Диагностика. Комментарии
• Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется малосимптомным или вовсе бессимптомным течением. Среди ее неспецифических симптомов чаще всего встречаются гепатогенная слабость/утомляемость (более чем у 70% пациентов), чувство тяжести или дискомфорт в правом подреберье. Нередко жалобы пациентов с НАЖБП определяются коморбидными состояниями (ожирением и др.). Манифестная клиническая картина заболевания наблюдается при развитии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и цирроза печени с его осложнениями.
• НАЖБП тесно ассоциирована с различными коморбидными состояниями, что отражено в новом названии болезни, предложенном международными экспертами, — метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП). Так, у значительной (часто преобладающей) доли пациентов с НАЖБП и НАСГ отмечаются ожирение, сахарный диабет 2-го типа (СД2), гиперлипидемия/дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), метаболический синдром. Наличие у пациента хотя бы одного кардиометаболического фактора риска (нарушений углеводного обмена, дислипидемии, повышенного АД / АГ, избыточной массы тела / ожирения) — один из критериев при постановке диагноза НАЖБП.
• С учетом коморбидной природы НАЖБП сбор жалоб и анамнеза должен быть нацелен на выявление кардиометаболических факторов риска (избыточной массы тела / ожирения, АГ, СД2, дислипидемии, атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, хронической болезни почек). Кроме этого, необходимо уточнение особенностей образа жизни, питания пациента, уровня употребления алкоголя.
• При изучении анамнеза пациента необходимо исключить другие заболевания/состояния, которые могут быть причиной жировой болезни печени:
– алкогольная болезнь печени;
– лекарственные поражения печени (подробнее см. соответствующую тему этого сборника);
– эндокринные нарушения (гипотиреоз, синдром поликистозных яичников, дисфункция гипоталамуса/гипофиза, дефицит гормона роста);
– вирус гепатита С (генотип 3), ВИЧ-инфекция;
– причины, обусловленные питанием / проблемами со стороны кишечника (резкая потеря массы тела вследствие бариатрической операции или голодания, недоедание, полное парентеральное питание, синдром короткой кишки, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке и изменения микробиома, целиакия, воспалительные заболевания кишечника, панкреатэктомия);
– острая жировая дистрофия печени при беременности;
– воздействие токсинов окружающей среды (свинца, мышьяка, ртути, кадмия, гербицидов, пестицидов, полихлорированных дифенилов, хлороалкенов);
– моногенные заболевания (болезнь Вильсона, абеталипопротеинемия, гипобеталипопротеинемия, врожденная липодистрофия, семейная гиперлипидемия, дефицит лизосомной кислой липазы, цитруллинемия 2-го типа и др.).
• При физикальном обследовании пациента с подозрением на НАЖБП рекомендуется выполнять определение окружности талии, массы тела, расчет индекса массы тела (ИМТ), а также оценку кардиометаболических факторов риска с целью дальнейшего выбора тактики лечения: уровень убедительности рекомендаций согласно российским рекомендациям (УУР) — C, уровень достоверности доказательств (УДД) — 5. При объективном осмотре, как правило, выявляются признаки избыточной массы тела или ожирения, распределение жира по мужскому (абдоминальному) типу.
• При пальпации и перкуссии живота у пациентов с подозрением на НАЖБП без признаков выраженного фиброза может обнаруживаться умеренное увеличение печени; при этом край ее закруглен, консистенция тестоватая. При выраженном фиброзе печень становится плотной, на стадии цирроза могут наблюдаться печеночные знаки, спленомегалия, асцит.
• Пациентам с подозрением на НАЖБП рекомендовано определение уровня глюкозы крови и/или гликированного гемоглобина крови (HbA1c) и/или проведение глюкозотолерантного теста для оценки кардиометаболических факторов риска: УУР — C, УДД — 5. Согласно правилам постановки диагноза НАЖБП, к факторам кардиометаболического риска относят уровень глюкозы крови (плазмы) натощак ≥ 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) или гликемию ≥ 7,8 ммоль/л (≥ 140 мг/дл) при выполнении глюкозотолерантного теста или концентрацию HbA1c ≥ 5,7% (39 ммоль/л). Наличие/отсутствие СД2/предиабета учитывается при оценке вероятности тяжелого фиброза печени с помощью теста NAFLD Fibrosis Score (NFS) (см. пункт 6 настоящих комментариев)
• Пациентам с подозрением на НАЖБП рекомендована оценка нарушений липидного обмена с определением уровня общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) для оценки кардиометаболических факторов риска и стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений: УУР — C, УДД — 4. Согласно правилам постановки диагноза НАЖБП, к факторам кардиометаболического риска относят увеличение содержания ТГ ≥ 1,70 ммоль/л (≥ 150 мг/дл), снижение уровня ЛПВП ≤ 1,0 ммоль/л (≤ 40 мг/дл) у мужчин и ≤ 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин. Исследование ЛПНП и ОХС наряду с прочим необходимо для стратификации сердечно-сосудистого риска.
• Пациентам с подозрением на НАЖБП рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови для оценки уровня гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов: УУР — C, УДД — 5. Чаще всего отклонения в общем анализе крови у пациентов с НАЖБП наблюдаются на стадии тяжелого фиброза / цирроза печени и проявляются цитопенией (в большей степени — тромбоцитопенией различной выраженности). Возможно наличие двух- и трехростковой цитопении, указывающей на синдром гиперспленизма. Такой параметр общего анализа крови, как количество тромбоцитов, используется для расчета неинвазивных индексов фиброза Fibrosis-4 Index (FIB-4) и NFS (см. пункт 6 настоящих комментариев).
