По определению Всемирной организации здравоохранения, мозговой инсульт (МИ) относится к сердечно-сосудистым заболеваниям, которые имеют первостепенное значение в структуре смертности, заболеваемости и инвалидности [1]. Тяжесть последствий МИ значительно ограничивает социальную активность пациентов, качество жизни и формирует неблагоприятный сердечно-сосудистый прогноз. Важно отметить, что механизмы, приводящие к развитию МИ, являются, как правило, патогенетической основой для формирования полиморбидных клинических состояний. Среди клинически ассоциированных с МИ состояний можно отметить, в первую очередь, артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), атеросклеротическое повреждение периферических артерий, сахарный диабет, значение которых в современной медицине характеризуется высокой медико-социальной значимостью.

Причиной развития МИ является повреждение сосудов головного мозга, имеющее два патогенетических субстрата – гемодинамическую перегрузку либо формирование обструкций артериального русла. В любой ситуации данные процессы сопровождаются дезадаптивным ремоделированием сосудистой стенки и неуклонным прогрессированием патологического каскада. Инициатором структурной перестройки артериальной стенки является, прежде всего, нарушение нормального функционирования эндотелия. Эндотелиальная дисфункция в современной клинической практике рассматривается в качестве показателя прогрессирования заболевания и высокого риска сердечно-сосудистых осложнений [2]. Комплексный анализ клинических и лабораторно-инструментальных данных позволяет в полной мере оценить тяжесть патологического процесса и риск возможных осложнений.

Одной из первостепенных задач научно-исследовательской деятельности в настоящее время является поиск данных, позволяющих повысить диагностические возможности существующих предикторов сердечно-сосудистого риска, их совокупную значимость, отражающуюся в системах стратификации риска, а также выявить новые маркеры декомпенсации патологического процесса, в первую очередь при социально-значимых заболеваниях.

Цель исследования: анализ влияния показателей почечной дисфункции на риск развития МИ в отдаленном периоде после реваскуляризации миокарда у пациентов с хронической ишемией миокарда.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 90 пациентов (80 мужчин и 10 женщин) с ИБС и показаниями к реваскуляризации миокарда. Средний возраст пациентов составлял 56,1±0,9 года, средняя длительность ИБС – 6,1±0,6 года. Всем пациентам выполняли коронароангиографию, по результатам которой устанавливали необходимость стентирования коронарных артерий или аортокоронарного шунтирования (АКШ). Стентирование коронарных артерий и АКШ было выполнено 26 и 64 больным соответственно.

Для оценки клинического статуса и сердечно-сосудистого риска пациентов производился учет имеющихся традиционных факторов риска, таких как наличие и длительность курения, величина индекса массы тела, нарушение липидного обмена, наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии, гипертрофии миокарда левого желудочка. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Для достижения поставленной цели всем включенным в исследование пациентам до выполнения реваскуляризации миокарда производилось определение почечных факторов риска, таких как наличие альбуминурии в диапазоне 30–300 мг/мл, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), повышение концентрации β2-микроглобулина (β2-МГ) в моче. Наличие альбуминурии определяли полуколичественным методом в свежесоб­ранной утренней порции мочи с помощью тест-полосок «Урибел». Регистрировали факт наличия и уровень альбумина в моче. Величину СКФ рассчитывали по формуле Кокрофта–Голта, исходя из известных параметров концентрации сывороточного креатинина. Величину концентрации β2-МГ в моче определяли с помощью иммуноферментного анализа.

Мониторинг клинического статуса пациентов производился в отдаленном периоде, спустя 5,8±0,05 года после реваскуляризации. Количество больных, продолживших участие в исследовании, составило 72 человека (80,0%). Конечной точкой исследования было принято считать развитие МИ в указанный период наблюдения. Было установлено, что МИ наступил у 5 обследуемых пациентов (7,0%), причем в 4 случаях он являлись нефатальным, а в 1 – фатальным сосудистым событием.

Статистический анализ данных проводился с помощью программного обеспечения Statistica 8.0, с использованием определения среднего значения выбранных параметров и их ошибки, вычисления критерия достоверности Стьюдента (р), применением нелинейной оценки для определения влияния исследуемых факторов, с помощью χ-критерия, анализа выживаемости с построением кумулятивной пропорции по Kaplan–Meier, достоверность различий оценивалась с помощью теста Log-Rank.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Статистический анализ полученных данных позволил установить высокую частоту распространенности почечных факторов риска в группе обследуемых пациентов на момент включения в исследование. Так, наличие альбуминурии было установлено у 82 пациентов (91,1%), а ее средний уровень составлял 114,4±7,4 мг/ мл. Среднее значение СКФ составляло 90,2±2,2 мл/ мин. Снижение величины СКФ было зарегистрировано у 40 пациентов. Средний уровень β2-МГ составлял 0,29±0,09 нг/мл, что соответствует верхней границе лабораторной нормы для данного показателя.

