Механизмы влияния цитокинов на фармакокинетику лекарственных препаратов: роль системы цитохрома Р-450
Лапштаева А.В., Сычев И.В., Пузакова Д.В., Сычев Д.А.
Система цитохрома P450 (CYP) представляет собой суперсемейство гем-содержащих ферментов, играющих ключевую роль в метаболизме ксенобиотиков, включая подавляющее большинство лекарственных препаратов, а также эндогенных соединений (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты). Регуляция активности CYP является сложным процессом, находящимся под влиянием множества факторов. Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6, интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли-альфа и интерферон-гамма, являются мощными супрессорами экспрессии и активности основных CYP-изоформ. В данном обзоре рассмотрены молекулярные механизмы, лежащие в основе цитокин-опосредованной регуляции CYP, включая подавление транскрипции генов через пути JAK-STAT, NF-κB и MAPK и посттранскрипционные модификации, подчеркивается клиническая значимость этого феномена. Понимание этих механизмов необходимо для персонализации фармакотерапии и разработки новых стратегий прогнозирования лекарственных взаимодействий при системном воспалении.
Для цитирования: Лапштаева А.В., Сычев И.В., Пузакова Д.В., Сычев Д.А. Механизмы влияния цитокинов на фармакокинетику лекарственных препаратов: роль системы цитохрома Р-450. Фарматека. 2026;33(1):43-49. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2026.1.43-49
Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования – Д.А. Сычев, А.В. Лапштаева. Сбор и обработка материала – А.В. Лапштаева, Д.В. Пузакова, И.В. Сычев. Написание текста – А.В. Лапштаева, И.В. Сычев. Редактирование – Д.А. Сычев.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Ключевые слова
цитохром Р-450
цитокины
регуляция гомеостаза
интерлейкины
воспаление
регуляция метаболизма лекарств
транскрипционный контроль
Список литературы
1. Alaeddine L.M., Harb F., Hamza M., et al. Pharmacological regulation of cytochrome P450 metabolites of arachidonic acid attenuates cardiac injury in diabetic rats. Transl Res. 2021;235:85-101. https://dx.doi.org/10.1016/j.trsl.2021.03.010
2. Esteves F., Rueff J., Kranendonk M. The central role of cytochrome P450 in xenobiotic metabolism – A brief review on a fascinating enzyme family. J Xenobiot. 2021;11(3):94-114. https://dx.doi.org/10.3390/jox11030007
3. Ершов П.В., Яблоков Е.О., Мезенцев Ю.В. Биосенсорная селекция низкомолекулярных соединений, модулирующих взаимодействия в системе микросомальных цитохромов P450 и NADPH-зависимой P450 оксидоредуктазы. Biomedical Chemistry: Research and Methods. 2020;3(3):e00134.
4. de Jong L.M., Jiskoot W., Swen J.J., et al. Distinct effects of inflammation on cytochrome P450 regulation and drug metabolism: lessons from experimental models and a potential role for pharmacogenetics. Genes (Basel). 2020;11(12):1509. https://dx.doi.org/10.3390/genes11121509
5. Morgan E.T., Skubic C., Lee C.M., et al. Regulation of cytochrome P450 enzyme activity and expression by nitric oxide in the context of inflammatory disease. Drug Metab Rev. 2020;52(4):455-471. https://dx.doi.org/10.1080/03602532.2020.1817061
6. Lim S.Y.M., Al Bishtawi B., Lim W. Role of cytochrome P450 2C9 in COVID-19 treatment: current status and future directions. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2023;48(3):221-240. https://dx.doi.org/10.1007/s13318-023-00826-8
7. Grant M.K.O., Abdelgawad I.Y., Lewis C.A., et al. Sexual dimorphism in doxorubicin-induced systemic inflammation: implications for hepatic cytochrome P450 regulation. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1279. https://dx.doi.org/10.3390/ijms21041279
8. Sawant-Basak A., Olabode D., Dai D., et al. Assessing trends in cytokine-CYP drug interactions and relevance to drug dosing. Drug Metab Dispos. 2024;52(11):1196-1200. https://dx.doi.org/10.1124/dmd.123.001499
9. Сибиряк С.В. Цитокины как регуляторы цитохром P450-зависимых монооксигеназ: теоретические и прикладные аспекты. Цитокины и воспаление. 2003;2(2):12-22.
