Диагностика. Комментарии
В межприступный период подагры какие-либо жалобы у пациентов отсутствуют. В некоторых случаях, в основном при длительном течении, заболевание проявляется хроническим артритом, полиартритом. К другим поздним клиническим признакам подагры относится очаговое накопление кристаллов уратов с образованием подкожных тофусов, обнаруживаемых при объективном осмотре.
• Рекомендуется в каждом случае при подозрении на диагноз «подагра» давать клиническую характеристику артрита (локализация артрита, время до появления максимальной боли и воспаления, продолжительность приступа, наличие приступа (-ов) артрита в анамнезе) для выявления характерных симптомов заболевания: уровень убедительности рекомендаций (УРР) – С, уровень достоверности доказательств (УДД) – 5. Внезапная атака артрита с быстрым развитием выраженной боли и воспаления, которые достигают максимума в течение 24 ч, особенно сопровождающиеся сильным отеком и эритемой, высоко подозрительны в отношении микрокристаллического воспаления, прежде всего подагры, хотя и не специфичны для нее. При этом, если типичный приступ острого артрита затрагивает суставы стоп, особенно 1-й плюснефаланговый (I ПФС) и голеностопный, количество приступов острого артрита превышает 1 (наличие в анамнезе аналогичных эпизодов острого артрита), пациент относится к мужскому полу, а продолжительность острого приступа артрита не превышает 2-недельный срок, это увеличивает вероятность наличия подагры. В исследованиях, проводимых для формирования классификационных критериев, эти признаки рассматриваются как основные клинические «маркеры» острого артрита при подагре. Тем не менее при высокой чувствительности УДД данной рекомендации не максимален. Например, артрит I ПФС, позволивший классифицировать его как подагрический исключительно на основании клинической картины, подтверждается только в 77% случаев. Наличие же только одного из перечисленных клинических признаков (поражение I ПФС, суставов стоп, острое начало с развитием максимальной боли и воспаления, анамнестические данные о наличии острых приступов артрита) недостаточно для постановки диагноза «подагра».
• Рекомендуется выявлять факторы риска и сопутствующие заболевания у каждого пациента с подозрением на подагру, включая ожирение, гипергликемию, гиперлипидемию, артериальную гипертензию (АГ), заболевания почек и метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, семейный анамнез подагры: УУР – C, УДД – 5. Относительный риск развития подагры у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), ожирением, стойким повышением артериального давления (АД), нарушениями липидного обмена намного выше популяционного. Наличие ожирения отождестввается с более ранним возрастом дебюта подагры и поражением большего числа суставов.
• Рекомендуется у каждого пациента с подозрением на подагру выявлять триггерные факторы развития приступов подагрического артрита, включающие злоупотребление алкоголем, потребление сахаросодержащих (фруктозосодержащих) напитков и пуриносодержащих продуктов (мясо красных сортов, рыба, морепродукты): УУР – B, УДД – 2. Вклад указанных факторов в развитие подагры подтвержден в нескольких популяционных исследованиях и метаанализах.
• У каждого пациента с подозрением на подагру рекомендуется определять медикаментозные факторы риска развития этого заболевания, в том числе связанные с приемом диуретиков, циклоспорина, такролимуса, противотуберкулезных средств: УРР – С, УДД – 5. Применение петлевых и тиазидных диуретиков увеличивает реабсорбцию мочевой кислоты (МК) с почками и приводит к гиперурикемии (ГУ) и возрастанию риска развития подагры, длительно сохраняющемуся даже после их отмены, способствует быстрому росту тофусов. По данным проспективных исследований, использование некоторых иммунодепрессантов (такролимуса и циклоспорина) способствует быстрому развитию подагры. Прием противотуберкулезных препаратов (прежде всего пиразинамида и этамбутола или комбинаций изониазид + пиразинамид + рифампицин, изониазид + пиразинамид + рифампицин + этамбутол, изониазид + пиразинамид + рифампицин + этамбутол + пиридоксин) сопряжен с существенным увеличением сывороточного уровня МК, хотя неизвестно, насколько они влияют на риск развития собственно подагры. Добавим также, что в клинических рекомендациях Минздрава России «Идиопатическая подагра» (2025) среди фармакологических факторов риска развития этого заболевания упоминается прием низких доз (60–300 мг мг/сут.) ацетилсалициловой кислоты, однако в другом месте со ссылкой на последние клинические исследования говорится об их незначительном влиянии на уровень МК в сыворотке крови.
• Рекомендуется у всех пациентов с артритом, помимо визуальной оценки наличия артрита (видимая глазом припухлость, гиперемия, функциональное состояние суставов), отдельно осматривать места возможной локализации подкожных тофусов (наиболее часто это ушные раковины, 1-е пальцы стоп, локтевые суставы), пальпаторно определять болезненные и воспаленные суставы, включая измерение объема сустава, размеры тофусов (при их наличии: УРР – С, УДД – 2. Пальпаторно определяемые подкожные тофусы чаще локализованы в местах, подверженных давлению или трению. При формировании в области мелких суставов кистей они могут имитировать узелковую форму остеоартрита, узлы при ревматоидном артрите. В области ушных раковин тофусы обнаруживаются в 12% случаев (чаще у мужчин), причем у пациентов, принимающих глюкокортикостероиды (ГКС), формирование подкожных тофусов происходит быстрее. В некоторых случаях подкожные тофусы могут быть первым клиническим проявлением заболевания, но чаще всего относятся к поздним симптомам подагры (в среднем формируются через 7–10 лет после ее дебюта).
