Диагностика. Комментарии
• Лекарственные поражения печени (ЛПП) может вызывать широкий спектр лекарственных средств, фитопродуктов, диетических и биологически активных добавок (БАД). Существуют различные базы данных, регистрирующие и содержащие информацию о нежелательных реакциях на лекарственные средства, в том числе ЛПП. Удобным информационным ресурсом служит LiverTox – регистр DILIN (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK547852/), включающий рецептурные и безрецептурные препараты и развернутую характеристику связанных с их приемом ЛПП (эпидемиологические данные, механизм гепатотоксичности, особенности клиники и т.д.). Оценить способность отдельных препаратов вызывать ЛПП, а также составить прогноз возможной тяжести ЛПП позволяет другая база данных — DILIrank, содержащая в настоящее время свыше 1036 препаратов (https://www.fda.gov/science-research/liver-toxicity-knowledge-base-ltkb/drug-induced-liver-injury-rank-dilirank-dataset).
• Клиническая картина ЛПП зависит от его лабораторного типа (гепатоцеллюлярный, холестатический тип, смешанный), клинического фенотипа, а также тяжести повреждения печени (имеются признаки печеночной недостаточности или нет), острого или хронического течения. В ряде случаев ЛПП протекают бессимптомно и выявляются при исследовании лабораторных показателей или применении методов визуальной диагностики (например, фокальная нодулярная гиперплазия аденомы печени). Помимо этого у некоторых препаратов есть хорошо документированные гепатотропные нежелательные реакции с определенными клиническими симптомами и характеристиками.
• К типичным и неспецифическим клиническим признакам гепатоцеллюлярного типа повреждения печени относятся утомляемость и слабость, иногда дискомфорт в области правого подреберья, желтуха (при повышении уровня билирубина в крови, как правило, за счет его обеих фракций). В клинической картине лекарственно-индуцированного аутоиммуноподобного гепатита (ЛИ-АИГ), относящегося к гепатоцеллюлярным ЛПП, наряду с указанными симптомами могут наблюдаться тошнота, снижение аппетита, лихорадка, боль в суставах, потемнение мочи, осветление кала. При холестатическом типе ЛПП пациенты жалуются на кожный зуд (на теле видны следы расчесов), желтуху (уровень билирубина повышается преимущественно за счет прямой фракции). При смешанном типе ЛПП указанные выше симптомы могут сочетаться.
• Развитие/присоединение печеночной недостаточности клинически проявляется печеночной энцефалопатией (ПЭ) разной степени тяжести (скрытая и явная), геморрагическим синдромом (экхимозы, преимущественно в местах инъекций), иногда отеками и асцитом за счет нарушения синтеза альбумина, особенно при хроническом течении ЛПП с продвинутым фиброзом/ циррозом печени.
• Сбор жалоб и анамнеза у пациента с подозрением на ЛПП должен быть направлен на выявление вероятного агента (лекарственных средств, БАД, фитопродуктов), вызывавшего характерные для ЛПП клинико-лабораторные изменения, а также возможных фоновых и триггерных факторов. Необходимо подробное уточнение течения такого случая: длительности приема и дозы препарата, опыт применения этого препарата ранее. Требуется исключить возможную роль иных факторов повреждения печени: наследственности, эпидемиологического и аллергологического анамнеза, наличия ранее отмечавшихся нежелательных реакций / толерантности к препаратам, предшествующих медицинских манипуляций (переливание продуктов крови и др.), употребления алкоголя или других потенциально вредных веществ (частота, длительность, дозы). Следует уточнить наличие и течение других заболеваний печени, сопутствующих, фоновых заболеваний и состояний (хронические и острые заболевания, беременность).
• Основные факторы риска развития ЛПП представлены в таблице 1.
• В некоторых случаях данные анамнеза являются основой дифференциальной диагностики ЛПП с другими заболеваниями печени. Так, пациенты с недавно перенесенными гипотонией, сепсисом или сердечной недостаточностью подвержены риску ишемического поражения печени, которое обычно характеризуется быстрым и выраженным повышением активности сывороточных трансаминаз с их последующим быстрым снижением при нормальных или пограничных уровнях билирубина. Такая клиническая картина может имитировать ЛПП.
• Физикальное обследование пациентов с подозрением на ЛПП проводится по стандартному протоколу и включает оценку общего состояния, уровня сознания, наличия лихорадки, изменения кожных покровов, слизистых и подкожной клетчатки (высыпания, желтушность, сухость кожных покровов, следы расчесов, петехии, экхимозы, гематомы, отеки и асцит), определения размеров и эластичности печени (гепатомегалия различной степени выраженности, уплотнение печени) и селезенки (спленомегалия не характерна для ЛПП, за исключением случаев хронического повреждения печени с развитием портальной гипертензии). При бессимптомном варианте течения ЛПП внешние проявления могут полностью отсутствовать.