10. Xin P., Xu X., Deng C., et al. The role of JAK/STAT signaling pathway and its inhibitors in diseases. Int Immunopharmacol. 2020;80:106210. https://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106210
11. Gómez-Chávez F., Correa D., Navarrete-Meneses P., et al. NF-κB and its regulators during pregnancy. Front Immunol. 2021;12:679106. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2021.679106
12. Ma Y., Nicolet J. Specificity models in MAPK cascade signaling. FEBS Open Bio. 2023;13(7):1177-1192. https://dx.doi.org/10.1002/2211-5463.13619
13. Dunvald A.D., Søltoft K., Sheetal E., et al. Cytochrome P450 activity in rheumatoid arthritis patients during continuous IL-6 receptor antagonist therapy. Eur J Clin Pharmacol. 2023;79(12):1687-1698. https://dx.doi.org/10.1007/s00228-023-03578-1
14. White C.M., Sicignano D.J., Smith K. Impact of Interferons and Biological Drug Inhibitors of IL-2 and IL-6 on Small-Molecule Drug Metabolism Through the Cytochrome P450 System. Ann Pharmacother. 2022;56(2):170-80. https://dx.doi.org/10.1177/10600280211022281
15. Djebli N., Parrott N., Jaminion F., et al. Evaluation of the potential impact on pharmacokinetics of various cytochrome P450 substrates of increasing IL-6 levels following administration of the T-cell bispecific engager glofitamab. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2024;13(3):396-409. https://dx.doi.org/10.1002/psp4.13091
16. Kubo S., Nakayamada S., Tanaka Y. JAK inhibitors for rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs. 2023;32(4):333-44. https://dx.doi.org/10.1080/13543784.2023.2199919
17. Jeong H., Koh J., Kim S., et al. Cell-intrinsic PD-L1 signaling drives immunosuppression by myeloid-derived suppressor cells through IL-6/Jak/Stat3 in PD-L1-high lung cancer. J Immunother Cancer. 2025;13(3):e010612. https://dx.doi.org/10.1136/jitc-2024-010612
18. Jinhua W., Ying Z., Yuhua L. PXR-ABC drug transporters/CYP-mediated ursolic acid transport and metabolism in vitro and vivo. Arch Pharm (Weinheim). 2020;353(9):e2000082. https://dx.doi.org/10.1002/ardp.202000082
19. Kaur S., Bansal Y., Kumar R., et al. A panoramic review of IL-6: Structure, pathophysiological roles and inhibitors. Bioorg Med Chem. 2020;28(5):115327. https://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2020.115327
20. de Jong L.M., Harpal C., Berg D.V.D., et al. CYP P450 and non-CYP P450 Drug Metabolizing Enzyme Families Exhibit Differential Sensitivities towards Proinflammatory Cytokine Modulation. Drug Metab Dispos. 2024;52(12):1429-37. https://dx.doi.org/10.1124/dmd.124.001867
21. Tauber Z., Chroma K., Baranova R., et al. The expression patterns of IL-1β and IL-10 and their relation to CYP epoxygenases in normal human placenta. Ann Anat. 2021;236:151671. https://dx.doi.org/10.1016/j.aanat.2020.151671
22. Slominski R.M., Tuckey R.C., Manna P.R., et al. Extra-adrenal glucocorticoid biosynthesis: implications for autoimmune and inflammatory disorders. Genes Immun. 2020;21(3):150-168. https://dx.doi.org/10.1038/S41435-020-0096-6
23. Lin T., Wang T.L., Nagpal M.L, et al. Interleukin-1 inhibits cholesterol side-chain cleavage cytochrome P450 expression in primary cultures of Leydig cells. Endocrinology. 1991;129(3):1305-11. https://dx.doi.org/10.1210/ENDO-129-3-1305
