Диагностика. Комментарии
Факторы риска развития и прогрессирования атеросклероза, при наличии которых показан скрининг на дислипидемию, представлены в таблице 1. Что касается симптоматики, то многие пациенты с повышенным уровнем липидов сыворотки крови могут не иметь никаких жалоб. Наличие симптомов зависит от локализации атеросклероза, а именно от того сосудистого бассейна, который преимущественно вовлечен в процесс (табл. 2).
• На первом этапе обследования собирается анамнез, во время которого выясняется наличие у пациента ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), сахар-ного диабета (СД), атеросклероза периферических артерий, семейной гиперхолестерине-мии (СГХС), метаболического синдрома, ожирения, хронической болезни почек (ХБП). При сборе семейного анамнеза особое внимание должно уделяться раннему проявлению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у родственников пациента первой линии родства.
• Всем пациентам для выявления клинических признаков нарушений липидного обмена и признаков состояний/заболеваний, обусловленных нарушениями липидного обмена, рекомендовано проводить физикальное обследование в следующем объеме: осмотр (липо-идная дуга роговицы у лиц моложе 45 лет, ксантелазмы, ксантомы); пальпация основных магистральных артерий верхних и нижних конечностей, сонных артерий; определение характера пульса; аускультация сердца и магистральных сосудов; измерение окружности талии: уровни достоверности доказательств согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов / Европейского общества атеросклероза (ЕОК/ЕОА) – нет (уровень убедитель-ности рекомендаций согласно действующим российским клиническим рекомендациям (УУР) – C, уровень достоверности доказательств согласно действующим российским клиническим рекомендациям (УДД) – 5).
• Всем лицам старше 40 лет рекомендуется скрининг, включающий биохимический ана-лиз крови по оценке нарушений липидного обмена (липидный профиль, табл. 3) с целью стратификации сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE 2: ЕОК/ЕОА – I C (УУР – С, УДД – 5). Традиционно образцы крови для анализа липидов берутся натощак, однако последние исследования говорят о том, что концентрации липидов плазмы крови в за-висимости от приема пищи колеблются незначительно. В то же время следует помнить, что при оценке липидов не натощак у больных СД сердечно-сосудистый риск может быть недооценен, поскольку в одном из исследований пациенты с этим заболеванием после приема пищи имели показатели ХС ЛНП на 0,6 ммоль/л ниже тощакового уровня. В по-следующем в процессе наблюдения пациентов уровень липидов рекомендуется измерять натощак. Добавим, что строго натощак рекомендуется осуществлять забор крови у лиц с ги-пертриглицеридемией (ГТГ).
• Пациентам с клинико-лабораторными признаками СГХС (ССЗ у мужчин моложе 55 лет и женщин моложе 60 лет, ксантоматоз, ХС ЛНП > 5 ммоль/л у взрослых) для установ-ления клинического диагноза СГХС рекомендуется использовать диагностические кри-терии Голландских липидных клиник (Dutch Lipid Clinic Network – DLCN): ЕОК/ЕОА – IC (УУР – C, УДД – 5).
• Пациентам с дислипидемией рекомендуется также биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы, креатинина, мочевины, общего билирубина, оценкой активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрасферазы, креатинкиназы и об-щий (клинический) анализ крови: ЕОК/ЕОА – I C (УУР – С, УДД – 5).
В основе формулы Фридвальда для расчета уровня ХС ЛНП лежат два допущения:
1) бо'льшая часть триглицеридов (ТГ) плазмы находится в липопротеидах очень низкой плотности (ЛОНП); 2) массовое отношение ТГ к холестерину в ЛОНП равно 5:1. Формула Фридвальда позволяет получить значения ХС ЛНП, сопоставимые с полученными референс-ным методом, при уровне ТГ < 200 мг/дл, однако при его концентрации 200–400 мг/дл возможна ошибка расчетов. Применение этой формулы при содержании ТГ > 400 мг/дл, наличии хиломикронов, дислипидемии III типа приводит к завышению содержания ХС ЛОНП и занижению ХС ЛНП и не позволяет получить корректные результаты. В на-стоящее время разработаны прямые методы выделения ЛНП, пригодные для использова-ния в клинико-диагностической лаборатории. Как уже отмечено выше (табл. 3), в случае ГТГ для более точной оценки сердечно-сосудистого риска рекомендована оценка содержания ХСнеЛВП, а также атерогенного аполипопротеина В. Показатель ХСнеЛВП учитывается при расчете кардиоваскулярного риска по шкале SCORE 2 (см. пункт 6).