• Физикальный осмотр также позволяет заподозрить поражение печени в рамках редко встречающегося синдрома лекарственной гиперчувствительности (DRESS-синдрома). При его наличии наблюдаются такие признаки, как кожная сыпь, лимфаденопатия, лихорадка.
• Пациентам с предполагаемым и установленным ЛПП рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови для выявления признаков лекарственной гиперчувствительности и дифференциальной диагностики: уровень убедительности рекомендаций (УУР) – С, уровень достоверности доказательств (УДД – 5). В данных общего анализа крови нужно обратить внимание на уровень тромбоцитов (отражает стадию заболевания печени), гемоглобина, эритроцитов (необходимы для дифференциации с надпеченочной желтухой при непрямой гипербилирубинемии).
• Пациентам с предполагаемым и установленным диагнозом ЛПП рекомендовано выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического с определением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), исследованием уровня общего, связанного (конъюгированного), свободного (неконъюгированного) билирубина, альбумина в крови, оценку международного нормализованного отношения (МНО), протромбинового времени для диагностики ЛПП, определения его типа (холестатический, гепатоцеллюлярный или смешанный) и оценки тяжести: УУР – С, УДД – 5.
• Результаты биохимического анализа крови служат ключевыми критериями диагностики ЛПП на основе рекомендаций Международной экспертной рабочей группы (2011) и критериев CIOMS (1999) с изменениями. Кроме этого, значения активности АЛТ и ЩФ используются для расчета коэффициента R, используемого с целью определения лабораторного типа ЛПП (см. ниже). При анализе данных биохимического анализа крови следует учитывать, что умеренное повышение сывороточных трансаминаз в первые недели терапии некоторыми препаратами (например, статинами) чаще всего отражает адаптивную реакцию. При холестатическом типе ЛПП повышение активности ЩФ в сыворотке крови сопровождается повышением уровня ГГТ. Активность АЛТ используется для выявления и мониторинга гепатоцеллюлярного типа ЛПП. Показатели билирубина и МНО используются при определении тяжести ЛПП. Повышение МНО/ПТВ может быть проявлением острой печеночной недостаточности. Альбумин и показатели гемостаза отражают функцию печени.
• У пациентов с преобладанием активности АСТ над АЛТ и высоким уровнем ГГТ следует рассмотреть вероятность алкогольного гепатита, особенно в сочетании с другими клиническими и лабораторными маркерами этого заболевания. Пациенты с ЛПП, измененным сознанием и коагулопатией (МНО >1,5) с высокой степенью вероятности имеют острую печеночную недостаточность. У них должны быть оценены показания и противопоказания к трансплантации печени, поскольку вероятность их спонтанного выздоровления составляет < 30%.
• Визуализирующие методы исследования органов брюшной полости (ОБП) при подозрении на ЛПП направлены на дифференциальную диагностику с другими заболеваниями. Ультразвуковое исследование (УЗИ) ОБП служит наиболее доступным методом скрининга, который позволяет провести первичную оценку, дифференциальную диагностику ЛПП с другими заболеваниями печени и желчных протоков (желчнокаменной болезнью, опухолями, стриктурами протоков и др.), а также исключить осложнения (портальную гипертензию и др.). В отсутствие изменений в биохимическом анализе крови, характерных для ЛПП, убедительные данные визуализирующих методов исследования в пользу повреждения печени служат критерием ЛПП при наличии их причинно-следственной связи с приемом гепатотоксических препаратов.
• У пациентов, получающих лекарственные средства и/или БАД и/или фитопродукты с гепатотоксическим потенциалом, для диагностики предполагаемого ЛПП рекомендовано использовать критерии, разработанные на основе рекомендаций Международной экспертной рабочей группы (2011) и критериев CIOMS (1999) с изменениями: УУР – С, УДД – 5. Важные дополнения к критериям диагностики ЛПП, перечисленным в схеме диагностики (a–f):
– если повышенные значения АЛТ, ЩФ общего билирубина наблюдались у пациента еще до начала лечения подозреваемым препаратом (предшествующее повреждение печени), то во избежание гипердиагностики ЛПП верхние границы нормы (ВГН) этих параметров заменяются средними базовыми показателями, имевшими место до воздействия лекарственного средства / БАД / фитопродукта;
– использование показателей АСТ вместо АЛТ для диагностики ЛПП возможно в случаях, если АСТ преобладает над АЛТ, и нет известного поражения мышечной ткани;
– печеночный генез повышения уровня ЩФ ≥ 2 ВГН может быть подтвержден повышением активности ГГТ;
– у пациентов с фоновыми тяжелыми заболеваниями печени и факторами риска тяжелого течения ЛПП рекомендовано использовать более низкие лабораторные критерии ЛПП (УУР – С, УДД – 5): повышение активности АЛТ в крови > 2 ВГН ИЛИ повышение уровня связанного билирубина > 2 ВГН ИЛИ повышение активности АСТ, ЩФ в крови и уровня общего билирубина в крови (один из показателей > 2 ВГН);
– изолированное повышение уровней ГГТ или билирубина не служит признаком ЛПП;
– отдельные фенотипы ЛПП, такие как стеатоз или очаговые изменения печени, могут не сопровождаться лабораторными отклонениями и диагностируются с применением других методов обследования;
– у всех пациентов с подозрением на ЛПП рекомендовано проводить дифференциальную диагностику с другими причинами ухудшения лабораторных показателей состояния печени и (или) появления клинических симптомов / ухудшения клинического течения заболевания печени (УУР – С, УДД – 5).