• Всем пациентам с подозрением на подагру рекомендуется определение индекса массы тела и измерение АД: УУР – C, УДД – 5. Как уже отмечалось, избыточная масса тела / ожирение и АГ выступают факторами риска развития подагры, поэтому их выявление в процессе объективного исследования имеет немаловажное значение. Наряду с этим общетерапевтический осмотр рекомендован для выявления у пациентов признаков других сопутствующих заболеваний, играющих большую роль в развитии и течении подагры, в том числе почечной и сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, перенесенного инсульта, заболеваний периферических артерий, сахарного диабета (УУР – C, УДД – 5).
При отсутствии у пациента в настоящее время или в анамнезе по крайней мере 1 эпизода воспаления, боли или повышенной чувствительности в периферическом суставе либо в бурсе диагностический поиск должен быть нацелен на выявления другого заболевания.
• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на подагру, в том числе пациентам с недиагностированным воспалительным артритом, проводить пункцию синовиальной сумки сустава или пункцию синовиальной сумки сустава под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) или биопсию тофусов с последующим исследованием химических свойств синовиальной жидкости в поляризационном микроскопе или патологоанатомического исследования биопсийного материала с целью определения кристаллов моноурата натрия (МУН): УУР – А, УДД – 2.
• Специфичность метода поляризационной микроскопии для демонстрации кристаллов МУН крайне высока (≈ 100%), что позволяет считать этот метод золотым стандартом диагностики подагры, тогда как максимальная специфичность различных комбинаций клинических признаков подагры не превышает 88,5%, а чувствительность – 70%. Тем не менее отсутствие кристаллов МУН в синовиальной жидкости не позволяет полностью исключить диагноз подагры (чувствительность метода составляет только 70%). Диагностика подагры без поиска кристаллов МУН остается неточной, что подчеркивает важность изучения синовиальной жидкости для диагностических целей в рутинной клинической практике. Поскольку атипичные проявления подагры не редкость, а идентификация кристаллов позволяет поставить точный диагноз подагры, необходимо исследование синовиальной жидкости во всех случаях недиагностированного воспалительного процесса.
Имеющиеся данные показывают, что подагра – наиболее частая причина недифференцированного острого артрита.
• В отсутствие признаков артрита на момент осмотра всем пациентам с подозрением на подагру рекомендуется проведение пункции синовиальной сумки сустава или пункции синовиальной сумки сущава под контролем УЗИ в межприступный период (в этом случае желательно проводить пункцию сустава, воспаленного ранее), так как идентификация кристаллов МУН из невоспаленного сустава позволяет диагностировать подагру в межприступном периоде, хотя вероятность их обнаружения в этом случае несколько меньше: УУР – С, УДД – 4. Синовиальная жидкость может быть получена не только из воспаленного, но и из интактного на данный момент, но ранее поражавшегося сустава (вероятность выявления кристаллов МУН превышает 70%), а также из ранее не пораженного сустава.
В последнем случае вероятность обнаружения кристаллов МУН у пациентов, соответствующих клиническим критериям подагры, достигает 40%.
Согласно классификационным критериям диагностики подагры Американской коллегии ревматологов (ACR) / Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2015 г., обнаружение кристаллов МУН в пораженном суставе или бурсе (например, в синовиальной жидкости) или тофусе – достаточное условие для постановки диагноза «подагра».
• При отсутствии возможности проведения поляризационной микроскопии для установления диагноза «подагра» рекомендуется использовать совокупность клинических симптомов, данных лабораторных исследований и методов лучевой диагностики: УУР – C, УДД – 5. Учитывая недостаточную распространенность поляризационной микроскопии, отсутствие соответствующей аппаратуры и обученных специалистов для проведения анализа синовиальной жидкости, возможно ориентироваться на классификационные критерии подагры ACR/EULAR 2015 г. (табл. 1), принимая во внимание их высокую чувствительность и специфичность.
• Рекомендуется у всех пациентов с подозрением на подагру проводить исследование уровня МК в крови с целью выявления ГУ: УУР – С, УДД – 4. ГУ определяется как повышение сывороточного уровня МК > 404 мкмоль/л (> 6,8 мг/дл), при котором происходит образование кристаллов МУН в физиологических условиях (при температуре 37 °С). Формирование кристаллов МУН возможно и при более низком уровне МК (> 360 мкмоль/л / > 6,0 мг/дл при температуре 35 °С). Эпидемиологические исследования показывают взаимосвязь между повышенными уровнями МК сыворотки и подагрой, и на настоящий момент ГУ считается единственным доказанным облигатным фактором риска развития заболевания. В качестве одного из диагностических критериев подагры по критериям ACR/EULAR-2015 используется максимальный сывороточный уровень МК из имеющихся. В идеале анализ МК должен быть выполнен в период, когда пациент не получал уратснижающей терапии (УСТ) и по истечении > 4 нед. от начала эпизода острого артрита (т. е. во время межприступного периода). Если возможно, анализ нужно пересдать с соблюдением этих условий.