24. Stipp M.C., Acco A. Involvement of cytochrome P450 enzymes in inflammation and cancer: a review. Cancer Chemother Pharmacol. 2021;87(3):295-309. https://dx.doi.org/10.1007/s00280-020-04181-2
25. Jang D.I., Lee A.H., Shin H.Y., et al. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2719. https://dx.doi.org/10.3390/ijms22052719
26. Li K., Yu X.H., Maskey A.R., et al. Cytochrome P450 3A4 suppression by epimedium and active compound kaempferol leads to synergistic anti-inflammatory effect with corticosteroid. Front Pharmacol. 2023;13:1042756. https://dx.doi.org/10.3389/fphar.2022.1042756
27. Koelink P..J., Bloemendaal F.M., Li B., et al. Anti-TNF therapy in IBD exerts its therapeutic effect through macrophage IL-10 signalling. Gut. 2020;69(6):1053-63. https://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318264
28. Yu Y., Henrich C., Wang D. Assessment of the drug-drug interaction potential for therapeutic proteins with pro-inflammatory activities. Clin Transl Sci. 2023;16(6):922-936. https://dx.doi.org/10.1111/CTS.13507
29. Kandhaya-Pillai R., Yang X., Tchkonia T., et al. TNF-α/IFN-γ synergy amplifies senescence-associated inflammation and SARS-CoV-2 receptor expression via hyper-activated JAK/STAT1. Aging Cell. 2022;21(6):e13646. https://dx.doi.org/10.1111/ACEL.13646
30. Zeng Y., Pan Q.B., Shen Y.X., et al. Neutralization of interleukin-6 alleviates acute liver injury in mice. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2020;28(6):509-514. https://dx.doi.org/10.3760/CMA.J.CN501113-20200224-00066
31. Lenoir C., Daali Y., Rollason V., et al. Impact of Acute Inflammation on Cytochromes P450 Activity Assessed by the Geneva Cocktail. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(6):1668-1676. https://dx.doi.org/10.1002/CPT.2146
32. Ruan C.J., de Leon J. Is there a future for CYP1A2 pharmacogenetics in the optimal dosing of clozapine? Pharmacogenomics. 2020;21(6):369-373. https://dx.doi.org/10.2217/PGS-2020-0015
33. Battelli M.G., Polito L., Bortolotti M., et al. Xanthine Oxidoreductase in Drug Metabolism: Beyond a Role as a Detoxifying Enzyme. Curr Med Chem. 2016;23(35):4027-4036. https://dx.doi.org/10.2174/0929867323666160725091915
34. Chen K.F., Jones H.M., Gill K.L. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling To Predict Drug-Biologic Interactions with Cytokine Modulators: Are These Relevant and Is Interleukin-6 Enough? Drug Metab Dispos. 2022;50(10):1322-1331. https://dx.doi.org/10.1124/DMD.122.000926
35. Saraiva M., Vieira P., O’Garra A. Biology and therapeutic potential of interleukin-10. J Exp Med. 2020;217(1):e20190418. https://dx.doi.org/10.1084/JEM.20190418
36. Wang J., Hu Y., Nekvindova J., et al. IL-4-mediated transcriptional regulation of human CYP2E1 by two independent signaling pathways. Biochem Pharmacol. 2010;80(10):1592-600. https://dx.doi.org/10.1016/J.BCP.2010.08.005
37. Bai W., Su H., Xu S., et al. Cyp2e1 protects against OVA-induced allergic rhinitis through the inhibition of Th2 cell activation and differentiation: Mediated by MAFB. Int Immunopharmacol. 2024;132:112003. https://dx.doi.org/10.1016/J.INTIMP.2024.112003
38. Yang Y., Xu L., Atkins C., et al. Novel IL-4/HB-EGF-dependent crosstalk between eosinophils and macrophages controls liver regeneration after ischaemia and reperfusion injury. Gut. 2024;73(9):1543–53. https://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2024-332033