• Для доказательства причинно-следственной связи между приемом подозреваемого препарата и признаками повреждения печени требуется:
– определить временную связь между воздействием препарата или отменой его приема и изменением показателей состояния печени;
– выявить соответствие клинических и диагностических признаков повреждения печени (фенотип) опубликованным данным о гепатотоксичности подозреваемого препарата (LiverTox и другие ресурсы);
– оценить динамику состояния после отмены подозреваемого препарата или снижения дозы;
– оценить реакцию на повторный прием подозреваемого препарата в случаях, если его повторно назначили;
– исключить другие заболевания / причины повреждения печени или обострение/рецидив ранее существовавшего заболевания печени;
– в сложных диагностических случаях для подтверждения ЛПП и определения причинно-следственной связи с подозреваемым агентом (лекарством, БАД, фитопродуктом) необходимо рассмотреть возможность получения экспертного мнения (золотой стандарт диагностики).
• У пациентов с предполагаемым и установленным диагнозом ЛПП и повышенными лабораторными показателями состояния печени рекомендовано определить коэффициент R в дебюте заболевания для определения типа ЛПП (холестатический, гепатоцеллюлярный или смешанный) и выбора тактики обследования и лечения: УУР – С, УДД – 5. Коэффициент R рассчитывается по формуле: АЛТ/АЛТВГН ÷ ЩФ/ЩФВГН.
• Степени тяжести ЛПП приведены в таблице 2.
• Первичный осмотр, консультация врача-гастроэнтеролога или врача-терапевта + оценка лекарственного анамнеза пациента + общий (клинический) анализ крови + биохимический общетерапевтический анализ + определение лабораторного типа лекарственного повреждения печени с расчетом показателя R + оценка соответствия критериям ЛПП входят в базовый диагностический минимум при подозрении на ЛПП согласно критериям оценки качества медицинской помощи. При этом в различных клинических ситуациях возможно проведение широкого спектра других исследований, подробно освещенных в одобренных Минздравом России клинических рекомендациях (КР) «Лекарственные поражения печени (ЛПП)» (2025).
Лечение. Комментарии
• Пациентам с предполагаемым и доказанным ЛПП для предотвращения риска развития неблагоприятного исхода рекомендовано отменить подозреваемое лекарственное средство за исключением случаев, когда оно жизненно необходимо пациенту и ему нет альтернативы: УУР – С, УДД – 5. Несмотря на то что отмена подозреваемого лекарства представляет собой важнейший этап лечения пациентов с ЛПП, во избежание необоснованной отмены фармакотерапии всегда необходимо анализировать клинические, лабораторные данные и обстоятельства, связанные с приемом подозреваемого препарата. В ситуациях, когда лекарство, подозреваемое в качестве причины ЛПП, жизненно необходимо пациенту и ему нет альтернативы, при решении вопроса о его отмене следует руководствоваться следующими критериями (УУР – С, УДД – 5):
– повышение активности АЛТ или АСТ в крови > 8 ВГН;
– повышение активности АЛТ или АСТ в крови > 5 ВГН более 2 нед.;
– повышение активности АЛТ или АСТ в крови > 3 ВГН и уровня общего билирубина в крови > 2 ВГН или МНО > 1,5;
– повышение активности АЛТ или АСТ в крови > 3 ВГН в сочетании с клиническими симптомами (слабость, тошнота, рвота, боли или болезненность при пальпации в правом верхнем квадранте живота, лихорадка, сыпь и/или эозинофилия).
• При повышении уровня АЛТ< 3 ВГН (или среднем его значении при исходно повышенных показателях), отсутствии других признаков повреждения печени (клинических, лабораторных, инструментальных, морфологических) целесообразно рассмотреть возможность продолжения терапии. Кроме того, хорошо описан феномен адаптации к лекарственному средству – бессимптомное преходящее повышение АЛТ и АСТ в начале применения препарата, которое носит временный характер и исчезает при продолжении приема.
