Введение
Под нозологией «цереброваскулярные заболевания» (ЦВЗ) объединяется группа заболеваний головного мозга, обусловленных патологией церебральных сосудов, приводящих к нарушению мозгового кровообращения.
Широкая распространенность ЦВЗ (1–4 случая на 1 тыс. населения в год), высокая смертность (до 35% в остром периоде инсульта) характеризуются значительными показателями временной нетрудоспособности и высоким процентом первичной инвалидизации. В 2017 г. в РФ были официально зарегистрированы 6 527 568 пациентов с диагнозом ЦВЗ, что составляет около 5% населения страны [1].
Хроническая цереброваскулярная патология и подострая недостаточность мозгового кровообращения вследствие перенесенных инсультов являются значимой медико-социальной проблемой. В первом случае развиваются и прогрессируют когнитивные (КН) и двигательные нарушения, значительно снижается качество жизни пациентов, а во втором – развивается стойкая инвалидизация с утратой трудоспособности у выживших после инсульта пациентов [2].
Модернизация оказания помощи пациентам в остром периоде инсульта, увеличение процента выживших с выраженными двигательными нарушениями и КН, а также постарение населения и увеличение в популяции числа больных с факторами риска развития и прогреccирования сердечно-сосудистых заболеваний еще более актуализируют проблему лечения пациентов с хроническими ЦВЗ [3].
Дисциркуляторная энцефалопатия, хроническое нарушение мозгового кровообращения, хроническая цереброваскулярная недостаточность, хроническая ишемия мозга – синонимы названия ЦВЗ, проявляющегося медленно-прогредиентным нарушением функций головного мозга вследствие микроангиопатий внутримозговых сосудов и развития множественных мелкоочаговых инфарктов головного мозга. В большинстве случаев причиной хронической ишемии головного мозга является гипертоническое и/или атеросклеротическое поражение мелких внутримозговых артерий, приводящее к нарушению кровотока в бассейне этих сосудов [4].
Социальная значимость ЦВЗ возра-стает в связи с увеличением среди населения факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии: пожилой возраст, малоподвижный образ жизни, высококалорийная диета, ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, дислипопротеинемия. Широкое распространение курения и использование оральных контрацептивов значительно повысили риски развития нарушений мозгового кровообращения у мужчин и женщин. За последние десятилетия произошло значительное увеличение числа больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга. За последние 40 лет в странах с высоким уровнем дохода на душу населения заболеваемость инсультами увеличилась на 42%, а смертность от таких заболеваний занимает в структуре общей смертности 2–3-е места [5].
В клинической картине подострого и хронического нарушений мозгового кровообращения наблюдается сочетание КН, эмоциональных расстройств и очаговой неврологической симптоматики, характер и степень выраженности которой определяются преимущественной локализацией и объемом поражения вещества мозга. Прогрессирование неврологических и психических расстройств может быть вызвано длительной недостаточностью мозгового кровообращения и/или повторными эпизодами дисциркуляции, протекающими с клинической симптоматикой (в виде ОНМК) или без клинических проявлений в виде немых инфарктов.
Чаще всего главной клинической особенностью КН при хроническом и подостром нарушении мозгового кровообращения является нарушение исполнительных функций в виде трудностей смены плана деятельности, снижения скорости психических процессов, нарушения памяти, связанного с недостаточностью воспроизведения. При нейропсихологическом обследовании это проявляется крайним затруднением переключения внимания, снижением мотивации, персеверациями; выполнение теста на память часто требует предъявления подсказок [6, 7]. Другим вариантом КН при ЦВЗ могут быть смешанные по нейропсихологическому профилю КН, обусловленные сочетанными сосудисто-дегенеративными процессами в мозге.
У таких пациентов инсульт часто является пусковым фактором в инициации КН, в дальнейшем трансформирующихся в типичную клиническую картину болезни Альцгеймера [8].
Исследование начальных стадий хронической ишемии головного мозга выявило астенический синдром у 75% таких больных с преобладанием физической утомляемости (85%) над умственной (65%) [9]. Выраженность астенических расстройств может варьироваться от легкой утомляемости, раздражительности, нарушений сна до тяжелых нарушений, приводящих к ограничению моторного и умственного функционирования пациента.
Радиологическими эквивалентами хронических форм ЦВЗ обычно являются дистрофические и дисциркуляторные изменения области базальных ядер и глубинных отделов белого вещества головного мозга в виде диффузного мелкоочагового поражения (лейкоареоз) [10]. Лейкоареоз, глиоз, сосудистая лейкоэнцефалопатия – частые термины при описании заключения выполненной МРТ головного мозга у лиц пожилого возраста. По данным международных популяционных исследований, распространенность изменений перивентрикулярного белого вещества у лиц старше 55 лет составляет 28–94% в зависимости от возрастной группы, а подкоркового белого вещества – 48–97% [11].