• При этом не рекомендуется устанавливать диагноз «подагра» только на основании наличия ГУ: УУР – C, УДД – 5. Это объясняется тем, что далеко не у всех пациентов с ГУ имеется или разовьется подагра, а во время острого приступа подагрического артрита сывороточный уровень МК может быть нормальным. Чем ниже сывороточный уровень МК, тем меньше шансов обнаружить у пациента подагру, но однократно полученное нормальное его значение не позволяет отвергнуть диагноз. ГУ должна рассматриваться исключительно как серьезный фактор возникновения подагры, а не как суррогатный маркер диагноза.
• Всем пациентам с подозрением на подагру при невозможности исследования синовиальной жидкости методом поляризационной микроскопии рекомендуется проведение УЗИ суставов: УУР – C, УДД – 1. Метод может быть использован для ранней диагностики подагры, в том числе на преклинической стадии, так как у части пациентов с ГУ типичные ультра-звуковые признаки подагры («двойной контур», вид «метели» в синовиальной жидкости, тофусы в виде гиперэхогенных гетерогенных повреждений, окруженных анэхогенными краями) могут выявляться раньше, чем болезнь манифестирует острым приступом артрита. В связи с этим, а также по причине низкой стоимости, широкой доступности и безопасности УЗИ суставов представляет большой интерес для диагностики подагры. Включение метода в современные классификационные критерии подагры позволило увеличить их чувствительность с 85 до 92% и специфичность с 78 до 80%.
• Всем пациентам с подозрением на подагру рекомендовано проведение рентгенографии плюсны и фаланг пальцев стоп и/или кистей для определения рентгенологических признаков заболевания: УУР – С, УДД – 5. К типичным рентгенографическим признакам подагры относятся эрозии костей с выступающими краями и склеротическим ободком; сужение суставной щели, возникающее на поздних стадиях болезни; образования мягких тканей, иногда кальцинированные, соответствующие тофусам мягких тканей. Однако эти изменения, как правило, определяются лишь спустя несколько лет после дебюта заболевания, малоинформативны в ранней диагностике подагры, не всегда выявляются даже у пациентов с хроническим артритом и относятся к поздним проявлениям болезни, хотя крайне редко могут формироваться и в первые годы от начала заболевания. Формирование внутрикостных тофусов часто происходит одновременно с подкожными тофусами, поэтому рентгенологическое исследование используется и для оценки тяжести тофусного поражения. Выполнение рентгенографии также оправдано для проведения дифференциального диагноза с травмами, другими заболеваниями костно-мышечной системы и т.д.
• При невозможности проведения УЗИ суставов или наличия сомнительных признаков подагры на УЗИ рекомендовано всем пациентам с подозрением на это заболевание проведение двухэнергетической компьютерной томографии (ДЭКТ) для верификации депозитов уратов: УУР – В, УДД – 1. Согласно классификационным критериям подагры, ДЭКТ входит в перечень возможных диагностических процедур, однако из-за дороговизны метод не нашел широкого распространения. ДЭКТ имеет высокую диагностическую точность при установленной подагре, но низкую диагностическую ценность у пациентов с недавно начавшейся подагры. По результатам одного из метаанализов, специфичность ДЭКТ в выявлении признаков депонирования кристаллов МУН не превышает таковую для УЗИ суставов, а чувствительность УЗИ при этом выше.
• Список иных (не описанных выше) лабораторных исследований, рекомендованных при подагре для установления/исключения коморбидных заболеваний, определения противопоказаний к фармакотерапии и контроля ее безопасности, приведен в таблице 2. Принципы лабораторного контроля уровня МК в процессе УСТ описаны в разделе «Лечение. Комментарии».
• Из других (не указанных выше) инструментальных исследований всем пациентам с подагрой для установления/исключения коморбидных заболеваний, определения противопоказаний к фармакотерапии и контроля ее безопасности рекомендуются:
– электрокардиография не реже 1 раза в год с целью скрининга ССЗ (УУР – В, УДД – 2);
– эхокардиография при подозрении на хроническую сердечную недостаточность, поражения сердца, связанные с атеросклерозом (УУР – В, УДД – 2);
– УЗИ почек с целью оценки размеров, структуры почек и наличия нефролитиаза (УУР – С, УДД – 5);
– эзофагогастродуоденоскопия не реже 1 раза в год для исключения эрозивно-язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, регулярно получающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или ГКС, имеющих анемию (УУР – С, УДД – 5);
– рентгенография органов грудной клетки перед назначением ингибиторов интерлейкина 1 (ИЛ-1) c целью выявления поражения органов дыхания и сопутствующих заболеваний легких (УУР – С, УДД – 5);
– рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости каждые 12 мес. у пациентов с факторами риска остеопороза (возраст старше 50 лет у женщин и старше 60 лет для мужчин; ранняя менопауза; масса тела менее 60 кг; прием ГКС свыше 3 мес. в дозе более 5 мг/сут.) (УУР – С, УДД – 5).