Всем пациентам с дислипидемией рекомендовано дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий: ЕОК/ЕОА – IIaВ (УУР – А, УДД – 1). Визуализация сонных артерий методом дуплексного сканирования экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий и ко-ронарных артерий с помощью компьютерной томографии (КТ) сердца служит инфор-мативным методом в выявлении атеросклеротического поражения артерий, а ее резуль-таты могут стать основанием для переоценки (реклассификации) сердечно-сосудистого риска (см. пункт 6). Обнаружение кальцификации коронарной артерии с помощью неконтрастной КТ дает хорошую оценку атеросклеротической нагрузки и тесно связано с вероятностью сердечно-сосудистых осложнений. КТ-ангиография имеет высокую чув-ствительность (95–99%) и специфичность (64–83%) для диагностики ИБС. Для скринин-га атеросклероза коронарных артерий может использоваться кальциевый индекс (КИ), определяемый при КТ по Agatston. Это исследование позволяет обеспечить дополнитель-ную стратификацию сердечно-сосудистого риска, имеет меньшую стоимость, не требует внутривенного введения контрастных веществ. Использование КИ улучшает как дискри-минацию, так и реклассификацию категории риска (табл. 4).
• У всех бессимптомных взрослых старше 40 лет без ССЗ, СД, ХБП, СГХС, с ХС ЛНП < 4,9 ммоль/л рекомендуется проведение скрининга для оценки общего риска с использовани-ем шкалы SCORE 2: ЕОК/ЕОА – IC (УУР – C, УДД – 5). Для оценки сердечно-сосудистого риска по SCORE 2 (рис.) следует выбрать квадрат в зависимости от пола, возраста и статуса курения пациента. В найденном квадрате следует отыскать ячейку, наиболее соответствую-щую уровню систолического артериального давления и ХСнеЛВП у конкретного пациента.
• Оценка риска по шкале SCORE 2 НЕ рекомендована у лиц с подтвержденным ССЗ, СД, ХБП, с единственным, но выраженным фактором риска (например, с тяжелой АГ), с СГХС. Такие пациенты автоматически относятся к группе очень высокого и высокого риска сер-дечно-сосудистых осложнений и требуют интенсивной коррекции факторов риска. На-личие стеноза > 50% в крупных (магистральных) артериях любого сосудистого бассейна по данным любых инструментальных методов исследования, даже в отсутствие клиниче-ских симптомов, также переводит пациента в категорию очень высокого риска.
• У пациентов с выявленными атеросклеротическими бляшками в сонной или бедренной ар-терии по данным дуплексного сканирования рекомендовано реклассифицировать категорию риска от низкого и умеренного до высокого с целью эффективного управления определяю-щими риск факторами: ЕОК/ЕОА – IIaВ (УУР – А, УДД – 1). Определение атеросклероти-ческих бляшек в сонной или бедренной артерии с помощью ультразвука является прогно-стическим фактором сердечно-сосудистых событий, сравнимым с показателем КИ.
• У пациентов с коронарным атеросклерозом и значением КИ > 100 единиц по данным КТ сердца рекомендовано реклассифицировать категорию риска от низкого и умеренного до высокого с целью эффективной коррекции факторов риска: ЕОК/ЕОА – IIaВ (УУР – В, УДД – 2) [1]. У бессимптомных лиц с умеренным риском наличие КИ > 100 единиц по Agatston и наличие атеросклеротических бляшек в сонной или бедренной артерии по данным дуплексного сканирования может перевести их в категорию более высокого риска. При этом КИ невысок и имеет низкую специфичность у пациентов моложе 45 лет с тяжелой СГХС, включая гомозиготную СГХС.
• Пациентов с установленными ранее ССЗ, СГХС, СД, ХБП 3–5-й стадий, очень высоким риском по SCORE 2 или уровнем ХС ЛНП > 4,9 ммоль/л рекомендовано относить к категории высокого или очень высокого риска с целью эффективного управления определяющими факторами риска: ЕОК/ЕОА – IC (УУР – C, УДД – 5).
• Пациентов с СГХС и атеросклеротическими ССЗ рекомендовано относить к категории очень высокого риска с целью эффективного управления определяющими факторами ри-ска: ЕОК/ЕОА – IC (УУР – В, УДД – 2). Под атеросклеротическим ССЗ подразумевают все проявления ИБС, ишемический инсульт или транзиторное нарушение мозгового кро-вообращения, атеросклероз артерий нижних конечностей.
