомикробные средства, то в нашем случае применение энисамия йодида позволило предотвратить осложнения и уменьшить лекарственную нагрузку.
Таким образом, энисамия йодид является одним из перспективных препаратов в лечении респираторных вирусных инфекций, в том числе при гриппе, ОРВИ и коронавирусной инфекции, протекающих с воспалительным компонентом и нарушением иммунной системы.
Информированное согласие
От пациентки было получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию результатов обследования и лечения.