Лечение. Комментарии
• Всем пациентам с подагрой рекомендуется ограничение употребления мяса красных сортов, рыбы и морепродуктов: УУР – A, УДД – 2. Недавнее потребление некоторых продуктов питания, прежде всего мяса красных сортов, рыбы и морепродуктов, увеличивает сывороточный уровень МК и повышает угрозу обострений подагрического артрита. По данным одного из наиболее крупных исследований, у пациентов с подагрой при потреблении богатых пуринами продуктов животного происхождения риск приступов артрита возрастает почти в 5 раз.
• Всем пациентам с подагрой рекомендуется ограничение употребления фруктозосодержащих напитков: УУР – A, УДД – 2. Согласно результатам одного из метаанализов, избыточное потребление фруктозы превышает риски развития ГУ даже в сравнении с потреблением мяса и морепродуктов. Потребление фруктозы в объеме 1 г/кг массы тела у больных подагрой увеличивает сывороточный уровень МК сыворотки на 60–120 мкмоль/л.
Всем пациентам с подагрой рекомендуется ограничение употребления алкоголя: УУР – В, УДД – 2. Прием любых алкогольных напитков, особенно пива и крепких спиртных напитков, приводит к возрастанию сывороточного уровня МК и дозозависимо увеличивает вероятность развития подагры, а также повышает риск приступов артрита у пациентов с этим заболеванием как при регулярном употреблении спиртного, так и при приеме непосредственно перед приступом артрита.
Пациентам с подагрой рекомендуется дозированная физическая нагрузка: УУР – С, УУР – 4. Схемы физической нагрузки при ГУ не разработаны, данные соответствующих рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) отсутствуют. Однако в единичных работах показано, что при физической активности более 150 мин./нед. у пациентов с ГУ достоверно уменьшается риск смерти в сравнении в теми, кто имел низкую физическую активность. Регулярная, дозированная физическая нагрузка ассоциируется с более низким уровнем МК.
• Пациентам с подагрой, принимающим петлевые или тиазидные диуретики, рекомендуется рассмотреть возможность их отмены: УУР – В, УДД – 3. Учитывая, что прием этих препаратов приводит к ГУ и возрастанию риска развития подагры, при наличии возможности они должны быть отменены или заменены на другие антигипертензивные средства. Тем не менее на фоне УСТ возможно достижение целевого уровня МК сыворотки при параллельном применении диуретиков (в 68% случаев при приеме аллопуринола и в 81% – фебуксостата).
• Важно подчеркнуть, что на протяжении долгого времени одним из медикаментозных факторов развития подагры считался прием низких («кардиологических») доз ацетилсалициловой кислоты. Однако к настоящему времени установлено, что ее негативное влияние на уровень МК сыворотки незначительное, а по данным одного из недавних РКИ даже вовсе отсутствует. В связи с этим прекращение терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты у пациентов с подагрой при наличии показаний к ее применению нецелесообразно (УУР – С, УДД – 5).
Всем пациентам с подагрой и ожирением или избыточной массой рекомендуется снижение веса: УУР – В, УДД – 3. Снижение массы тела, независимо от того, достигнуто оно в результате диеты или физической активности, связано с нормализацией уровня МК. Детальный анализ 10 ключевых исследований показал, что потеря веса у пациентов с избыточной массой тела и подагрой при среднесрочном/долгосрочном наблюдении приводит к снижению сывороточного уровня МК и частоты приступов артрита.
• Пациентам с показаниями к приему антигипертензивных средств рекомендуется рассмотреть возможность назначения лозартана, обладающего умеренным уратснижающим действием: УУР – C, УДД – 3. В связи с этим эффектом лозартан следует рассматривать как средство первой линии антигипертензивной терапии у пациентов с подагрой и высоким АД. Однако важно помнить, что снижение сывороточного уровня МК при приеме этого блокатора рецепторов ангиотензина II незначительное, поэтому его использование не может служить альтернативой препаратам УСТ (аллопуринолу и фебуксостату).
• Пациентам с наличием гипертриглицеридемии рекомендуется рассмотреть возможность назначения фенофибрата, обладающего уратснижающим действием: УУР – C, УДД – 1. Урат-снижающий эффект фенофибрата, связанный с выраженным ингибированием уратных транспортеров в почках, дает возможность существенно снизить сывороточный уровень МК, что подтверждено данными одного из метаанализов, а в некоторых случаях позволяет достичь целевых значений этого показателя у пациентов с подагрой.