• Пациентов с СГХС, но без АССЗ, рекомендовано относить к категории высокого риска с целью эффективного управления определяющими факторами риска: ЕОК/ЕОА – IC (УУР – В, УДД – 2).
• Классификация степеней сердечно-сосудистого риска обобщена в таблице 5.
• У пациентов низкого сердечно-сосудистого риска рекомендован целевой уровень ХС ЛНП < 3,0 ммоль/л: ЕОК/ЕОА – IIbA (УУР – С, УДД – 5).
• У пациентов умеренного риска рекомендован целевой уровень ХС ЛНП < 2,6 ммоль/л для первичной профилактики ССЗ: ЕОК/ЕОА – IIаA (УУР – С, УДД – 5).
• У больных высокого риска рекомендован целевой уровень ХС ЛНП < 1,8 ммоль/л и его снижение по меньшей мере на 50% от исходного: ЕОК/ЕОА – IA (УУР – С, УДД – 5).
• У пациентов очень высокого риска рекомендовано достижение целевого уровня ХС ЛНП < 1,4 ммоль/л и снижение по меньшей мере на 50% от исходного через 8 ± 4 нед. терапии как для первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений: ЕОК/ЕОА – IС (УУР – С, УДД – 5).
• У пациентов с подтвержденным атеросклеротическим ССЗ, перенесших повторное сосуди-стое событие в течение 2 лет (в любом сосудистом бассейне), несмотря на прием максимально переносимой дозы статина (экстремальный риск), рекомендован целевой уровень ХС ЛНП < 1,0 ммоль/л: ЕОК/ЕОА – IС (УУР – С, УДД – 5).
• Оптимальные значения липидных параметров в зависимости от категории сердечно-со-судистого риска суммированы в таблице 6.
Лечение. Комментарии
• Меры здорового образа жизни (немедикаментозного лечения) при дислипидемии, на-правленные на профилактику сердечно-сосудистых осложнений, включают разно-образные изменения в диете (как исключение/сокращение потребления определенных пищевых веществ, так и, напротив, увеличение в рационе ряда компонентов питания), снижение избыточной массы тела, повышение уровня регулярной физической актив-ности, отказ от вредных привычек или их ограничение. Влияние этих мер на уровни липидов отражено в таблице 7.
• При планировании гиполипидемической медикаментозной терапии рекомендуется придер-живаться следующей схемы:
– оценить общий риск развития ССЗ;
– обсудить с пациентом особенности профилактики ССЗ;
– определить целевые уровни ХС ЛНП в соответствии с категорией риска;
– подсчитать в процентах степень снижения уровня ХС ЛНП, необходимого для дости-жения целевого значения;
– выбрать из группы статинов препарат, который может обеспечить такой уровень сни-жения ХС ЛНП;
– эффективность и переносимость терапии статинами вариабельны, поэтому может потребоваться титрация дозы препарата;
– если монотерапия статином не позволяет достичь цели, следует рассмотреть возмож-ность комбинированной терапии, в том числе статина с эзетимибом, предпочтитель-но в одной таблетке или капсуле (розувастатин + эзетимиб или аторвастатин + эзе-тимиб). У лиц очень высокого риска возможно начать гиполипидемическую терапию сразу с комбинации статина с эзетимибом;
– убедить пациента в необходимости непрерывной (пожизненной) гиполипидемиче-ской терапии.
• Перед назначением гиполипидемической фармакотерапии следует провести как мини-мум два измерения уровня липидов с интервалом в 1–12 нед., за исключением пациентов с острым коронарным синдромом и относящихся к категории очень высокого риска.
• Всем пациентам с дислипидемией рекомендована терапия статином в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛНП: ЕОК/ЕОА – IA (УУР – В, УДД – 1). Статины – одни из наиболее изученных классов препаратов в профилактике ССЗ. Результаты мно-гочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что эти лекарственные средства значительно уменьшают заболеваемость и смертность от ССЗ при первичной и вто-ричной профилактике во всех возрастных группах, как у мужчин, так и у женщин. В клини-ческих исследованиях статины замедляли прогрессирование и даже вызывали регрессию атеросклеротической бляшки. По данным крупного метаанализа 19 исследований, сни-жение уровня ХС ЛНП на 1,0 ммоль/л при приеме различных статинов уменьшает смерт-ность от всех причин на 14%, частоту сердечно-сосудистых событий, нефатальных и фа-тальных коронарных осложнений – на 27%, инсульта – на 22%. Относительное снижение риска при первичной профилактике сопоставимо с таковым во вторичной профилактике. Доступные данные позволяют предположить, что клинический эффект в значительной степени зависит не от препарата, а от степени снижения ХС ЛНП.