• Повышение активности АЛТ > 3 ВГН рассматривается как возможный предиктор развития ЛПП, что определяет необходимость отмены ЛС. Исключением являются отдельные лекарства с высоким риском гепатотоксичности (такие как противоопухолевые препараты), для которых разработаны специфические критерии по допустимым отклонениям показателей состояния печени. Пациентам с предполагаемым или доказанным ЛПП, получающим противоопухолевую терапию, для предотвращения развития жизнеугрожающих состояний рекомендована модификация дозы или отмена подозреваемого лекарства в соответствии с критериями, разработанными для конкретного препарата: УУР – С, УДД – 5. В полном объеме соответствующая информация представлена в инструкции по применению каждого противоопухолевого препарата или на сайте Государственного реестра лекарственных средств, а также в КР по каждой группе онкологических заболеваний, представленных в рубрикаторе Минздрава России.
• Пациентам с ЛПП, развившимся вследствие применения противоопухолевых препаратов, относящихся к классу ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ), с целью предотвращения риска развития неблагоприятного исхода при модификации дозы или отмене подозреваемого ЛС рекомендуется ориентироваться на степень гепатотоксичности препаратов по шкале Национального института рака США (УУР – С, УДД – 5): 1) при степени 2 (G2) временно прекратить лечение до достижения G1; 2) при степени 3–4 (G3–4) перманентно прекратить лечение до достижения G2.
• Пациентам с предполагаемым и доказанным ЛПП с целью предотвращения риска развития неблагоприятного исхода рекомендовано отменить подозреваемые БАД и фитопродукты: УУР – С, УДД – 5.
Пациентам с ЛПП, вызванным парацетамолом, с целью улучшения прогноза рекомендовано назначение ацетилцистеина парентерально 150 мг/кг в течение 15 мин., далее – 50 мг/кг в течение 4 ч и затем 100 мг/кг в течение 16 ч: УУР – А, УДД – 3. Альтернативный вариант применения ацетилцистеина при парацетамоловом поражении печени – пероральный 72-часовой режим с насыщающей дозой 140 мг/кг массы тела, далее – 70 мг/кг каждые 4 ч (до 72 ч). Он повышает выживаемость без трансплантации печени на 13% относительно плацебо (40 против 27%). Оптимальное начало лечения ацетилцистеином – не позднее 24 ч после отравления парацетамолом (разница в летальности с плацебо – 28%).
Пациентам с ЛПП, вызванным вальпроевой кислотой, рекомендовано назначение левокарнитина однократно внутривенно капельно в дозе 100 мг/кг массы тела (но не более 6 г) со скоростью инфузии 30 мин. с последующим переходом на дозу 15 мг/кг внутривенно капельно каждые 4 ч до стабилизации состояния пациента в целях улучшения прогноза: УУР – С, УДД – 5. Левокарнитин назначают при ЛПП вальпроевой кислотой на фоне снижения уровня сознания и (или) с гипераммониемией. Терапию продолжают до клинического улучшения, уменьшения уровня аммиака в крови (если был повышен изначально) либо появления побочных эффектов левокарнитина. Результат такой терапии – увеличение выживаемости на 40%.
• УРР и УДД применения гепатотропных препаратов при лечении ЛПП на фоне антибактериальной/противотуберкулезной фармакотерапии с целью улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов противомикробного лечения (при отсутствии выраженной печеночной недостаточности): инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота – В/2; адеметионин – В/2; бициклол – В/2; морфолиниевая соль тиазотовой кислоты – С/3; фосфолипиды – С/4; фосфоли-пиды + глицирризиновая кислота – С/5; урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – С/5.
• Согласно исследованиям, фиксированная комбинация инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота эффективна в лечении ЛПП при антихеликобактерной терапии и приеме противотуберкулезных препаратов (нормализация активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ и билирубина в крови). При ЛПП, вызванных антибактериальными препаратами системного действия, применение этого лекарственного средства по 400–800 мл/сут. в течение 14 дней позволило нормализовать показатели АЛТ, АСТ, ГГТ, превзойдя контрольную группу на стандартной дезинтоксикационной терапии.
• В одноцентровом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) у 180 пациентов с туберкулезом легких и ЛПП на фоне противотуберкулезной терапии (в 83,9% применялись 4 этиотропных препарата основного ряда) назначение адеметионина по 400 мг/сут. снижало в большей степени маркеры холестаза (общий билирубин, ГГТ) и в меньшей – цитолиза (АСТ, АЛТ).
• В исследовании применение бициклола у пациентов с остро развившимся ЛПП на фоне противотуберкулезной терапии позволило снизить уровень АЛТ, особенно в группе, получавшей большую дозу препарата (150 против 75 мг/сут.).