В настоящее время не существует официально установленных диагностических критериев хронического ЦВЗ. Это может быть основной причиной гипердиагностики хронической ишемии головного мозга в повседневной клинической практике. Так как основным клиническим проявлением хронического нарушения мозгового кровообращения являются КН, вероятно, допустимо использовать диагностические критерии сосудистых КН [12].
Диагностика хронической ишемии мозга требует полноценного обследования сердечно-сосудистой системы пациента для выявления основной причины сосудистого поражения головного мозга и всех иных имеющихся факторов сосудистого риска. Их выявление в дальнейшем определяет индивидуальный план профилактики инсульта и прогрессирования сосудистых когнитивных расстройств. Адекватный контроль течения основного сосудистого заболевания, оптимизация образа жизни (отказ от вредных привычек, физическая активность) имеют первостепенное значение.
Для базовой терапии основного сосудистого заболевания используются антигипертензивные, гиполипидемические средства. Первичная и вторичная профилактика некардиоэмболических инсультов предполагает также прием антиагрегантов, при кардиоэмболическом инсульте обязательно назначение непрямых антикоагулянтов [13].
В дополнительной терапии ишемической патологии головного мозга важную роль играют цитопротективные средства. Оптимизация метаболизма ткани мозга в условиях повреждения требует поиска доступных путей предотвращения дезадаптивного ремоделирования страдающей ткани. Цитопротекция направлена на предотвращение гибели слабофункцио-нирующих клеток, располагающихся в зоне «ишемической полутени». Цитопротективная терапия направлена на прерывание или замедление последовательности повреждающих биохимических и молекулярных процессов, способных вызвать необратимое ишемическое повреждение [14]. К цитопротективным лекарственным препаратам, поддерживающим метаболизм и энергообеспечение тканей в условиях ишемии и повышенной нагрузки, относится мельдоний.
Имеются данные по эффективности использования мельдония в качестве медикаментозного средства, влияющего на процесс купирования патологических процессов в митохондриях. Препарат угнетает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот (ЖК) через оболочки клеток, препятствует накоплению в клетках активированных форм недоокисленных ЖК – производных ацилкарнитина и ацилкоэнзима А, в условиях оксидантного стресса восстанавливает равновесие процессов доставки кислорода и его потребления в клетках, предупреждает нарушение транспорта АТФ; одновременно с этим активирует гликолиз, который протекает без дополнительного потребления кислорода [15].
Мельдоний индуцирует биосинтез оксида азота в эндотелии кровеносных сосудов как критически важного в регуляции сосудистого тонуса, уменьшая сопротивление периферических кровеносных сосудов и агрегацию тромбоцитов, увеличивая эластичность мембран эритроцитов; позволяет минимизировать метаболический ацидоз, развивающийся в результате активации анаэробного гликолиза и накопления молочной кислоты [16].
А.И. Бекетовым и соавт. (2000) было изучено влияние мельдония на гемодинамику и водно-электролитный баланс в коре головного мозга, таламусе и гипоталамусе кроликов.
В эксперименте использовалась модель цереброваскулярных нарушений с применением укачивания в антиортостатическом положении (модель нулевой гравитации). Профилактическое введение мельдония (10 мг/кг перорально) в значительной степени преду-преждало развитие нарушений гемодинамики и оптимизировало баланс кислорода. Препарат усиливал вазодилататорную реактивность сосудов мозга и оказывал противоположное вазоконстрикции действие. При этом снижалась выраженность отека мозга. Авторы исследования объясняли этот феномен улучшением реологических свойств крови, известными метаболическими эффектами мельдония на клеточные мембраны [17].
Улучшение показателей кровообращения мозга после применения мельдония у больных хроническими формами ЦВЗ также доказано во многих исследованиях. Впервые благотворное влияние препарата на мозговое кровообращение, отягченное атеросклерозом, отмечено в исследовании Г.И. Эниня и соавт., (1991). В исследовании препарат применяли внутривенно по 5 мл 10%-ного раствора 1 раз в сутки в течение 5–14 дней, затем перорально по 0,5 г 7–30 дней, отмечена стабилизация гемодинамики. Были зарегистрированы клинически значимые эффекты: у больных уменьшались проявления цефалгии, повышалась работоспособность, появлялась бодрость, улучшался фон настроения, уменьшалась астенизация [18].
Также проводилось исследование эффекта мельдония (10 мл 10%-ного раствора внутривенно в течение 10 дней, затем 750 мг ежедневно в капсулах в течение 20 дней) на состояние больных хронической цереброваскулярной ишемией. Отмечено улучшение неврологической симптоматики, а также гемодинамических, электрофизиологических и нейропсихологических показателей больных [19].