39. Sica A., Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J Clin Invest. 2012;122(3):787–95. https://dx.doi.org/10.1172/JCI59643
40. Davis J.D., Bansal A., Hassman D., et al. Evaluation of Potential Disease-Mediated Drug-Drug Interaction in Patients With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis Receiving Dupilumab. Clin Pharmacol Ther. 2018;104(6):1146–54. https://dx.doi.org/10.1002/cpt.1058
41. Bai J., Li Y., Li M., et al. IL-37 As a Potential Biotherapeutics of Inflammatory Diseases. Curr Drug Targets. 2020;21(9):855–63. https://dx.doi.org/10.2174/1389450121666200429114926
42. Chen Y., Hong J., Zhong H., et al. IL-37 Attenuates Platelet Activation and Thrombosis Through IL-1R8 Pathway. Circ Res. 2023;132(9):e134–e150. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.122.321787
43. Fu J., Huang Q., Sun C., et al. IL-37 ameliorates acetaminophen-induced acute liver injury by limiting MAPK/NFκB signaling-mediated liver inflammation. Sci Rep. 2025;15(1):26395. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-025-10764-x
44. Su Z., Tao X. Current Understanding of IL-37 in Human Health and Disease. Front Immunol. 2021;12:696605. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2021.696605
45. Li X., Kempf S., Delgado Lagos F, et al. A regulatory loop involving the cytochrome P450-soluble epoxide hydrolase axis and TGF-β signaling. iScience. 2024;27(10):110938. https://dx.doi.org/10.1016/j.isci.2024.110938
46. Aashaq S., Batool A., Mir S.A., et al. TGF-β signaling: A recap of SMAD-independent and SMAD-dependent pathways. J Cell Physiol. 2022;237(1):59–85. https://dx.doi.org/10.1002/jcp.30529
47. Crouchet E., Dachraoui M., Jühling F., et al. Targeting the liver clock improves fibrosis by restoring TGF-β signaling. J Hepatol. 2025;82(1):120–33. https://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2024.07.034
48. Zhang Y., Wang Z., Wang Y., et al. CYP3A4 and CYP3A5: the crucial roles in clinical drug metabolism and the significant implications of genetic polymorphisms. PeerJ. 2024;12:e18636. https://dx.doi.org/10.7717/peerj.18636
49. Lenoir C., Niederer A., Rollason V, et al. Prediction of cytochromes P450 3A and 2C19 modulation by both inflammation and drug interactions using physiologically based pharmacokinetics. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2022;11(1):30–43. https://dx.doi.org/10.1002/psp4.12730
50. White C.M. Inflammation Suppresses Patients’ Ability to Metabolize Cytochrome P450 Substrate Drugs. Ann Pharmacother. 2022;56(7):809–19. https://dx.doi.org/10.1177/10600280211047864
Об авторах / Для корреспонденции
Лапштаева Анна Васильевна, к.м.н., доцент, доцент кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва, Саранск, Россия; av_lapshtaeva@mail.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4828-2476, eLIBRARY SPIN: 9138-6257 (автор, ответственный за переписку)Сычев И.В., Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского, Москва, Россия; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6454-2349, eLIBRARY SPIN: 5162-3779
Пузакова Д.В., Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва, Саранск, Россия; ORCID: https://orcid.org/0009-0003-3442-1225, eLIBRARY SPIN: 8812-1945
Сычев Д.А., Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4496-3680, eLIBRARY SPIN: 4525-7556
Также по теме