• По данным исследований, морфолиниевая соль тиазотовой кислоты продемонстрировала эффективность у пациентов с ЛПП, получавших пролонгированную антибактериальную терапию, в виде снижения активности трансаминаз и уровня общего билирубина. Препарат способен потенцировать эффект комбинированной гепатотропной терапии и снижать выраженность ЛПП по показателям АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ общего билирубина при противотуберкулезном лечении.
• Данные 3-летнего ретроспективного многоцентрового исследования (183 пациента) c парентеральным использованием фосфолипидов при ЛПП на фоне антибактериальной терапии показали, что после лечения 34,97% больных достигли нормального уровня АЛТ, 40,98% – нормального уровня АСТ. Метаанализ 32 РКИ продемонстрировал возможность влияния фосфолипидов на уровень общего билирубина при ЛПП. Преимущественно фосфолипиды применяются при гепатоцеллюлярном типе ЛПП в дозе 250–1000 мг/сут. (5–20 мл) парентерально продолжительностью до 7–10 дней с последующим переходом на пероральный прием 1800 мг/сут. в 3 приема продолжительностью от 4 до 12 нед.
• В исследованиях комбинация фосфолипиды + глицирризиновая кислота при парентеральном введении (1 мес., 2 раза/нед.) с последующим пероральным приемом приводила к снижению АЛТ при ЛПП на фоне противотуберкулезной химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, офлоксацин, канамицин).
• Применение УДХК (750–1500 мг/сут.) при ЛПП на фоне противотуберкулезной фармакотерапии улучшает профиль печеночных маркеров (АЛТ, ЩФ, общий билирубин) по сравнению с контролем. В описании случаев холестатических и гепатоцеллюлярных ЛПП и их серий (на фоне лечения амоксициллином + клавулановой кислотой, азитромицином, рифампицином, изониазидом, пиразинамидом) применение этого гепатотропного препарата в дозах 10–40 мг/кг/сут. приводило к полному или частичному улучшению клинико-биохимических показателей состояния печени в сроки от 2 до 5 мес. после начала лечения.
• УРР и УДД применения гепатотропных препаратов при лечении ЛПП на фоне противоопухолевой/иммунодепрессивной химиотерапии с целью улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов фармакотерапии (при отсутствии выраженной печеночной недостаточности): инозин + меглюмин
+ метионин + никотинамид + янтарная кислота – В/3; УДХК – С/3; адеметионин – С/4; орнитин – С/4; фосфолипиды + глицирризиновая кислота – С/5; бициклол – С/5.
• По данным исследований, у онкологических больных препарат, содержащий инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарную кислоту (400–800 мл/сут. внутривенно капельно в течение 4–12 дней), снижает выраженность лабораторных параметров, отражающих состояние печени и повышает качество жизни пациентов за счет увеличения показателей социальной и физической активности, психического здоровья. В доклинических исследованиях показано отсутствие его влияния на рост опухолей и аддитивность по отношению к некоторым противоопухолевым препаратам (например, к гемцитабину).
• В описании случаев холестатических и гепатоцеллюлярных ЛПП и их серий на фоне применения флутамида, метотрексата, капматиниба, пембролизумаба, ниволумаба, лефлуномида и др. использование УДХК в дозах 10–40 мг/кг/сут. приводило к полному или частичному улучшению клинико-биохимических показателей состояния печени в сроки от 2 до 5 мес. от начала лечения. В сравнительном РКИ применение этого препарата в дозе 20 мг/кг/сут. на протяжении 8 нед. у пациентов ревматологического профиля с ЛПП на фоне метотрексата показало положительное влияние на биохимические показатели состояния печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, общий билирубин) и степень нарушения детоксикационной функции печени (по данным 13C-метацетинового дыхательного теста).
• У пациентов с гепатотоксичностью 1–2-й степени в соответствии с классификацией Национальной комплексной онкологической сети США применение орнитина на фоне противоопухолевой терапии в дозе 15 г/сут. внутрь в течение 20 дней сопровождалось нормализацией ритма сна, уменьшением астенического синдрома, снижением АЛТ, АСТ, билирубина, ГГТ, ЩФ и приводило к уменьшению числа вынужденных изменений протоколов химиотерапии. Орнитин отдельно рекомендован пациентам с ЛПП на фоне противоопухолевой терапии при развитии скрытой или явной ПЭ (УРР – С, УДД – 4). Терапия этим препаратом в дозе 9 г/сут. в течение 8 нед. оказалась эффективна в купировании ПЭ в рамках ЛПП у 105 пациенток с раком яичников и раком молочной железы, получавших химиотерапию, а также в лечении минимальной ПЭ в рамках ЛПП у пациентов с ревматоидным артритом, более 5 лет применявших метотрексат. При ЛПП с признаками печеночной недостаточности и ПЭ на фоне химиотерапии гемобластозов лечение орнитином приводило к разрешению ПЭ, уменьшению астенического синдрома, снижению значений АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, общего билирубина, ПТВ.