В ряде исследований доказана эффективность использования мельдония в составе комплексной терапии пациентов с ишемическим инсультом. Подтверждалась его способность блокировать синтез карнитина из γ-бутиробетаина благодаря конкурентному ингибированию фермента γ-бутиробетаина-гидроксилазы, снижать карнитин-зависимый транспорт ЖК в митохондриях и тормозить их окисление. Это способствовало сокращению потребности клетки в кислороде и увеличивало ее устойчивость в период ишемии [20].
В НИИ неврологии РАН исследовали клиническую эффективность мельдония у 45 больных в возрасте от 44 до 80 лет в остром периоде лакунарных инсультов. Оценивали влияние препарата на динамику неврологического дефицита, состояние процессов перекисного окисления липидов и церебральную гемоперфузию. Мельдоний вводили внутривенно капельно в суточной дозе 500 мг в 250 мл физиологического раствора однократно утром в течение 21 дня [21]. Оценка степени уменьшения выраженности неврологического дефицита по шкале Национального института здоровья выявила полное восстановление неврологических функций у 12 больных при исходном неврологическом дефиците с оценкой 10–11 баллов; значительное улучшение у 3 больных (неврологический дефицит уменьшился на 6 баллов по сравнению с таковым до начала терапии); незначительное улучшение у 2 больных (неврологический дефицит уменьшился на 3 балла по сравнению с исходным). В результате терапии мельдонием улучшилась общая динамика психической деятельности, что проявлялось уменьшением времени запоминания 10 слов, статистически значимое уменьшение времени выполнения серийного счета, отмечена тенденция к снижению числа допускаемых ошибок. Улучшение оперативной памяти (воспроизведение числовых рядов в обратном порядке), когда значительно возрастает роль внимания, оказалось статистически значимым.
Г.П. Хасенова и соавт. (2012) изучали эффективность мельдония в комплексном лечении больных хронической ишемией мозга II стадии атеросклеротического генеза. Для подтверждения диагноза всем пациентам до лечения проводилась нейровизуализация головного мозга. Пациентам основной группы вводился мельдоний по 5 мл на 100 мл раствора натрия хлорида внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 10 дней с последующим амбулаторным приемом – по 500 мг дважды в сутки в течение 2 месяцев. У больных, принимавших мельдоний, отмечался регресс неврологических симптомов и синдромов по сравнению с пациентами контрольной группы по результатам клинико-неврологического обследования, проведенного после лечения [22].
С точки зрения влияния мельдония на КН в клинике хронических нарушений церебральной гемодинамики представляется интересной работа И.В. Дамулина и соавт. [23]. Курсовая терапия мельдонием (6 недель по 250 мг 2 раза в день, затем – еще 6 недель с приемом 20 больными по 250 мг препарата 2 раза в сутки, а остальным 20 больным – по 500 мг 2 раза в сутки) уменьшала расстройства памяти и внимания, улучшая общий когнитивный статус пациентов. Положительное влияние на параметры когнитивного вызванного потенциала РЗ00 продемонстрировано в виде повышения значения его амплитуды и укорочения латентного периода. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о положительном влиянии мельдония на корково-подкорковое взаимодействие, которое страдает в первую очередь при хронической недостаточности кровообращения головного мозга.
В.В. Пономаревым и соавт. (2012) на базе клинической больницы Минска (Белоруссия) проведено рандомизированное исследование, в которое включили пациентов с хронической формой ЦВЗ. Все пациенты основной группы получали мельдоний по 1000 мг внутривенно ежедневно в течение 8–10 дней, затем по 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 30 дней. На фоне терапии мельдонием наиболее выраженная положительная динамика выявлена при оценке нейропсихологических показателей, таких как кратковременная память и внимание. Убедительные позитивные нейропсихологические сдвиги регистрировались только к 30–40-му дню терапии, что необходимо учитывать при выборе длительности курса лечения. Авторы отметили хорошую переносимость препарата и в силу этого – высокую приверженность пациентов назначенному лечению [24].
В Ереване проведено сравнительное наблюдательное исследование, в ходе которого в исследуемой группе в составе комплексной терапии назначался мельдоний внутривенно капельно в суточной дозе 1000 мг препарата в 250 мл физиологического раствора однократно утром в течение 10 дней с дальнейшим переходом на пероральный прием 500 мг дважды в день в течение 3 месяцев. Исследуемая группа включала 120 пациентов, находившихся на лечении с диагнозом «дисциркуляторная энцефалопатия с когнитивными нарушениями». Результаты исследуемой группы сравнивали с таковыми контрольной группы пациентов (n=135), имевших в анамнезе перенесенное цереброваскулярное заболевание (инсульт, транзиторная ишемическая атака), страдавших дисциркуляторной энцефалопатией с КН и принимавших в составе комплексной терапии ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Исследование когнитивных функций выявило у больных, получавших терапию мельдонием, статистически значимое укорочение времени запоминания 10 слов. При выполнении теста рисования часов от 32 больных удалось добиться возвращения показателей к возрастной норме. На фоне проводимой терапии отмечалось также улучшение качества сна.