С помощью логистического регрессионного анализа производилось определение маркеров почечной дисфункции, достоверно указывающих на возможность развития МИ в отдаленном периоде после реваскуляризации миокарда. Установлено, что наличие альбуминурии (χ-критерий – 0,75; р – 0,39), как и количественные значения данного показателя (χ-критерий  – 1,33; р – 0,25) не оказывают статистически значимого влияния на риск развития МИ. Величина СКФ, определенная до реваскуляризации миокарда, также не продемонстрировала предикторной значимости в стратификации риска развития МИ (χ-критерий – 0,14; р – 0,71).

При анализе результатов определения концентрации β2-МГ было установлено, что увеличение в крови этого показателя, зарегистрированное до восстановления коронарного кровотока, ассоциируется с достоверным увеличением вероятности МИ спустя 5,8±0,05 года после коронарной реперфузии (χ-критерий – 6,77, р – 0,009; рис. 1).

Как следует из представленного графика логистической регрессии, значительное увеличение риска развития МИ происходит еще при допустимых референсных пределах концентрации β2-МГ, а при достижении значения 0,4 нг/мл вид кривой отражает максимум величины изучаемого риска и в дальнейшем имеет практически платообразный подъем.

Методом научного поиска было произведено ранжирование величины концентрации β2-МГ на различные уровни с целью проведения дополнительного статистического анализа полученных данных. Проведение анализа выживаемости при градации β2-МГ по уровню 0,1 нг/мл статистически значимого его влияния на указанный показатель не установило (Log-Rank Test = -1,58; р – 0,11). Отсутствие достоверного влияния на риск МИ отмечено и при значениях β2-МГ 0,2 нг/мл (Log-Rank Test = -0,27; р – 0,79) и 0,3 мг/мл (Log-Rank Test = -0,83; р – 0,41). Установлено статистически значимое влияние уровня β2-МГ 0,4 нг/мл на развитие фатальных и нефатальных МИ (Log-Rank Test = -2,12, р – 0,03) (рис. 2). Оказалось, что пациенты с уровнем β2-МГ в моче выше 0,4 нг/мл достоверно чаще подвержены достижению конечной точки исследования по отношению к больным, имеющим значения ниже установленного показателя.

Задачей исследования также являлась оценка комплексного влияния нескольких факторов риска на вероятность развития МИ в отдаленном периоде после реваскуляризации миокарда. Статистический анализ полученных данных показал, что повышение риска развития МИ происходит у пациентов, имеющих повышенный уровень β2-МГ в моче и альбуминурию в диапазоне 30–300 мг/мл (χ-критерий – 7,92; р – 0,02) или снижение СКФ (χ-критерий – 6,78; р – 0,03). Прогнозирование риска достижения конечной точки исследования представлено в табл. 2.

Потенцирующее влияние на риск развития МИ оценивалось и при анализе уровней β2-МГ в моче в случае наличия инфаркта миокарда в анамнезе. Оказалось, что у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом и концентрацией β2-МГ в моче 0,1 нг/мл вероятность МИ составляет 16,8%, 0,2 нг/мл – 40,9% (риск возрастает более чем в 2 раза), 0,3 нг/мл – 70,2%, 0,4 нг/мл – 89,0%, а при увеличении концентрации β2-МГ до 0,5 нг/ мл вероятность МИ максимальна и достигает 96,5% (χ-критерий – 9,12; р – 0,01).

Риск развития МИ в отдаленном периоде после коронарной реперфузии определялся также при оценке комплексного влияния уровня β2-МГ в моче и количества перенесенных инфарктов миокарда в анамнезе (χ-критерий – 7,6; р – 0,02). На рис. 3 представлена номограмма расчета риска развития МИ с учетом количества β2-МГ в моче и числа очагов постинфарктного кардиосклероза.

Необходимость поиска новых маркеров развития и прогрессирования социально-значимых заболеваний является приоритетным аспектом профилактической медицины. В первую очередь данная концепция относится к заболеваниям с высоким риском фатального исхода или формированием тяжелой инвалидности. Важно отметить, что сочетанное поражение сосудов миокарда и головного мозга позволяет стратифицировать риск сердечно-сосудистых осложнений как очень высокий с крайне неблагоприятным прогнозом. Вследствие этого для оценки единых механизмов прогрессирования патологических процессов кардиальных и церебральных заболеваний необходимо изучение маркеров, имеющих сосудистое происхождение.