• Пациентам с подозрением на НАЖБП рекомендовано проведение биохимического общетерапевтического анализа крови, включающего такие показатели, как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ), общий билирубин, прямой билирубин, общий белок, альбумин, для оценки состояния печени (выявление признаков воспаления, холестаза, снижения функции): УУР — C, УДД — 5. В биохимическом анализе крови возможно повышение активности сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ), ГГТ (увеличение активности этого фермента может быть изолированным), ЩФ и уровня билирубина. При этом в ряде крупных клинических исследований показано, что связь между повышением активности АЛТ и выраженностью воспалительной реакции и фиброза печени не всегда прослеживается. При НАЖБП активность трансаминаз в сыворотке крови обычно не превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 4-5 раз. В анализах могут преобладать как АЛТ, так и АСТ, но соотношение АСТ/АЛТ не превышает 1,3. Учет этого соотношения может быть полезным при дифференциальном диагнозе НАЖБП с алкогольной болезнью печени (при последней АСТ/АЛТ обычно >2). Активность ГГТ у пациентов может быть повышенной, но, как правило, не более чем в 2-3 раза, а у некоторых может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. Активность ЩФ возрастает реже и обычно не превышает нормальные значения более чем в 2 раза. Добавим, что значения АЛТ и АСТ берутся в расчет при определении неинвазивных индексов фиброза FIB-4 и NFS (см. пункт 6 настоящих комментариев), а показатели АЛТ служат суррогатным критерием эффективности терапии НАЖБП.
• Пациентам с НАЖБП на любой стадии заболевания рекомендовано исследование общего (клинического) анализа мочи с полуколичественным определением альбумина/белка в моче для скрининга хронической болезни почек (ХБП) и оценки наличия мочевого осадка в целях исключения мочевой инфекции: УУР — В, УДД — 2. В связи с последним отметим, что к развитию мочевой инфекции в значительной степени предрасположены пациенты с сочетанием НАЖБП и СД2. В целях скрининга ХБП, кроме общего анализа мочи, рекомендовано исследование уровня креатинина в крови на любой стадии НАЖБП: УУР — В, УДД — 2. Это обусловлено тем, что среди больных НАЖБП распространенность ХБП в среднем выше, чем в общей популяции. Более того, накапливается все больше данных, указывающих на взаимосвязь этих заболеваний вследствие общности факторов риска их развития и на независимую ассоциацию между ними.
• Пациентам с НАЖБП на любой стадии заболевания рекомендовано исследование уровня мочевой кислоты в сыворотке крови для исключения / оценки степени выраженности гиперурикемии: УУр — В, УДД — 2. Мочевая кислота имеет определенное значение как предиктор НАЖБП, при этом ее концентрация имеет самостоятельную связь с развитием этой болезни. Также гиперурикемия ассоциирована с ожирением, инсулинорезистентностью, тяжестью поражения печени и риском более тяжелого течения НАЖБП. В качестве маркера гиперурикемии целесообразно рассматривать уровень мочевой кислоты > 360 мкмоль/л.
• Помимо вышеприведенных лабораторных анализов, пациентам с подозрением на НАЖБП для исключения других этиологических факторов заболевания печени рекомендовано исследование маркеров вирусов гепатита В и С, уровня трансферрина и церулоплазмина в качестве скрининговых показателей: УУР — C, УДД — 5. На стадии цирроза печени рекомендовано исследование коагулограммы для оценки коагуляционного статуса и функции печени: УУР — C, УДД — 4.
• Пациентам с подозрением на НАЖБП в клинической практике рекомендовано комплексное проведение ультразвукового исследования органов полости (УЗИ ОБП) как инструмента первой линии для выявления стеатоза: УУР — В, УДД — 2. Также этот метод рекомендован при НАЖБП с целью выявления признаков портальной гипертензии (обнаружение асцита, измерение диаметра воротной и селезеночной вен, размеров селезенки), исключения очаговых образований печени, оценки проходимости сосудов печени: УУР — C, УДД — 5.
• Чаще всего в диагностике стеатоза печени применяется обычное трансабдоминальное УЗИ, поскольку оно широко доступно, безвредно, дешево и хорошо себя зарекомендовало. В метаанализе 34 исследований (2815 пациентов с подозрением на заболевание печени) совокупные чувствительность и специфичность УЗИ в выявлении стеатоза составили 85 и 94% соответственно (сравнение делалось с результатами биопсии печени). Основные ограничения УЗИ заключаются в том, что оно может обнаруживать стеатоз только при накоплении жира выше 12,5-20%, его точность снижена у пациентов с ожирением и в определенной мере зависит от опыта оператора. Тем не менее УЗИ ОБП остается наиболее широко используемым и приемлемым методом выявления стеатоза.
• В качестве инструментов второй линии для подтверждения стеатоза печени, а также его количественной оценки у пациентов с подозрением на НАЖБП рекомендовано выполнение в специализированных лечебно-профилактических учреждениях (в случае доступности) следующих методов: магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с определением фракции жира в печени (УУР — А, УДД — 1); оценки параметра контролируемого затухания ультразвука (УУР — А, УДД — 2) [1].
• Пациентам с НАЖБП в широкой клинической практике рекомендовано применение неинвазивных незапатентованных тестов FIB-4 и NFS с целью исключения выраженного фиброза и цирроза: УУР — В, УДД — 2. Эти методы являются наиболее проверенными и надежными среди незапатентованных (находящихся в свободном доступе) тестов. К главным преимуществам FIB-4 и NFS относят следующие особенности: 1) оба теста основаны на простых переменных, широко доступных в клинической практике (табл. 1 и 2); 2) их результаты можно легко получить у постели больного с помощью бесплатных онлайн-калькуляторов; 3) обладают хорошей общей диагностической точностью для тяжелого фиброза.