• В одном из исследований у пациенток с ЛПП, развившейся вследствие терапии молочной железы трастузумабом, доксорубицином, паклитакселом, применение комбинации фосфолипиды + глицирризиновая кислота 2 нед. ежедневно и затем 3 раза/нед. с добавлением 750 мг/сут. УДХК на период терапии обеспечивало нормализацию АЛТ, АСТ, билирубина.
При ЛПП у пациентов с псориазом, получавших метотрексат, парентеральное введение комбинации фосфолипиды + глицирризиновая кислота в течение 10 дней с переходом на прием пероральной формы до 2 мес. улучшало лабораторные показатели состояния печени.
• В КР Минздрава России «Лекарственные поражения печени» (2025) нет прямой рекомендации относительно применения фосфолипидов (без глицирризиновой кислоты) при ЛПП на фоне противопухолевой терапии. В то же время в них отмечается, что в ретроспективном исследовании с включением 98 пациентов с раком желудка IV стадии, которые получали лечение оксалиплатином или капецитабином (XELOX) и имели печеночную недостаточность до лечения либо тяжелое поражение печени после 1–2 циклов химиотерапии, использование фосфолипидов на фоне химиотерапии позволило увеличить 6-месячную выживаемость без прогрессирования заболевания и выявить значимую корреляцию между их применением и уровнем контроля заболевания.
• Использование бициклола перорально в дозе 75–150 мг/сут. (в 3 приема) длительностью 3–6 мес., как показавшее эффективность в лечении ЛПП, индуцированных противоопухолевыми препаратами, одобрено Российским обществом клинической онкологии (RUSSCO).
• Пациентам с поражением печени на фоне применения ИКТ рекомендовано применение преднизолона перорально либо метилпреднизолона (1–1,5 мг/кг/сут.) парентерально с целью лечения имуноопосредованной гепатотоксичности до нормализации лабораторных показателей состояния печени с последующим снижением дозы и постепенной отменой глюкокортикостероидов (ГКС): УУР – С, УДД – 4. Пероральный прием 0,5&ilde;1 мг/кг/сут. преднизолона целесообразен при уровне АЛТ в 3–5 ВГН и/или общего билирубина в 1,5–3 ВГН после отмены подозреваемого препарата группы ИКТ. При возрастании активности АЛТ до 5–20 ВГН и/или общего билирубина до 3–10 ВГН либо признаках печеночной недостаточности назначают преднизолон перорально 1&ilde;2 мг/кг/сут. или метилпреднизолон внутривенно в дозе 1&ilde;1,5 мг/кг/сут. после отмены подозреваемого лекарственного средства. При положительной биохимической динамике дозу ГКС можно снижать через 4 нед. Средняя длительность терапии составляет 1–3 мес. Превышать дозу 1,5 мг/кг/сут. метилпреднизолона нет необходимости из-за отсутствия дополнительного эффекта. Поражения печени на фоне ИКТ иногда спонтанно разрешаются без применения ГКС после отмены подозреваемого препарата.
• У пациентов с ЛПП, ассоциированным с применением ИКТ, при стероидрезистентности или недостаточной эффективности / непереносимости ГКС рекомендовано с целью лечения назначать микофенолата мофетил (500–1000 мг 2 раза/сут.), такролимус (1,5 мг 2 раза/сут.), азатиоприн (1&ilde;2 мг/кг/сут.), иммуноглобулин антитимоцитарный (1,5 мг/кг/сут.) или плазмаферез: УУР – С, УДД – 4.
• В КР Минздрава России «Лекарственные поражения печени» (2025) нет прямой рекомендации относительно применения УДХК при ЛПП, связанной с терапией ИКТ. Вместе с тем указано, что при холестатическом типе поражения печени на фоне применения ИКТ и резистентности к ГКС применение УДХК позволяло добиться улучшения (в среднем через 39,3 сут.) у 81,5% пациентов при средней дозе препарата 10,3 мг/кг и среднем сроке лечения 182,5 сут.
Пациенткам с ЛПП при беременности на фоне гормональной фармакотерапии гестагенными или гестаген-эстрогенными препаратами рекомендовано рассмотреть назначение фосфолипидов для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени: УУР – В, УДД – 3. Использование фосфолипидов при ЛПП (250 мг/сут. парентерально 7&ilde;10 дней с последующим переходом на пероральный прием 1800 мг/сут. в 3 приема продолжительностью 2&ilde;3 нед.), возникших в I триместре беременности на фоне применения гестагенных или гестаген-эстрогенных средств, снижало активность трансаминаз на 58% через 4 нед. терапии (при значении этого показателя 28,2% в группе контроля).