В исследуемой группе достоверно больше была доля больных с улучшением когнитивных функций, а с отсутствием эффекта почти в 2 раза меньше, чем в контрольной [25].
Открытое сравнительное исследование клинической эффективности мельдония у пациентов с хроническими формами ЦВЗ, обусловленными артериальной гипертонией и атеросклерозом, проведено в 2020 г. в ФГБНУ «Научный центр неврологии». В основную группу вошли 30 пациентов, которым на фоне стандартной базисной терапии был назначен мельдоний в дозе 1000 мг/сут. Группу сравнения составили 20 пациентов, получавших только базисную терапию. Общая продолжительность исследования составила 60 дней. Для оценки клинической эффективности препарата при включении пациента в исследование на 11-е и 60-е сутки от начала лечения проводилась оценка основных субъективных клинических проявлений, неврологического статуса, а также влияния мельдония на психоэмоциональное состояние пациентов, когнитивные функции и качество жизни. Для оценки влияния мельдония на состояние эндотелия сосудистой стенки при включении пациентов в исследование на 11-е и 60-е сутки проводились исследования в крови асимметричного диметиларгинина, тканевого активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена-1, эндотелина-1. Результаты: мельдоний оказывает положительное терапевтическое воздействие на основные клинические проявления, когнитивные функции, что выражается в увеличении темпа психической деятельности, улучшении кратковременной и оперативной памяти, повышении устойчивости психических процессов и следов памяти к интерферирующим воздействиям, улучшении когнитивных вызванных потенциалов Р300. Лечение мельдонием приводит к снижению уровня реактивной и личностной тревожности. Показатели качества жизни пациентов при лечении мельдонием увеличиваются за счет физического и психического компонентов. Установлено влияние мельдония на снижение уровней эндотелина-1 и ингибитора активатора плазминогена-1, что свидетельствует об атромобогенном эффекте препарата [26].
А.М. Тынтерова и соавт., (2023) изучали клинические особенности астенического синдрома с последующей оценкой эффективности терапии мельдонием у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта (ИИ). В исследование включены 94 пациента с ИИ, средний возраст – 65,6±9,5 лет. Оценка состояния больных проводилась на 10-й день госпитализации с использованием шкалы астенических расстройств (MFI-20), госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS), шкалы оценки апатии (AES). Пациентам с верифицированным астеническим синдромом к базисной терапии в условиях реальной амбулаторной практики добавлен мельдоний в суточной дозе 1000 мг (500 мг 2 раза в сутки перорально) в течение 1 месяца с последующей оценкой эффективности лечения. Выявлено наличие астенического синдрома у пациентов в остром периоде ИИ по всем субшкалам MFI-20. Высокий уровень общей и физической астении отмечен у пациентов с ИИ подкорковой локализации, снижение мотивации соответствовало поражению лобно-височной доли, а пониженной активности — теменно-затылочной. Установлены корреляционные связи между параметрами MFI-20 с уровнем депрессии, тревожности, апатии и степенью неврологического дефицита. Динамическая оценка выраженности основных проявлений психоэмоциональной дисфункции на фоне терапии мельдонием продемонстрировала снижение уровня депрессии, общей и психической астении и пониженной активности за период наблюдения пациентов, перенесших ИИ. Применение мельдония в дозе 1000 мг/сут на протяжении 1 месяца продемонстрировало эффективность терапии в отношении аффективных и астенических нарушений в комплексной терапии ИИ [27].
Заключение
Вышеизложенные данные убедительно демонстрируют эффективность применения мельдония в неврологической клинике. Препарат оказывает положительное действие на мозговое кровообращение у больных, перенесших инсульт и имеющих хроническую ишемию головного мозга, улучшает память, нейропсихологические и когнитивные функции больных, перенесших инсульт и страдавших хронической дисциркуляторной энцефалопатией. Мельдоний улучшает двигательные функции у пациентов, перенесших инсульт. Препарат обладает профилактическим эффектом по отношению к цереброваскулярным и другим заболеваниям нервной системы, оказывая положительное влияние на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, корригируя тонус кровеносных сосудов и реологические свойства крови. Таким образом, мельдоний является уникальным корригирующим метаболизм средством, оказывающим как профилактическое, так и цитопротективное и нейромодулирующее влияние на нервную систему, что открывает более широкие перспективы применения препарата.