• Вместе с тем следует иметь в виду, что использование тестов FIB-4 и NFS сопряжено с риском получения ложноположительных критериев тяжелого фиброза. В трети случаев при их применении наблюдается неопределенный результат (между верхним и нижним пороговым значением). Кроме того, на их диагностическую точность предположительно влияет пожилой возраст. Эта проблема была решена принятием более высокого нижнего порогового значения для лиц старше 65 лет: 2,0 для теста FIB-4 и 0,12 для NFS. Добавим, что информативность расчетных индексов у лиц старшего возраста и с диабетом, вероятно, ниже.
Компенсированный цирроз печени в 30-40% случаев протекает бессимптомно или сопровождается такими неспецифическими жалобами, как общая слабость, снижение или потеря аппетита, уменьшение массы тела и мышечной массы, ощущение тяжести в верхней половине живота. Декомпенсированный цирроз характеризуется наличием одного или нескольких следующих клинических признаков: желтуха, увеличение живота в объеме / асцит, отеки нижних конечностей, желудочно-кишечное кровотечение из варикозных вен пищевода и желудка, прямой кишки, геморрагический синдром (кровоточивость из десен при чистке зубов или носовые кровотечения, спонтанное появление петехий и экхимозов и др.), инверсия сна (бессонница ночью и сонливость в дневные часы). При напряженном асците и/или гидротораксе может появиться одышка при нагрузках, а также кашель в положении лежа. У женщин детородного возраста одним из первых клинических проявлений цирроза печени может быть нарушение менструального цикла, вплоть до аменореи, у мужчин — эректильная дисфункция и снижение либидо. Боли в суставах могут служить предвестниками вирусного гепатита, аутоиммунного гепатита, первичного склерозирующего холангита. Кожный зуд — частый признак внутри- и внепеченочного холестаза, в частности при первичном билиарном холангите и первичном склерозирующем холангите.
Пациентам с НАЖБП с целью оценки стадии фиброза и исключения выраженного фиброза / цирроза печени рекомендовано проведение транзиентной эластографии печени в специализированных лечебно-профилактических учреждениях при доступности указанного метода: УУР — В, УДД — 2. В клинической практике нет полного согласия относительно пороговых показателей жесткости ткани печени для диагностики тяжелого фиброза при НАЖБП: согласно последним данным, предлагается ориентироваться на значение ≥ 8 кПа (чувствительность 93%). На результат транзиентной эластографии может влиять ряд факторов, таких как активность воспаления (результат недостоверен при высоком уровне АЛТ).
• Рекомендовано проведение биопсии печени (чрескожной пункционной или лапароскопической) пациентам с НАЖБП и подозрением на НАСГ с последующим патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с целью определения признаков воспаления (стеатоза, баллонной дистрофии, лобулярного воспаления), а также в диагностически неясных случаях. При биопсии печени также оценивается степень выраженности стеатоза и фиброза: УУР — С, УДД — 5. В настоящее время не разработано неинвазивных методов диагностики НАСГ (воспаления), биопся печени остается золотым стандартом. Помимо определения таких характеристик НАЖБП, как наличие стеатоза, стадия фиброза, выраженность лобулярного воспаления, биопся печени в ряде случаев дает возможность выявить/исключить другие причины поражения печени.
• При отсутствии возможности гистологического исследования ткани печени, но наличии убедительных неинвазивных данных в пользу прогрессирующего течения заболевания (например, при повышении трансаминаз, результатах неинвазивных методов, свидетельствующих о фиброзе и т.п.), по мнению экспертов, допустимо устанавливать диагноз «вероятный НАСГ».
Лечение. Комментарии
• Лечение НАЖБП должно преследовать две цели:
– профилактику прогрессирования заболевания печени, регресс стеатоза, стеатогепатита и фиброза;
– снижение негативного влияния на течение болезни кардиометаболических факторов риска.
• Пациентам с НАЖБП для уменьшения содержания жира в печени рекомендуется регулярная физическая активность: УУР — В, УДД — 2. При наличии этого заболевания для уменьшения содержания жира в печени рекомендовано уделять не менее 150-300 мин. в неделю аэробной физической активности умеренной интенсивности или не менее 75-150 мин. — высокой интенсивности, либо сочетать в течение недели нагрузку средней и высокой интенсивности. Не менее 2 раз/нед. аэробную нагрузку следует дополнять физической активностью средней или высокой интенсивности (силовые упражнения), направленной на все группы мышц.
• В систематических обзорах и метаанализах установлено, что физические упражнения уменьшают содержание жира в печени даже в отсутствие значительного снижения массы тела. Пациентам, испытывающим сложности при выполнении аэробных нагрузок (например, при плохой кардиореспираторной подготовке), можно рекомендовать упражнения с отягощениями, которые также способствуют улучшению метаболизма липидов и более благоприятному течению НАЖБП. Оптимальную по длительности и интенсивности физическую активность необходимо подбирать на индивидуальной основе.
• Пациентам с НАЖБП с целью снижения содержания жира в печени рекомендована сбалансированная диета с соблюдением принципов средиземноморского типа питания: УУР — В, УДД — 2. Диетические изменения остаются наиболее эффективным немедикаментозным средством как для лечения НАЖБП, так и для похудания.
• Средиземноморский тип питания в качестве основного источника жира предполагает использование оливкового масла, характеризуется употреблением в пищу большого количества овощей, фруктов и орехов, бобовых культур, цельного зерна, рыбы и морепродуктов и, напротив, низким потреблением молочных продуктов, мяса и мясных продуктов.