Пациентам с ЛПП на фоне фармакотерапии статинами рекомендовано рассмотреть назначение бициклола 75 мг/сут. перорально для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов гиполипидемической терапии: УУР – В, УДД – 2. В мультицентровом РКИ с участием 168 пациентов с ЛПП, индуцированным приемом аторвастатина и симвастатина (АЛТ в пределах 2&ilde;5 ВГН), при приеме бициклола 75 мг/сут. в течение 2 или 4 нед. отмечалось статистически значимое снижение активности АЛТ. При этом после 4-недельного курса лечения нормализация активности АЛТ наблюдалась у 74,68% пациентов.
• Пациентам с ЛПП на фоне фармакотерапии антипсихотическими препаратами рекомендовано рассмотреть назначение фиксированной комбинации инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов антипсихотической терапии: УУР – В, УДД – 2. В исследовании с включением 60 пациентов со смешанным типом ЛПП на фоне приема антипсихотических средств (галоперидола, трифлуоперазина), применение инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты (400 мл/сут. внутривенно капельно в течение 12 дней) было зарегистрировано улучшение показателей состояния печени, качества жизни (опросник SF-36) по параметрам физического функционирования и общего состояния.
• В КР Минздрава России «Лекарственные поражения печени» (2025) нет прямой рекомендации относительно применения комбинации инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота при ЛПП, связанной с терапией нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Однако в них приводится информация о том, что в одном из исследований пациентов с ЛПП, вызванными НПВП, после курса применения указанного лекарственного средства (400–800 мл/сут. в течение 14 дней) была зарегистрирована нормализация показателей АЛТ, АСТ, ГГТ – более выраженная, чем в контрольной группе, получавшей стандартную дезинтоксикационную терапию.
• Пациентам с выраженным зудом на фоне холестатического ЛПП при отсутствии выраженной печеночной недостаточности рекомендовано рассмотреть назначение УДХК в дозе 10&ilde;15 мг/кг/сут.: УУР – С, УДД – 5. В исследованиях УДХК в дозах 750&ilde;900 мг/сут. уменьшала выраженность зуда при ЛПП на фоне применения антиандрогенов, анаболических стероидов и противомикробных препаратов системного действия в сроки от 10 дней до 1 мес.
• В КР Минздрава России «Лекарственные поражения печени» (2025) нет прямой рекомендации относительно применения адеметионина при холестатическом типе ЛПП. Однако в них подчеркивается, что способность адеметионина выступать в качестве антихолестатического агента продемонстрирована в РКИ и отражена в рекомендациях некоторых профессиональных ассоциаций. Также в КР оговаривается возможность комбинированного применения адеметионина с УДХК до разрешения холестаза.
• Прямых рекомендаций насчет применения ГКС при холестатическом типе ЛПП также нет. Вместе с тем указывается, что в случае резистентного тяжелого холестатического кожного зуда на фоне ЛПП ГКС (1 мг/кг/сут. или 40 мг/сут.) продемонстрировали эффективность при анализе серий клинических случаев в качестве препаратов второй линии (при неэффективности УДХК).
• В КР Минздрава России «Лекарственные поражения печени» (2025) нет прямой рекомендации относительно применения комбинации инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота при холестатическом типе ЛПП, но оговаривается, что этот препарат может быть использован внутривенно капельно в дозе 400&ilde;800 мл/сут. в течение 4&ilde;12 дней у пациентов с различными типами ЛПП (включая холестатический) на фоне противоопухолевой химиотерапии.
В КР Минздрава России «Лекарственные поражения печени» (2025) нет прямых рекомендаций относительно применения тех или иных препаратов для лечения таких форм холестатического ЛПП, как лекарственно-индуцированный вторичный склерозирующий холангит (ЛИ-ВСХ) и синдром исчезающих желчных протоков (СИЖП). При этом в них оговаривается, что основные мероприятия фармакотерапии ЛИ-ВСХ включают использование ГКС, а при формировании у пациента стероидорезистентности возможно применение УДХК (600 мг/сут. в комбинации с фибратом) для дополнительного положительного влияния на улучшение печеночных показателей. Кроме того, есть отдельные свидетельства об эффективности УДХК для коррекции дислипидемии при СИЖП в дозах от 750 мг/сут. до 30 мг/кг/сут. при длительности лечения до 9 нед. (при том, что в целом фармакотерапия СИЖП до сих пор не разработана).