• Пациентам с подагрой при наличии сахарного диабета 2-го типа рекомендуется рассмотреть возможность назначения в качестве сахароснижающих средств ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), обладающих умеренным уратснижающим действием: УУР – А, УДД – 2. Прием препаратов этого класса приводит к избыточному содержанию глюкозы в первичной моче, что способствует повышению активности транспортера GLUT-9 и одновременному усилению выведения МК в обмен на глюкозу. Урикозурический эффект является класс-специфическим для иНГЛТ-2 и подтвержден результатами метаанализов.
• Рекомендовано обучить каждого пациента самостоятельному применению лекарственных препаратов при возникновении острого приступа подагры как можно раньше, в соответствии с данными врачом рекомендациями с целью быстрого облегчения боли и купирования воспаления: УУР – С, УДД – 5. Подагра проявляется быстро развивающимися, чрезвычайно болезненными, повторяющимися обострениями воспалительного процесса с тяжелым началом. Пациенты обычно обращаются за неотложной помощью, но не всегда видят врача так быстро, как это необходимо. При этом следует избегать задержек в назначении соответствующих лекарственных средств, обучая пациентов навыкам самостоятельного лечения при обострениях артрита, так как раннее назначение противовоспалительной терапии при приступах артрита (в первые сутки) приводит к лучшему клиническому результату. Например, установлено, что колхицин наиболее эффективен при введении в течение первых 12 ч после развития обострения. Стратегия лечения приступов подагры «таблетка в кармане» рекомендуется всем пациентам.
• Рекомендовано объяснять каждому пациенту, что лечение подагры не ограничивается только лечением острого приступа артрита; каждый больной должен быть осведомлен о важности УСТ, которая служит наиболее важным компонентом лечения подагры: УУР – С, УДД – 5. Подагра часто воспринимается больными как острое заболевание, поскольку разрешение приступов артрита приводит к полному исчезновению клинических симптомов болезни. Тем не менее приступы возникают в результате хронического отложения кристаллов МУН, которого можно избежать путем длительного приема уратснижающих препаратов. Пациентам необходимо знать, что избавление от этих кристаллов, возможное при снижении сывороточного уровня МК ниже точки насыщения, в конечном итоге приведет к полному исчезновению подагры, приступов артрита и рассасыванию тофусов.
• Рекомендовано выбирать конкретный лекарственный препарат для купирования острого приступа артрита, исходя из наличия сопутствующих заболеваний (ССЗ, ХБП, сахарный диабет, язвенная болезнь, инфекции и т. д.) и учитывая лекарственные взаимодействия: УУР – В, УДД – 3. В силу распространенности у больных подагрой сопутствующих заболеваний до 90% пациентов с подагрой имеют хотя бы одно абсолютное или относительное противопоказание к применению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикостероидов (ГКС) и до 2/3 – к колхицину.
• Колхицин не рекомендуется применять при сниженной функции печени: УУР – С, УДД – 3. Приема НПВП необходимо при ХБП 4–5-й стадии или тяжелой степени ССЗ.
• Рекомендуется всем пациентам в качестве первой линии терапии острого артрита назначать колхицин, НПВП или ГКС: УУР – B, УДД – 1. Согласно данным метаанализов и РКИ, НПВП, колхицин и ГКС эффективны в лечении острого приступа подагры. Достаточных доказательств для ранжирования их по эффективности нет.
• НПВП в отсутствие противопоказаний (ХБП 4–5-й стадии, тяжелая степень ССЗ или др.) рекомендуется назначать для купирования острого приступа артрита перорально в максимальной дозе; из препаратов этого класса рекомендованы эторикоксиб 120 мг/сут., диклофенак 75 мг 2 раза/сут., индометацин 50 мг 3–4 раза/сут., кетопрофен 100 мг 2 раза/сут. (УУР – В, УДД – 1), нимесулид 100 мг 2 раза/сут., ибупрофен 800 мг 3 раза/сут. (УДД – 5, УРР – С). Использование НПВП для лечения приступов подагры хорошо изучено и эффективность их доказана, однако назначению препаратов этого класса должны предшествовать тщательный скрининг факторов риска ССЗ и оценка почечной функции. Несмотря на то, что длительность курса приема НПВП при остром приступе ограничена, как правило, несколькими днями, риск серьезных сердечно-сосудистых событий (включая инсульт) увеличивается уже в течение первой недели после лечения, будучи при этом дозозависимым.
• Применение колхицина рекомендуется начинать как можно раньше, в идеале в течение первых 12 ч после начала приступа подагрического артрита, в низких дозах и в следующем режиме дозирования: 1 мг в начале обострения, затем 0,5 мг через час и в последующие дни по 0,5 мг 2–3 раза/сут. в зависимости от тяжести артрита: УУР – С, УДД – 2. Эффективность препарата при лечении острых приступов подагрического артрита была продемонстрирована в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании AGREE сравнивались высокие и низкие дозы колхицина, назначенные в течение первых 12 ч от начала обострения артрита, при этом эффективность низких и высоких доз была сопоставимой и превышала таковую в плацебо, тогда как частота нежелательных явлений при применении низкой дозы была меньшей, чем при использовании высокой дозировки. Эффективность колхицина в дозе 0,5 мг 3 раза/сут. сопоставима с приемом напроксена в дозе 750 мг/сут. Эффективность короткого курса низких доз колхицина (1,5 мг в первый день и 1 мг во второй) у пациентов с острым артритом при болезни депонирования кристаллов пирофосфата кальция, с другим микрокристаллическим артритом, схожим с подагрой по механизму развития и тяжести приступов острого воспаления в суставах, не уступала приему преднизолона в дозе 30 мг/сут. в течение 2 дней.