В рандомизированном перекрестном исследовании на фоне 6 нед. соблюдения средиземноморской диеты было отмечено снижение содержания жира в печени на 39% против 7% при стандартной низкожировой высокоуглеводной диете; также в первом случае наблюдалось уменьшение индекса HOMA-IR вне зависимости от изменения массы тела. Приверженность средиземноморскому типу питания — один из независимых прогностических факторов, позитивно влияющих на тяжесть течения НАЖБП. Важно подчеркнуть, что оптимально подобранная регулярная физическая активность и сбалансированная средиземноморская диета рекомендованы при НАЖБП в том числе пациентам без избыточной массы тела / ожирения для снижения инсулинорезистентности, профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний и саркопении, а также уменьшения висцерального жира: УУР — В, УДД — 2.
• Пациентам с НАЖБП рекомендовано избегать употребления продуктов, содержащих добавленную фруктозу, для уменьшения накопления жира в печени: УУР — В, УДД — 2. Данные метаанализов контролируемых исследований свидетельствуют, что потребление добавленной фруктозы приводит к значительному увеличению количества жира в печени и повышению активности АЛТ. Отрицательный эффект добавленной фруктозы может быть частично связан с увеличением калорийности питания. При этом негативное влияние на течение НАЖБП естественных источников фруктозы (меда, фруктов, сухофруктов) при условии соблюдения адекватной энергоценности рациона не установлено.
• Пациентам с НАЖБП рекомендуется воздерживаться от приема любого количества алкоголя для профилактики накопления жира и прогрессирования фиброза печени: УУР — В, УДД — 3. В настоящее время общеизвестно, что, помимо кардиометаболических факторов риска, к стеатозу, стеатогепатиту и фиброзу печени приводит употребление алкоголя в дозах, превышающих 20 и 30 г этанола в сутки для женщин и мужчин соответственно. При этом в одном из систематических обзоров было установлено, что на прогрессирование жировой болезни печени влияют любые дозы алкоголя, даже условно безопасные.
Медикаментозная терапия НАЖБП с применением лекарственных препаратов, обладающих гепатотропным эффектом (в том числе имеющих среди зарегистрированных показаний НАЖБП), рекомендуется в сочетании с мероприятиями по изменению образа жизни (физическая активность и правильное питание), особенно в случае их недостаточной эффективности, препятствий к выполнению и (или) прогрессирующего течения заболевания: УУР — В, УДД — 1. Метаанализы последних лет свидетельствуют о неопределенности влияния изменений образа жизни на долгосрочный прогноз и исходы НАЖБП в связи с относительно короткими (не более 2 лет) сроками проведенных исследований и их неоднородностью, что зачастую диктует целесообразность включения в комплексную терапию лекарственных средств гепатотропного действия. Выбор препарата для лечения НАЖБП зависит от клинических проявлений заболевания, его фенотипа, особенностей течения и определяется лечащим врачом для каждого пациента индивидуально.
• Пациентам с НАЖБП рекомендовано назначение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в дозе 13-15 мг/кг/сут. с целью снижения содержания липидов в гепатоцитах, уменьшения воспаления и профилактики прогрессирования фиброза: УУР — В, УДД — 1. В клиническом исследовании у пациентов с гистологически доказанным НАСГ и парными биопсиями печени на фоне применения УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг массы тела в течение 12 мес. отмечалось статистически значимое (по сравнению с группой сравнения) уменьшение выраженности стеатоза печени и снижению уровня АЛТ, АСТ, ГГТ и ЩФ.
• В систематическом обзоре 2015 г. и двух более поздних метаанализах был сделан вывод, что прием УДХК приводит к снижению сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ) и ГГТ и уменьшает стеатоз печени. В проспективном наблюдательном мультицентровом несравнительном исследовании «УСПЕХ» в условиях реальной клинической практики прием УДХК в дозе 15 мг/кг массы тела в течение 6 мес. пациентов с НАЖБП вызывал статистически значимое снижение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, концентрации ОХС, ТГ, ЛПНП в крови, индекса стеатоза печени FLI. Прогрессирования фиброза, оцененного по индексу NFS, при этом не отмечалось.
• Рекомендуемая длительность назначения УДХК составляет не менее 6 мес.
• Пациентам с НАЖБП при доказанном прогрессирующем течении заболевания (фиброз стадии F2 и более) рекомендовано назначение альфа-токоферола ацетата (витамина Е) в дозе 800 МЕ/сут. для уменьшения выраженности стеатоза и воспаления, замедления прогрессирования заболевания: УУР — А, УДД — 1. Витамин Е используется для лечения НАЖБП у пациентов с гистологически подтвержденным прогрессирующим НАСГ и входит в ряд клинических рекомендаций по ведению пациентов с НАЖБП, которые основаны на результатах рандомизированного исследования PIVENS. По данным метаанализов, у пациентов с НАСГ альфа-токоферола ацетат в дозе 800 МЕ/сут. по сравнению с плацебо уменьшает выраженность стеатоза, воспаления и баллонной дистрофии, улучшает лабораторные показатели. В крупном контролируемом исследовании у пациентов с гистологически доказанным НАСГ и продвинутыми стадиями заболевания (мостовидным фиброзом, циррозом) было показано снижение риска смерти или трансплантации печени, декомпенсации заболевания при применении витамина Е в той же дозе в течение более 2 лет.
• В метаанализах 2005 и 2013 гг. среди потенциальных проблем безопасности, связанных с приемом высоких доз витамина Е, указывается повышение смертности от всех причин и геморрагического инсульта, однако в более позднем метаанализе (2014) эти данные не были подтверждены. Также обсуждается взаимосвязь приема альфа-токоферола ацетата с повышением риска развития рака простаты у мужчин. Однако во всех этих исследованиях не оценивалась безопасность витамина Е именно у пациентов с НАЖБП.