Назначение бициклола рекомендовано пациентам с ЛПП гепатоцеллюлярного типа на фоне противоопухолевой химиотерапии для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов противоопухолевой терапии: УУР – С, УДД – 5. Насчет применения других указанных гепатотропных препаратов при гепатоцеллюлярном типе ЛПП в КР Минздрава России «Лекарственные поражения печени» (2025) прямых рекомендаций нет. В то же время в них отмечается следующее:
– фосфолипиды преимущественно используются при гепатоцеллюлярном типе ЛПП в дозе 250&ilde;1000 мг/сут. парентерально длительностью до 7&ilde;10 дней с последующим переходом на пероральное применение 1800 мг/сут. в 3 приема продолжительностью от 4 до 12 нед.;
– УДХК влияет не только на выраженность холестаза, но и на гепатоцеллюлярный тип ЛПП;
– морфолиниевая соль тиазотовой кислоты обычно используется в дозе 100 мг/сут. внутривенно или 100&ilde;150 мг/сут. внутримышечно курсом до 5 дней с последующим переходом на пероральный прием в дозе 600&ilde;800 мг/сут. в 3&ilde;4 приема до 30 дней при гепатоцеллюлярном типе ЛПП;
– инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота может быть использован внутривенно капельно в дозе 400&ilde;800 мл/сут. в течение 4&ilde;12 дней у пациентов с различными типами ЛПП (включая гепатоцеллюлярный) на фоне противоопухолевой химиотерапии.
• При ЛИ-АПГ рекомендовано применение преднизолона (0,5&ilde;1 мг/кг/сут.) перорально с лечебной целью до нормализации лабораторных показателей состояния печени с последующим снижением дозы и постепенной отменой ГКС: УУР – В, УДД – 3. Терапия преднизолоном при этой форме гепатоцеллюлярного ЛПП (обычно длительностью 1&ilde;2 мес.) приводит к более быстрому уменьшению активности печеночных ферментов и длительно сохраняющемуся безрецидивному терапевтическому эффекту. Применение ГКС в течение 6&ilde;10 дней может уменьшить повреждение печени и повысить выживаемость пациентов с тяжелой формой ЛПП с гипербилирубинемией. При тяжелом прогрессирующем ЛПП может рассматриваться иммуносупрессивная терапия.
• Возможно применение комбинации ГКС и УДХК при ЛИ-АИГ с признаками гиперчувствительности (эозинофилией, сыпью, лихорадкой), позволяющей более быстро снизить уровень билирубина и трансаминаз при тяжелом ЛПП.
• Назначение бициклола рекомендовано пациентам с ЛПП смешанного типа на фоне противоопухолевой химиотерапии для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов противоопухолевой терапии: УУР – С, УДД – 5. Насчет применения других указанных гепатотропных препаратов при смешанном типе ЛПП в КР Минздрава России «Лекарственные поражения печени» (2025) прямых рекомендаций нет. В то же время в них отмечается следующее:
– отечественные исследования свидетельствуют об эффективности адеметионина при смешанном фенотипе ЛПП. Также оговаривается возможность комбинированного применения адеметионина с УДХК при этом варианте ЛПП до разрешения холестаза;
– морфолиниевая соль тиазотовой кислоты при смешанном типе ЛПП обычно используется в дозе 100 мг/сут. внутривенно или 100&ilde;150 мг/сут. внутримышечно курсом до 5 дней с последующим переходом на пероральный прием в дозе 600&ilde;800 мг/сут. в 3&ilde;4 приема до 30 дней;
– инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота может быть использован внутривенно капельно в дозе 400&ilde;800 мл/сут. в течение 4&ilde;12 дней у пациентов с различными типами ЛПП (включая смешанный) на фоне противоопухолевой химиотерапии.
• При комбинированной терапии ЛПП со смешанным типом поражения возможно использование двойных сочетаний гепатотропных средств, одно из которых эффективно при гепатоцеллюлярном типе поражения, а второе – при холестатическом.
• Пациентам с ЛПП на фоне исходного заболевания печени и появлением/усилением скрытой или явной ПЭ рекомендовано назначение орнитина для улучшения прогноза согласно КР «Цирроз и фиброз печени»: УУР – С, УДД – 5. Путь введения препарата, его доза и продолжительность лечения должны быть выбраны врачом в соответствии с указанными КР.
• В целом применение лекарственных средств для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей (гепатотропных препаратов) при ЛПП направлено на минимизацию случаев вынужденной отмены жизненно важного подозреваемого лекарства, снижения его дозы и задержки терапии. Универсальных препаратов, которые могли бы эффективно использоваться в лечении любых форм ЛПП, не существует, и в каждом случае при их выборе следует учитывать широкий спектр факторов (подозреваемое лекарство, конкретный тип ЛПП, сопутствующие симптомы и осложнения, например, кожный зуд, предшествующая терапия и др.).