• В порядке убывания гиполипидемического эффекта зарегистрированные в России стати-ны располагаются следующим образом: розувастатин (суточные дозы 5, 10, 15, 20 и 40 мг), аторвастатин (10, 20, 30, 40 и 80 мг), питавастатин (1, 2 и 4 мг), симвастатин (10, 20 и 40 мг). Максимальное снижение ХС ЛНП (на 50–55%) возможно при приеме высоких доз розу-вастатина и аторвастатина.
• Дозы статинов для интенсивного и умеренного снижения ХС ЛНП приведены в табли-це 8. При непереносимости высокоинтенсивной терапии статинов следует рассмотреть снижение дозы препарата с последующей переоценкой переносимости.
Оценка эффективности назначенной гиполипидемической терапии (определение липидов сыворотки крови) проводится через 8 ± 4 нед. после ее начала.
• При достижении пациентом целевого уровня липидов определение липидов сыворотки кро-ви выполняется ежегодно, если нет проблем с приверженностью к назначенной терапии или других причин для более частого контроля. Ключевые аспекты контроля безопасно-сти и, при необходимости, коррекции проводимой гиполипидемической терапии отраже-ны в таблице 9.
• К лекарственным средствам (зарегистрированным в России) и другим веществам, потен-циально взаимодействующим со статинами, относятся итраконазол, позаконазол, эритро-мицин, кларитромицин, верапамил, дилтиазем, амлодипин, циклоспорин, даназол, ами-одарон, ранолазин, грейпфрутовый сок. Напомним, что среди перечисленных препаратов верапамил, дилтиазем, амлодипин и ранолазин нередко назначаются пациентам с ССЗ, коморбидными дислипидемии, такими как ИБС, АГ.
• Пациентам, не достигшим целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статинов, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе ста-тин + эзетимиб, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (розувастатин + эзетимиб или аторвастатин + эзетимиб): ЕОК/ЕОА – IВ (УУР – А, УДД – 2). В исследованиях комбинация эзетимиба со статинами обеспечивала дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 15–20%. Самым крупным и продолжительным рандомизированным клиническим исследова-нием по применению эзетимиба стало исследование IMPROVE-IT, включившее 18 144 боль-ных, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома. На момент включения больные не получали эзетимиб или максимальную дозу любого статина, но должны были иметь относительно невысокий уровень ХС ЛНП (1,3–3,2 ммоль/л). Период наблюдения за больными достигал 7 лет. Через 1 год наблюдения средний уровень ХС ЛНП в группе эзе-тимиба составил 1,4 ммоль/л, что было на 0,4 ммоль/л меньше, чем в группе симвастатина. В группе комбинированного лечения статин + эзетимиб было выявлено значимое снижение суммарного количества смертельных исходов вследствие сердечно-сосудистых причин, ин-фаркта миокарда, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, коронарной рева-скуляризации и инсульта на 6,4%, снижение абсолютного риска – на 2,0%.
• Прием эзетимиба в рамках монотерапии рекомендован пациентам с непереносимостью любой дозы статина: ЕОК/ЕОА – IIаC (УУР – А, УДД – 2). В клинических исследованиях монотерапия эзетимибом сопровождалась снижением уровня ХС ЛНП на 15–22%. Та-ким образом, этот препарат может быть использован в качестве средства второй линии в комбинации со статинами, когда монотерапия статинами не позволяет достичь целевого уровня даже при их назначении в максимальных дозах, а также при непереносимости ста-тинов или противопоказаниях к их приему.
В случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у больных очень высокого риска (> 4,0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (розувастатин + эзетимиб или аторвастатин + эзетимиб): ЕОК/ЕОА – нет (УУР – А, УДД – 1).
• У пациентов с очень высоким риском и недостижением целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина в комбинации с эзетимибом рекомендовано добавить алирокумаб (ЕОК/ЕОА – IA), эволокумаб (ЕОК/ЕОА – IA) или инклисиран (ЕОК/ЕОА – нет) с целью вторичной профилактики ССЗ: УУР – А, УДД – 1. Также добавление к терапии препаратов этого ряда рекомендовано с целью первичной профилактики ССЗ у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска без СГХС, не достигших целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина с эзетимибом/без эзетимиба: ЕОК/ЕОА – IIbС (УУР – А, УДД – 2).
• Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9) али-рокумаб в дозировках 75 и 150 мг и эволокумаб в дозировке 140 мг подкожно с частотой введения 1 раз в 2 нед. в клинических исследованиях показали возможность снижения уровня ХС ЛНП на 60% и риска сердечно-сосудистых осложнений на 15% у пациентов с атеросклеротическими ССЗ в комбинации с умеренной и высокоинтенсивной терапией статинами. При введении инклисирана в серии клинических исследований у пациентов с СГХС, атеросклеротическими ССЗ и эквивалентными факторами сердечно-сосудисто-го риска, такими как как СД 2-го типа, СГХС или 10-летний риск сердечно-сосудистых осложнений > 20% по Фрамингемской шкале, отмечалось снижение уровня ХС ЛНП у указанных категорий больных на 50–58%, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. При этом уменьшение частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосу-дистых событий достигало 24%.
• Пациентам с непереносимостью любой дозы статина добавление к терапии алирокумаба или эволокумаба или инклисирана рекомендовано в случае недостижения целевого уровня ХС ЛНП на фоне монотерапии эзетимибом: ЕОК/ЕОА – IIbC (УУР – А, УДД – 2).
• В случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у больных экстремального или очень высокого риска (> 5,0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина в максимально переносимой дозе + эзетимиба + ингибитора РС8К9: алирокумаба (ЕОК/ЕОА – IА; УУР – А, УДД – 1) или эволокумаба (ЕОК/ЕОА – IА; УУР – А, УДД – 1) или инклисирана (ЕОК/ЕОА – нет; УУР – А, УДД – 1).
• Сравнение эффективности различных вариантов медикаментозной гиполипидемиче-ской терапии приведено в таблице 10.
Пациентам любой категории сердечно-сосудистого риска рекомендован целевой уровень ТГ < 1,7 ммоль/л: ЕОК/ЕОА – IIaC (УУР – B, УДД – 2). Важными причинами остаточного риска являются высокий уровень ТГ и низкий уровень ХС ЛВП в плазме крови. Даже при достижении целевого уровня ХС ЛНП у пациентов сохраняется остаточный риск кардио-васкулярных осложнений. По данным крупнейшего эпидемиологического исследования Framingham Study, уровень ТГ < 1,7 ммоль/л указывает на более низкий риск сердечно-сосу-дистых осложнений, а более высокие уровни говорят о необходимости поиска причин ГТГ. Повышенные уровни ТГ и низкий уровень ХС ЛВП синергично увеличивают риск кардиова-скулярных осложнений даже у пациентов с уже достигнутыми целевыми уровнями ХС ЛНП.
Пациентам высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, у которых на терапии статином уровень ТГ остается в пределах 1,7–2,3 ммоль/л, рекомендовано добавить препарат омега-3 ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза/сут.: ЕОК/ЕОА – IIaВ (УУР – B, УДД – 2).
Пациентам с уровнем ТГ > 2,3 ммоль/л на терапии статином рекомендовано добавить фено-фибрат (предпочтительно в одной таблетке – розувастатин + фенофибрат) или препарат омега-3 ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза/сут.: ЕОК/ЕОА – IIaВ (УУР – С, УДД – 5). В исследо-вании ECLIPSE-REAL к концу 12-й недели на фоне терапии комбинацией фенофибрата и статина наблюдалось существенное снижение уровней ОХС, ТГ, ХС ЛНП и ХС ЛОНП, при этом более значимым и статистически значимым это снижение было в группе, полу-чавшей комбинацию розувастатина и фенофибрата.
Пациентам с уровнем ТГ > 5,0 ммоль/л рекомендовано назначить фенофибрат и препарат омега-3 ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза/сут.: ЕОК/ЕОА – IIaВ (УУР – B, УДД – 2).
Плазмаферез и плазмосорбция проводятся только в специализированных отделениях боль-ниц и клиник. Показания к их применению включают: гомозиготную форма СГХС (аб-солютное показание); гетерозиготную форму СГХС (при тяжелом течении заболевания, недостаточном эффекте от фармакотерапии, непереносимости лекарственных средств); другие формы гиперхолестеринемии (в том числе ГТГ), рефрактерные к максимальной медикаментозной терапии у больных с ИБС; гиперлипопротеидемию(а) (> 60 мг/дл) у больных с ИБС, особенно в сочетании с рефрактерной к терапии гиперхолестеринеми-ей; рефрактерную к терапии гиперхолестеринемию у больных, перенесших реваскуля-ризацию (для предотвращения рестенозов и окклюзий шунтов и стентов); рефрактерную дислипидемию у беременных с высоким риском осложнений, особенно при наследствен-ной форме дислипидемии, гиперлипопротеидемии(а), выраженной гипервязкости крови.