• Следует учитывать возможное взаимодействие высоких доз витамина Е (> 300 мг/сут.) с одновременно назначаемыми ацетилсалициловой кислотой, варфарином, тамоксифеном и циклоспорином, вызывающее изменение их активности. Поэтому назначение высоких доз альфа-токоферола ацетата должно проводиться с осторожностью и с учетом лекарственного анамнеза пациента.
• Рекомендуемая продолжительность лечения витамином Е — не менее 12 мес.
При недостаточной эффективности УДХК пациентам с НАЖБП рекомендовано добавление к терапии витамина Е для уменьшения воспалительной активности заболевания и выраженности стеатоза: УУР — В, УДД — 1. В сравнительном исследовании у пациентов с НАСГ добавление к УДХК (12-15 мг/кг/сут.) альфа-токоферола ацетата (800 МЕ/сут.) в течение 2 лет коррелировало с уменьшением выраженности стеатоза печени. Длительное (4 года, диапазон 1-12 лет) использование комбинации УДХК (в среднем 16,6 мг/кг/сут.) и витамина Е (в среднем 555 МЕ/сут.) у пациентов с НАСГ позволило снизить АЛТ, АСТ и ГГТ у 65-80% пациентов и добиться у большинства из них улучшения гистологической картины печени при низком (5%) числе побочных эффектов, потребовавших отмены препаратов. Рекомендуемая доза комбинации препаратов витамина Е и УДХК не должна превышать предельные дозировки препаратов, назначаемых по отдельности: для витамина Е — не более 800 МЕ/сут., УДХК — 10-15 мг/кг/сут.
• Пациентам с НАЖБП и жалобами на слабость/утомляемость для ее коррекции рекомендовано пероральное назначение адеметионина в дозе 10-25 мг/кг/сут. (но не более 1600 мг/сут.): УУр — В, УДД — 2. Также назначение этого препарата в той же дозе рекомендовано пациентам с НАЖБП в сочетании с вторичным холестазом для его коррекции: УУр — В, УДД — 3. Гепатогенная слабость/утомляемость — симптом, влияющий на качество жизни пациентов и ограничивающий выполнение ими рекомендаций по увеличению физической активности. Уменьшение доли пациентов с этим симптомом при применении препарата наблюдалось в одноцентровом сравнительном исследовании с участием больных, имеющих НАСГ, и в многоцентровом проспективном несравнительном наблюдательном исследовании пациентов с НАЖБП в рутинной практике. Уменьшение слабости/утомляемости наблюдается при краткосрочном (2-4-недельном) приеме адеметионина, а увеличение длительности курса повышает процент пациентов с уменьшением этого симптома.
• Рекомендуемая продолжительность лечения адметионином — не менее 4 нед. При прогрессирующем течении НАЖБП (одним из признаков которого выступает вторичный холестаз) курс приема препарата должна составлять от 4 мес. (максимальная длительность применения в этом случае не ограничена). Возможна двухступенчатая схема терапии: парентеральное введение адеметионина в дозе 5-12 мг/кг/сут. с переходом на пероральный прием в дозе 10-25 мг/кг/сут., но не более 1600 мг/сут.
• Пациентам с НАЖБП (НАСГ), имеющим умеренное и выраженное повышение уровня АЛТ (>3 и >5 верхних границ нормы соответственно), для уменьшения активности заболевания рекомендовано назначение бициклола в дозе 75-150 мг/сут. на протяжении 24 нед.: УУр — В, УДД — 2. По данным метаанализа (12 исследований с участием 1008 человек с НАЖБП), бициклол в рамках монотерапии и в комбинации с другими препаратами оказывал положительное влияние на лабораторные показатели воспалительной активности и липидного обмена, стимулируя снижение уровня АЛТ, АСТ, ТГ и холестерина. Схожие результаты были получены в когортном исследовании с участием 93 человек: на фоне 24-недельного приема препарата, помимо улучшения лабораторной картины, наблюдалось уменьшение признаков фиброза и стеатоза по данным фиброэластометрии.
• В открытом несравнительном наблюдательном исследовании у 51 пациента с хроническими диффузными заболеваниями печени любой этиологии и повышенным уровнем сывороточных трансаминаз (в том числе 29 пациентов с НАЖБП) применение бициклола приводило к уменьшению/нормализации уровня АЛТ, который статистически значимо снижался от исходного уже через 2 нед. лечения.
• Рекомендуемая продолжительность приема бициклола — не более 24 нед.
• Пациентам с НАЖБП для коррекции гипераммониемии рекомендовано назначение орнитина в дозе 9 г/сут. перорально: УУр — С, УДД — 5. Гипераммониемия выявляется у значительной части пациентов на доцирротических стадиях НАЖБП. Препарат оринитина (L-орнитин-L-аспартат) стимулирует синтез мочевины в перипортальных гепатоцитах и образование глутамина в перивенозных гепатоцитах, скелетных мышцах и мозге. Предполагается, что помимо гипоаммониемического действия при НАЖБП он может оказывать благоприятное действие через механизмы метаболической трансформации в L-глутамин, L-аргинин и глутатион, уменьшая перекисное окисление липидов, оказывая противовоспалительный эффект и улучшая портальную гемодинамику.
• Результаты экспериментальных исследований предполагают прямое благотворное влияние орнитина на скелетные мышцы при моделировании НАСГ: препарат предотвращает развитие миостеатоза и качественного изменения мышц, а также позволяет повысить адаптацию к физическим нагрузкам при этой патологии.
• Рекомендуемая продолжительность лечения орнитином — не менее 12 нед.