По данным мировой литературы, потенциальным маркером развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний является β2-МГ. Известно, что β2-МГ в первую очередь является показателем почечного повреждения [3] первичного и вторичного характера и заболеваний, сопровождающихся воспалительным процессом [4]. Почки принимают активное участие в регуляции сосудистой деятельности, и в случае развития патологических процессов со стороны сердечно-сосудистой системы их дисфункция является высокодостоверным показателем риска сердечно-сосудистых осложнений [5]. Широко известен маркер нарушения нормального функционирования почек – величина СКФ, одновременно являющаяся маркером и фактором риска развития и прогрессирования сосудистой патологии. Важно отметить наличие обратно пропорциональной корреляционной зависимости СКФ и концентрации β2-МГ, свидетельствующей о формировании патологического процесса [6]. Наш собственный клинический опыт также свидетельствует о возможном предикторном значении β2-МГ при прогнозировании риска сердечно-сосудистых осложнений. Установлено, что уровень β2-МГ в моче имеет высокодостоверную прямо пропорциональную ассоциацию со скоростью эндофитного роста коронарной атеросклеротической бляшки [7].

Участие β2-МГ в патогенезе воспалительных процессов также свидетельствует об обоснованности выбора данного показателя в качестве маркера прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы, т.к. воспалительные реакции играют важнейшую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза.

Более того, в мире возрастает интерес к прогностическому значению β2-МГ как показателя кардиоренального ремоделирования. Недавно проведенное исследование (2015) показало, что плазменные показатели β2-МГ прямо пропорционально коррелируют с тяжестью кардиоренальной недостаточности, в т.ч. у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [8]. Авторами отмечено, что установленная связь имеется не только при наличии ХСН, но и при артериальной гипертензии [8].

Проведенное нами исследование демонстрирует высокую значимость определения концентрации β2-МГ в моче как показателя высокой вероятности развития МИ фатального и нефатального характера у пациентов с ИБС в отдаленном периоде после реваскуляризации миокарда.

Важно отметить, что проведенный анализ литературных источников не обнаружил работ, посвященных прямой взаимосвязи уровня β2-МГ и развития МИ. Учитывая единую патогенетическую природу МИ и ИБС, показатель β2-МГ может быть рассмотрен в качестве потенциального маркера риска цереброваскулярных осложнений.

Убедительными представляются и данные, подтверждающие усугубление риска развития МИ, установленного на основании определения β2-МГ, при снижении СКФ. Как было отмечено, концентрация β2-МГ имеет обратную зависимость с величиной СКФ. Изолированное нарушение фильтрационной способности почек не имеет статистически значимого влияния на отдаленный прогноз МИ, но в совокупности эти два фактора оказывают потенцирующее действие на возможное развитие указанной сосудистой катастрофы.

Альбуминурия в диапазоне 30–300 мг/мл является интегральным маркером сердечно-сосудистых осложнений и тяжести течения патологического процесса [9–11]. Показано, что в общей популяции наличие альбуминурии значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, а при их наличии увеличивает вероятность острых сердечно-сосудистых катастроф – инфаркта миокарда и МИ. Sander D. и соавт. продемонстрировали высокую прогностическую значимость альбуминурии в отношении развития цереброваскулярных событий в группе из 1167 больных с наличием ишемического инсульта давностью не более 3-х мес [12].

В проведенном нами исследовании самостоятельного достоверного влияния на риск развития МИ в отдаленном периоде после ревас­куляризации миокарда альбуминурия не оказывала. Возможно, это может быть объяснено высокой распространенностью альбуминурии в изученной когорте больных (91,1%). Однако при комплексном анализе сочетание альбуминурии и β2-микроглобулинурии продемонстрировано потенцирующее действие на развитие церебровас­кулярных осложнений.

Общность патогенетических механизмов цереб­роваскулярных и ренальных взаимодействий подчеркивается полученными нами результатами, свидетельствующими, что по мере усиления тяжести течения кардиальной патологии, проявляющейся увеличением зон ремоделирования миокарда и формированием почечной дисфункции, о чем свидетельствует повышение уровня β2-МГ, вероятность острой сосудистой катастрофы артерий головного мозга значительно возрастает. Полученные данные, возможно, могут быть объяснены наличием корреляционной зависимости степени активности нейрогуморальных систем и повышения уровня β2-МГ [7], а также являются признаком общности патогенеза сердечно-сосудистых и почечных повреждений.

ВЫВОДЫ

Изучение возможности влияния новых факторов риска на тяжесть течения сердечно-сосудистых заболеваний и выделение новых маркеров риска их осложнений позволяет дополнять и оптимизировать существующие системы стратификации риска. В проведенном исследовании установлено прогностическое значение β2-микроглобулинурии у пациентов с ИБС в отдаленном периоде после реваскуляризации миокарда. Неблагоприятное влияние β2-микроглобулинурии на риск развития МИ потенцируется известными почечными факторами риска, такими как альбуминурия в диапазоне 30–300 мг/мл и снижение СКФ. Более того, установлено, что пациенты с наличием инфаркта миокарда в анамнезе и β2-микроглобулинурией подвержены более высокому риску развития МИ по сравнению с больными, не переносившими инфаркт. Полученные результаты базируются на наличии тесной патогенетической связи кардиоваскулярной и ренальной патологий, подчеркивают высокую прогностическую ценность определения почечных маркеров для оценки сердечно-сосудистого риска.