• В случае связанной с приемом колхицина диареи, которая является первым признаком токсичности, рекомендуется уменьшить дозу препарата либо прекратить лечение; снижение дозировки колхицина необходимо и у пациентов с нарушением функции почек (при одновременном назначении препаратов, влияющих на метаболизм колхицина): УУР – В, УДД – 1. Симптомы, имитирующие гастроэнтерит (диарея, тошнота, рвота), выступают первыми признаками отравления колхицином, которое может привести к фатальным последствиям, таким как панцитопения, энцефалопатия, миопатия, а также почечная, печеночная или сердечная недостаточность. Несколько часто назначаемых ингибиторов P-гликопротеина/CYP3A4, таких как циклоспорин, кларитромицин, верапамил, повышают уровень колхицина в плазме и вызывают у пациентов с повышенным риском серьезные побочные эффекты. Полный список препаратов, препятствующих метаболизму колхицина, приведен в базе данных по адресу https://www.drugbank.ca/drugs/DB01394.
Вне зависимости от выбранного метода лечения применение ГКС не рекомендуется пациентам с неконтролируемым сахарным диабетом 2-го типа и высокими значениями АД: УУР – С, УДД – 5. ГКС-терапия может приводить к нарушению кровообращения, подъему АД и гипергликемии.
• ГКС (преднизолон, метилпреднизолон) рекомендуется назначать в дозе от 30–35 мг/сут. (в пересчете на преднизолон) на 3–5 дней с последующим постепенным снижением дозировки до полной отмены в течение 10–14 дней; для лечения моноартрита предпочтительнее внутрисуставные инъекции ГКС, если пораженный сустав легко доступен для подобной манипуляции: УУР – В, УДД – 1. Локальной терапии, например внутрисуставным инъекциям ГКС, следует отдавать предпочтение при моноартритах крупных суставов, тогда как системные методы применения этих препаратов (перорально/внутримышечно) более актуальны при обострениях артритов с вовлечением нескольких суставов или труднодоступных для внутрисуставных инъекций мест.
• Имеющиеся результаты нескольких РКИ и открытых контролируемых исследований продемонстрировали сопоставимую с НПВП эффективность системного применения преднизолона в дозах от 30 до 35 мг/сут. и локальных инъекций ГКС в отношении динамики симптомов артрита.
• Назначение моноклональных антител к интерлейкину 1 (канакинумаб, анакинра 100 мг/сут. подкожно) рекомендуется для купирования острого приступа артрита пациентам с наличием абсолютных противопоказаний и/или при неэффективности НПВП, колхицина и ГКС, в том числе их комбинаций; терапия каким-либо из этих генно-инженерных биологических препаратов проводится как минимум в течение 3 дней в случае отсутствия противопоказаний к их назначению: УУР – В, УДД – 2. Эффективность канакинумаба в виде однократной подкожной инъекции в дозе 150 мг при купировании приступа артрита при подагре превышает таковую у триамцинолона и колхицина, однако риск развития серьезных нежелательных явлений, в первую очередь инфекций, при его введении выше. Анакинра в дозе 100 мг 1 раз в день в виде подкожных инъекций по данным РКИ и клинических исследований не уступает по эффективности колхицину, напроксену, преднизолону и триамцинолону, однако у препарата нет зарегистрированных показаний для применения при подагре; соответственно его назначение возможно только off-label по решению врачебной комиссии после получения информированного согласия пациента. Решение о продолжительности лечения анакинрой принимается лечащим врачом и зависит от эффективности и переносимости терапии. 5-дневный курс введения анакинры у пациентов с подагрой не увеличивает риск развития инфекционных осложнений и является достаточным для большинства пациентов.
• Абсолютным противопоказанием к применению ингибиторов ИЛ-1 является продолжающаяся инфекция. Перед их назначением необходимо исследование крови для исключения лейкопении и нейтропении (исследование уровня лейкоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов с применением лейкоцитарной формулы).
Постоянная УСТ рекомендована всем пациентам с подагрой сразу после постановки диагноза: УУР – В, УДД – 2. Подагра может быть независимым фактором риска преждевременной общей и сердечно-сосудистой смерти. Сердечно-сосудистые и почечные заболевания и факторы риска со временем накапливаются, что затрудняет позднее лечение подагры. Кроме того, приступы подагрического артрита обычно вызывают мучительную боль, и пациенты максимально заинтересованы в том, чтобы избавиться от рисков рецидивов как можно раньше.