• Назначение фиксированной комбинации инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота в дозе 400 мл/сут. рекомендовано пациентам с НАЖБП на стационарном этапе лечения (в том числе в режиме дневного стационара) для улучшения клинических симптомов и лабораторных показателей: УУр — С, УДД — 3. В небольших рандомизированных контролируемых исследованиях препарат при применении у пациентов с НАСГ (400 мл 1 раз/сут. в течение 10-11 дней) приводил к улучшению лабораторных показателей цитолиза и холестаза. В сравнительном исследовании включение фиксированной комбинации инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота в схему лечения пациентов с НАЖБП в форме стеатогепатита вызывало более быстрое купирование астеновегетативного и диспепсического синдромов и уменьшение выраженности биохимических проявлений цитолитического и холестатического синдромов.
• Фиксированная комбинация инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота назначается по 400 мл внутривенно капельно 1 раз/сут. ежедневно в течение 10 дней на стационарном этапе лечения.
• Пациентам с НАЖБП и СД2 рекомендована нормализация массы тела за счет изменения образа жизни (изменения питания и расширения физической активности) с целью улучшения чувствительности тканей к инсулину и уменьшения содержания жира в печени: УУр — А, УДД — 2. Принципы питания при НАЖБП и СД2 близки и не противоречат друг другу. Степень снижения массы тела ассоциирована с выраженностью улучшения гистологических параметров НАЖБП и НАСГ. В одном из проспективных исследований (длительность 12 мес.) было показано, что все пациенты с НАЖБП и СД2, снизившие массу тела более чем на 10%, имели улучшение гистологических показателей по шкале NAS, у 90% исследуемых отмечалось разрешение НАСГ, а у 45% — регрессия фиброза. Помимо простого снижения массы тела, соблюдение диеты с ограниченным потреблением углеводов и повышенным содержанием белка при СД2 на протяжении 6 нед. позволяет добиться лучшего контроля гликемии, приводит к снижению уровня триглицеридов сыворотки крови, уменьшает выраженность стеатоза печени.
• Пациентам с НАЖБП и ожирением рекомендуется изменение образа жизни (коррекция питания, увеличение физической активности) как обязательная мера для снижения массы тела, уменьшения стеатоза, воспаления и фиброза печени: УУр — В, УДД — 1. Снижение массы тела при ожирении благоприятно влило на выраженность стеатоза и активность стеатогепатита как в краткосрочных исследованиях, так и по данным метаанализов. Важное условие эффективного лечения пациентов с НАЖБП и ожирением — одновременное соблюдение диетических рекомендаций и увеличение физической нагрузки.
• В целом немедикаментозные мероприятия при заболеваниях, часто сопутствующих НАЖБП (СД2, ожирение, дислипидемия / атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, ХБП), должны проводиться согласно положениям соответствующих клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России.
• Пациентам с НАЖБП и СД2 рекомендовано применение агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (лираглутида 1,8-3,0 мг/сут. или семаглутида 2,4 мг/нед.) для уменьшения массы тела, инсулинорезистентности, снижения лабораторных показателей воспаления: УУр — А, УДД — 2. По данным метаанализа 8 исследований, применение лираглутида приводило к уменьшению как ИМТ и объема талии, так и содержания жира в печени, причем превосходило по выраженности эффектов метформин, инсулины и их аналоги, а также ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Кроме этого, препарат способствовал уменьшению уровня сывороточных трансаминаз и билирубина, а также улучшению показателей неинвазивного индекса фиброза APRI. Что же касается семаглутида, то, несмотря на отсутствие убедительных данных об уменьшении фиброза печени по данным гистологического исследования, в отдельных метаанализах сообщается об уменьшении жесткости ткани печени на фоне применения этого препарата.
• В исследованиях эффективности лираглутида и семаглутида у пациентов с СД2 при их использовании отмечено уменьшение частоты сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, что было ассоциировано в том числе со снижением массы тела.
• Рекомендуемая продолжительность применения лираглутида (1,8-3,0 мг/сут.) по данным исследований должна составлять не менее 48 нед., семаглутида (2,4 мг/нед.) — от 48 до 72 нед.
• У пациентов с НАЖБП и СД2 рекомендовано рассмотреть назначение пиоглитазона в дозе 30-45 мг/сут. с целью уменьшения стеатоза и воспаления в печени при уровне АЛТ <2,5 верхней границы нормы (ВГН): УУр — А, УДД — 1. В систематическом обзоре исследований, посвященных эффектам пиоглитазона, сообщалось об уменьшении признаков стеатоза печени у пациентов с НАЖБП и СД2, что подтверждалось в том числе гистологически. Также в этой работе было отмечено значимое положительное влияние препарата на лабораторные показатели воспаления (снижение активности АЛТ, АСТ, ГГТ) и дислипидемии (уменьшение уровня ЛПНП и повышение уровня ЛПВП).
• К негативным аспектам лечения пиоглитазоном относятся прибавка массы тела, повышение риска развития рака мочевого пузыря в долгосрочном периоде и остеопороза. Препарат также не рекомендуется пациентам с хронической сердечной недостаточностью и получающим высокие дозы инсулинов и их аналогов или амлодипина, в связи с чем в зарубежных рекомендациях возможность его использования для лечения НАСГ рассматривается только у отдельных групп пациентов. Противопоказанием к назначению пиоглитазона служит уровень АЛТ, превышающий ВГН в 2,5 раза.
• Рекомендуемый режим приема пиоглитазона— 30-45 мг/сут. не менее 24 нед.
• У пациентов с НАЖБП и СД2 рекомендовано применение ингибиторов натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНГЛТ-2) с целью контроля гликемии, а также уменьшения содержания жира в печени: УУр — А, УДД — 1. По данным метаанализа 10 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включавших 573 пациента с НАЖБП и СД2, прием иНГЛТ-2 (преимущественно дапаглифлозина или ипраглифлозина) на протяжении от 12 нед. приводил к более существенному снижению уровня АЛТ, АСТ, уменьшению показателя FIB-4 в сравнении с другими пероральными гипогликемическими препаратами. Также отмечалось положительное влияние препаратов на снижение массы тела, уменьшение висцерального жира и содержания жира в печени. По данным 2 метаанализов с включением 16 РКИ (699 пациентов) и 18 РКИ (1330 пациентов), применение препаратов этого класса (дапаглифлозина, эмпаглифлозина, ипраглифлозина) в течение 12-24 нед. вызывало статистически значимое уменьшение неинвазивных показателей стеатоза и фиброза.
• Прием иНГЛТ-2 рассчитан на длительное время как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения.
• Пациентам с НАЖБП и СД2 рекомендовано добавление УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сут. в схемы гипогликемической терапии для улучшения контроля гликемии: УУр — А, УДД — 1. В нескольких метаанализах клинических исследований было показано положительное влияние препарата на гликемические параметры (значительное снижение концентрации глюкозы в плазме натощак, гликированного гемоглобина и инсулина) при приеме в различных дозах продолжительностью от 6 нед. до 2 лет. В одном из сравнительных РКИ (240 пациентов с СД2 и НАЖБП) УДХК продемонстрировала превосходство над иНГЛТ-2 эмпаглифлозином в уменьшении индексов фиброза печени и инсулинорезистентности (при сопоставимом влиянии препаратов на ИМТ и уровень сывороточных трансаминаз и более значимом уменьшении стеатоза на фоне приема эмпаглифлозина).
• Рекомендуемый режим приема УДХК — 13-15 мг/кг/сут. не менее 6 нед.
Рекомендуется рассмотреть дополнительное назначение фосфолипидов в дозе 1800 мг/сут. пациентам с НАЖБП и наличием коморбидностей (СД2, ожирением, дислипидемией) в составе комплексной терапии для повышения эффективности фармакотерапии: УУр — С, УДД — 4. Адъювантное действие фосфолипидов продемонстрировано в наблюдательном исследовании, включавшем 2843 пациента со стеатозом печени и кардиометаболической коморбидностью (СД2, гиперхолестеринемия, АГ, ожирение или избыточная масса тела). У 69,6% пациентов после 3-месячного приема фосфолипидов и у 81,4% участников через 6 мес. терапии отмечалось улучшение ультразвуковых характеристик состояния печени при добавлении этого лекарственного средства (1800 мг/сут.) к базисной фармакотерапии.
Пациентам с НАЖБП и ожирением, не ответившим на изменение образа жизни, рекомендовано назначение препаратов, зарегистрированных в качестве лекарственных средств для лечения ожирения, с целью уменьшения массы тела и улучшения течения НАЖБП: УУр — А, УДД — 1. Применение соответствующих препаратов (лираглутид/семаглутид/орлистат/ сибутрамин) в соответствии с положениями клинических рекомендаций Минздрава России «Ожирение» (2024) позволяет добиться более эффективного уменьшения массы тела, облегчает выполнение рекомендаций по питанию, помогает в выработке новых привычек в питании, а также способствует длительному удержанию сниженной массы тела.
Пациентам с НАЖБП в период снижения массы тела на фоне диетотерапии или бариатрических операций рекомендовано назначение УДХК в дозе 10-15 мг/кг/сут. для профилактики образования конкрементов в желчном пузыре до достижения стабилизации массы тела: УУр — А, УДД — 1. По данным метаанализов, прием УДХК в период диеты для похудания (в том числе у пациентов с НАЖБП) предотвращал риск формирования камней в желчном пузыре, повышенный при ожирении, а использование этого препарата после бариатрической хирургии уменьшало риск развития симптомной желчнокаменной болезни.
• Пациентам с НАЖБП и дислипидемией/ атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ) для предотвращения риска развития их осложнений и улучшения течения НАЖБП рекомендовано назначение статинов в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ЛПНП: УУр — А, УДД — 1. Согласно проведенным систематическим обзорам и метаанализам, статины имеют хороший профиль безопасности при НАЖБП и сами по себе способствуют снижению уровня АЛТ, АСТ и ГГТ. Это особо актуально для тех пациентов, которые имеют повышенный уровень печеночных ферментов перед началом приема этих препаратов. В ряде исследований показано, что у пациентов с НАСГ и дислипидемией прием статинов приводит к уменьшению стеатоза, воспаления и фиброза.
• Пациентам с НАЖБП и дислипидемией/АССЗ рекомендовано назначение эзетимиба в дозе 10 мг/сут. в режиме моно- или комбинированной терапии при непереносимости или недостаточной эффективности статинов в целях уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшения течения НАЖБП: УУр — В, УДД — 2. По данным метаанализа 6 клинических исследований, эзетимиб снижал уровень трансаминаз и ГГТ, уменьшал стеатоз печени и баллонную дистрофию гепатоцитов, но не влиял на воспаление и фиброз. В другом метаанализе он, напротив, снижал активность стеатогепатита, но не влиял на выраженность стеатоза. Комбинация эзетимиба с розувастатином в открытом РКИ ESSENTIAL уменьшала содержание жира в печени.