• Всем пациентам с подагрой настоятельно рекомендуется достижение и поддержание целевого уровня МК < 360 мкмоль/л (< 6 мг/дл): УУР – В, УДД –3. Поддержание уровня МК < 360 мкмоль/л (т. е. ниже минимального значения, при котором в организме человека происходит ее кристаллизация) на протяжении длительного времени отождествляется с постепенным снижением частоты и в итоге полным прекращением приступов подагрического артрита и растворением подкожных тофусов. В одном из исследований лица, которые достигли и поддерживали концентрацию МК в сыворотке крови менее < 360 ммоль/л, между 12-м и 24-м месяцами наблюдения имели обострение подагры значимо (в 2,4 раза) реже, чем те, у кого уровень МК превышал указанный порог (27 против 64%). Среднее количество обострений на человека в месяц также было значительно ниже у пациентов с уровнем МК < 360 ммоль/л.
• Пациентам с тофусной подагрой и хроническим артритом поддержание сывороточного уровня МК < 300 мкмоль/л: УУР – В, УДД – 3. Растворение кристаллов МУН – медленный процесс. Последние исследования с использованием ДЭКТ показали, что при уровне МК сыворотки < 360 мкмоль/л растворение кристаллов МУН не всегда бывает полным даже после 2 лет лечения, если объем отложений кристаллов значителен. Учитывая взаимосвязь между нагрузкой кристаллами МУН и вероятностью риска обострения подагры и тот факт, что взаимосвязь между снижением уровня МК сыворотки, уменьшением частоты приступов артрита и редукцией размеров тофусов достигается при сывороточной концентрации МК < 300 мкмоль/л, именно этот уровень следует принимать за целевой у пациентов с хроническим артритом и наличием тофусов.
• Рекомендовано начинать УСТ аллопуринолом в стартовой дозе 100 мг/сут. с постепенным титрованием дозы по 100 мг каждые 2–4 недели до достижения целевого уровня МК сыворотки: УУР – В, УДД – 3. Лечение этим препаратом следует начинать с низкой дозы (100 мг/сут.), чтобы уменьшить риск развития острых приступов подагры, так как он возрастает при резком снижении сывороточного уровня МК. Кроме того, такой подход нацелен на уменьшение риска серьезных кожных реакций, вероятность которых многократно увеличивается, если стартовые дозы аллопуринола выше.
• Наиболее часто используемая доза аллопуринола – 300 мг/сут. – не позволяет достичь целевого уровня МК сыворотки у 30–50% пациентов с нормальной функцией почек, поэтому в этом случае целесообразно продолжить эскалацию дозы препарата до достижения целевого уровня МК (максимально допустимая доза аллопуринола – 900 мг/сут.), что дает возможность достичь целевых значений МК в 75–92% случаев.
• Пациентам с неэффективностью аллопуринола (недостижение целевого уровня МК при применении максимальных доз) в качестве альтернативы рекомендуется назначение фебуксостата в дозе 80–120 мг или 40 мг/сут.: УУР – A, УДД – 1 для режимов дозирования 80–120 мг/сут., УДД – А, УДД – 2 для режима 40 мг/сут. Назначение фебуксостата в случае неэффективности или непереносимости аллопуринола позволяет достичь целевых значений МК сыворотки в более чем половине случаев. Согласно последним рекомендациям ACR и Французского общества ревматологов (SFR) по лечению подагры, начальная доза фебуксостата составляет 40 мг/сут. Она эквивалентна по уратснижающей эффективности дозе аллопуринола 300 мг/сут. и в 30–50% достаточна для достижения целевых показателей.
• При титровании доз аллопуринола и фебуксостата у всех пациентов с подагрой рекомендовано контролировать концентрацию МК, активность аланинаминотрансферазы и аспартата-минотрансферазы, уровень креатинина в крови через 14–28 дней от назначения/модификации УСТ: УУР – C, УДД – 5. Оценка эффективности УСТ, как правило, проводится через 14–28 дней. Повышение уровня трансаминаз – наиболее частое нежелательное явление при приеме аллопуринола и фебуксостата. При этом вероятность развития нежелательных реакций может зависеть от дозы указанных препаратов, хотя эта зависимость не линейна.
• У пациентов со сниженной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин./1,73 м2, и особенно < 30 мл/мин./1,73 м2) наряду с аллопуринолом препаратом выбора для УСТ служит фебуксостат: УУР – A, УДД – 1. Фебуксостат является действенной альтернативой аллопуринолу у пациентов с ХБП, поскольку, в отличие от последнего, лишь частично выводится почками. Прием фебуксостата показал свою эффективность при сохранении профиля безопасности даже в случае снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2, что подтверждают данные нескольких исследований, где использовали стандартные дозы препарата (40/80–120 мг/сут.).