• Пациентам с НАЖБП и гипертриглицеридемией (ГТГ) / АССЗ рекомендовано назначение омега-3 кислот этиловых эфиров в дозе 4 г/сут. с целью уменьшения уровня ТГ и стеатоза печени: УУр — В, УДД — 1. В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ назначение эйкозапентаеновой кислоты (компонент омега-3 кислот этиловых эфиров) в дозе 2,4 г/сут. у пациентов с НАЖБП хотя и не влияло на гистологические параметры НАСГ, но снижало уровень ТГ по сравнению с плацебо. В другом исследовании курс приема омега-3 кислот этиловых эфиров в дозе 4 г/сут. уменьшал содержание жира в печени. В исследовании REDUCE-IT с участием 8179 пациентов было доказано снижение частоты сердечно-сосудистых событий при приеме эйкозапентаеновой кислоты в сочетании со статином.
• Пациентам с НАЖБП и ГТГ/АССЗ рекомендуется назначение фенофибрата в дозе 145-200 мг/сут. с целью снижения сердечно-сосудистого риска и уровня трансаминаз: УУр — С, УДД — 5. В небольшом РКИ с парными биопсиями 48-недельная терапия фенофибратом приводила к снижению доли пациентов с повышенным уровнем АЛТ, АСТ, глюкозы, ЩФ и ГГТ и уменьшению баллонной дегенерации без влияния на степень стеатоза, лобулярного воспаления, фиброза. Исследования, изучавшие эффективность фибратов при дислипидемии в сочетании с НАЖБП, не показали увеличения побочных эффектов, а в отдельных, напротив, наблюдалось снижение уровня трансаминаз.
• При назначении гиполипидемической терапии контроль трансаминаз производится через 8-12 нед. от ее начала. Если АЛТ превышает 3 ВГН, производится отмена препарата. У пациентов с НАСГ и исходно повышенными показателями АЛТ вместо ВГН следует использовать исходный уровень АЛТ. При совместном применении фенофибрата со статинами повышается риск рабдомиолиза, и в этом случае в первый год лечения требуется контроль уровня трансаминаз и креатинина каждые 3 мес.
Пациентам с НАЖБП и дислипидемией/АССЗ терапию статинами рекомендовано комбинировать с УДХК в дозе 10-15 мг/кг/сут. для усиления их гиполипидемического эффекта при недостаточности эффективности стандартной тактики или непереносимости высоких доз статинов: УУр — С, УДД — 4. В мультицентровом наблюдательном исследовании РАКУРС комбинированная терапия ингибиторами статинами и УДХК в течение 6 мес. привела к достоверному большему снижению уровней ОХС и ЛПНП в сравнении с монотерапией статинами у пациентов с НАЖБП. Также было отмечено, что сочетанный прием УДХК со статинами препятствует статин-индуцированному росту сывороточных трансаминаз. Результаты исследований свидетельствуют, что УДХК способна потенцировать действие статинов, что особенно актуально для пациентов с неэффективностью низких доз статинов и непереносимостью их высоких доз.
• Пациентам с НАЖБП и ХБП рекомендовано применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) с целью замедления нарушений функции почек и предотвращения прогрессирования НАСГ: УУр — С, УДД — 4. В одном из исследований длительное (более 1 года) применение иАПФ или БРА у пациентов с ХБП С3 стадии, терминальной ХБП и после трансплантации почки было ассоциировано с меньшей частотой НАЖБП и меньшей жесткостью печени по сравнению с пациентами, не получавшими эти препараты. В когортном исследовании, вклювавшем 12 327 пациентов с НАЖБП с наблюдением в течение как минимум 5 лет, при приеме иАПФ, но не БРА, наблюдалось снижение событий, связанных с печенью (рак печени и осложнения цирроза), причем с большим снижением их количества у пациентов с ХБП, чем без него.
• Пациентам с НАЖБП и ХБП рекомендовано применение иНГЛТ-2 (дапаглифлозина, эмпаглифлозина) независимо от наличия СД2 с целью замедления прогрессирования нарушений функции почек, снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и уменьшения содержания жира в печени: УУр — С, УДД — 5. Влияние препаратов этого класса на течение НАЖБП описано выше. Оценка нефропротективного потенциала дапаглифлозина продемонстрировала, что у больных ХБП это лекарственное средство в сравнении с плацебо способно уменьшать комбинированный риск стойкого снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации не менее чем на 50%, развития терминальной стадии заболевания почек или смерти от почечных или сердечно-сосудистых причин независимо от состояния углеводного обмена и функции почек. Назначение эмпаглифлозина больным ХБП, в свою очередь, приводило к улучшению комбинированного исхода — риска прогрессирования заболевания почек или смерти от сердечно-сосудистых причин как у пациентов с СД, так и без него.
• Пациентам с НАЖБП и ХБП на фоне СД2 рекомендовано применение агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (лираглутида, дулаглутида, семаглутида) с целью замедления прогрессирования нарушений функции почек, снижения риска кардиоваскулярных событий и лабораторных показателей воспаления печени: УУр — А, УДД — 1. Влияние препаратов этого класса на течение НАЖБП описано выше. В плацебо-контролируемых исследованиях лираглутида (LEADER) через 3,8 года лечения и семаглутида (SUSTAIN-6) через 2,1 года лечения удалось достигнуть значимого снижения частоты конечной комбинированной почечной точки (развитие макроальбуминурии, удвоение креатинина, инициация заместительной почечной терапии или почечная смерть) у пациентов с СД2, преимущественно страдающих АССЗ. Схожий эффект по снижению риска развития комбинированной конечной почечной точки (ренальных исходов как части микроваскулярных исходов) продемонстрировал дулаглутид (исследование REWIND с медианой наблюдения 5,4 года) в первую очередь за счет уменьшения развития макроальбуминурии. Однако по способности предотвращать развитие почечных осложнений эти препараты, по-видимому, уступают иНГЛТ-2.