• Последовательное титрование дозы аллопуринола по 50 мг каждые 2–4 нед. у пациентов со сниженной СКФ позволяет достигать целевых значений уровней МК при использовании меньших доз, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
В ряде ситуаций, особенно у пациентов с ХБП, для которых средняя эффективная доза фебуксостата может быть меньше, возможно использовать в качестве стартовой дозы препарата 40 мг/сут.
• По достижении целевого уровня МК рекомендуется продолжение УСТ на неопределенный срок: УУР – C, УДД – 5. В одном из исследований в случае многолетней клинической ремиссии (отсутствии приступов подагрического артрита при стойко низком сывороточном уровне МК) прекращение УСТ не приводило к обострению артрита при 5-летнем наблюдении только у 13% пациентов) даже при незначительной ГУ (< 420 мкмоль/л). Кроме того, чем выше сывороточный уровень МК после отмены терапии, тем быстрее и чаще возникают новые приступы артрита.
• При достижении целевых значений урикемии и подобранной УСТ рекомендуется регулярное, не реже 1 раза в 6 мес., исследование уровня МК в крови: УУР – С, УДД – 5. Даже при достижении целевого сывороточного показателя МК с течением времени он может меняться, в том числе при стабильной дозе аллопуринола и фебуксостата. Это предопределяет необходимость постоянного мониторирования уровня МК сыворотки.
• Всем пациентам с подагрой рекомендуется профилактический прием низких доз колхицина (0,5–1,0 мг/сут.) или НПВП или ГКС в первые 6 мес. применения уратснижающих препаратов: УУР – С, УДД – 5. Начало УСТ обычно связано с повышенным риском обострений подагрического артрита в сравнении с плацебо на протяжении первых 6 мес. после достижения целевого уровня МК сыворотки. Низкие дозы колхицина (0,5–1,0 мг/сут.), НПВП (например, напроксен 250 мг 2 раза/сут., мелоксикам 7,5 мг/сут.) и ГКС (преднизолон 7,5 мг/сут.) могут быть эффективным методом снижения частоты приступов артрита в первые 6 мес. терапии у пациентов, принимающих аллопуринол и фебуксостат. Есть данные об экономической целесообразности применения низких доз колхицина (0,5 мг 2 раза/сут.) на протяжении 6 мес. с целью профилактики острых приступов подагрического артрита при инициации УСТ. Выбор конкретного препарата осуществляется индивидуально, исходя из наличия противопоказаний к применению каждого препарата. Дополнительным фактором, позволяющим рассматривать колхицин в качестве приоритетного препарата для профилактики приступов артрита, является благоприятное влияние длительного применения его низких доз (0,5–1,0 мг/сут.) на риск сердечно-сосудистых событий как у пациентов с подагрой, так и в общей популяции. Кроме того, противопоказания к приему колхицина у пациентов с подагрой встречаются реже, чем противопоказания к приему НПВП и ГКС.
• При назначении НПВП для профилактики приступов артрита в случае низкого риска развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) рекомендуется использовать неселективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (например, напроксен, диклофенак, амтолметин гуацил, ацеклофенак и др.), при наличии риска осложнений со стороны ЖКТ – селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (мелоксикам) с параллельным приемом ингибиторов протонной помпы: УУР – С, УДД – 5. Сравнительных исследований по длительному применению различных НПВП для профилактики приступов артрита между собой не проводилось. Экспертное мнение основано на анализе основных принципов длительного применения НПВП, изложенных в национальных и международных консенсусах. Практический опыт длительного применения НПВП пациентами с подагрой с целью профилактики приступов артрита при инициации УСТ показал его высокую эффективность.
• Не рекомендуется назначать НПВП пациентам с подагрой с высоким и очень высоким риском кардиоваскулярных осложнений: УУР – С, УДД – 5. Высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск при подагре выявляется очень часто (у 17–29% пациентов по разным оценочным шкалам), и применение НПВП у этой категории пациентов должно соответствовать существующим рекомендациям по использованию препаратов этого класса.
• При назначении колхицина с целью профилактики приступов артрита у пациентов с подагрой рекомендуется оценивать риски развития нежелательных лекарственных реакций: не реже 1 раза в 2–3 мес. проводить клинический осмотр, анализ крови биохимический общетерапевтический, общий (клинический анализ) крови развернутый, исследование уровня/активности изоферментов креатинкиназы в крови: УУР – С, УДД – 5. Среди редких нежелательных реакций, связанных с приемом колхицина, есть такие тяжелые, как миопатия, нейропатия, цитопения (тромбо-, лейко-, панцитопения, апластическая анемия), что предполагает необходимость динамического наблюдения в случае длительного приема препарата.
• При назначении с целью профилактики приступов артрита ГКС в низких дозах (например, преднизолона 7,5 мг/сут.) рекомендуется оценивать риски развития нежелательных реакций (эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, ССЗ, нарушения углеводного обмена, остеопороз и др.): УУР – С, УДД – 4. Данная рекомендация основана на анализе рисков, связанных с длительным применением ГКС, однако имеющихся исследований по длительному использованию этих препаратов у пациентов с подагрой недостаточно для оценки вероятности реализации этих рисков.
