Torasemide and furosemide: similarities and differences


V.V. Cheltsov

Medical center of Administration department of Mayor and of Moscow Government; Peoples’ friendship university of Russian, Medical faculty, Department of general and clinical pharmacology, Moscow
The aim of the article is to evaluate the efficacy and safety of loop diuretics – torasemide and furosemide in patients with chronic heart failure and arterial hypertension. Torasemide has shown to have less inter- and intra-individual variation in bioavailability and a longer duration of action compared with furosemide. In the majority of clinical trials have been shown than torasemide exerts more favorable effect on signs of disease, functional status of patients and quality of life than furosemide. Torasemide treatment induced significant decreases in left ventricular systolic wall stress and the plasma level of aldosterone. Moreover, torasemide reduces total and cardiovascular death and readmission to the hospital. New mechanisms of action of torasemide are discussed.

Диуретики являются составной частью терапии сердечно-сосудистых заболеваний, в частности таких распространенных, как сердечная недостаточность (СН) и артериальная гипертония (АГ). Уменьшение артериального давления (АД) при АГ и объема циркулирующей крови при СН благоприятно отражается на результатах лечения диуретиками и улучшает прогноз [1, 2]. Для петлевых диуретиков, таких как фуросемид (ФС) и торасемид (ТС), основным показанием является хроническая сердечная недостаточность (ХСН), что отражено в различных рекомендациях [3–5], реже эти средства используют при АГ. Несмотря на принадлежность этих средств к одной фармакологической группе, их фармакокинетика и фармакодинамический эффект существенно различаются. Так, биодоступность ТС варьирует в пределах 76–96%, биодоступность ФС существенно отличается интер- и индивидуальной вариабельностью в пределах 10–90% [6–8], период полувыведения ТС продолжительнее, чем ФС, и кроме того, в отличие от ТС, всасывание ФС изменяется при приеме пищи.

Для оценки эффективности этих средств было проведено крупное исследование TORIC (TORasemide In Congestive heart failure), в котором изучены риск и польза ТС у больных с ХСН в сравнении с ФС и другими диуретиками [9]. В исследование включены 1377 больных с ХСН II–III функционального класса (ФК) NYHA (688 мужчин, 689 женщин), из которых 778 получали ТС 10 мг/сут (в среднем доза 8,2±2,4 мг), 527 – ФС 40 мг/сут (в среднем доза 35±7,2 мг), остальные 72 пациента – другие диуретики (спиронолактон – 46 больных в комбинации с тиазидами или другими диуретиками, 26 пациентам назначали либо тиазиды, либо их комбинации с калийсберегающими диуретиками в рекомендованных дозах). Длительность наблюдения в среднем составляла 9,2 мес. Все больные получали также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), β-адреноблокаторы и дигоксин.

Результаты показали, что ТС на 51,5% снижал риск смертности пациентов по сравнению с ФС и другими диуретиками (р<0,05). В целом в группе ТС умерли 17 больных (2,2%), тогда как в группе ФС/других диуретиков 27 пациентов (4,5%). На фоне терапии ТС существенно снижалась «кардиальная» летальность (11 больных; 1,4%) по сравнению с группой ФС/других диуретиков (27 больных; 3,5%; р<0,05), что соответствовало снижению смертности на 59,7%. Частота других причин летальности в группах не различалась. На фоне лечения ТС у подавляющего большинства больных (356; 45,8%) улучшался ФК ХСН, в группе ФС/другие диуретики подобное улучшение наблюдали у 223 больных (37,2%; различия между группами статистически достоверно р=0,00017). К концу наблюдения концентрация калия в плазме крови в обеих группах значительно снижалась, однако только в 3% случаях в группе ТС требовалось назначение препаратов калия (по сравнению с 30% пациентов группы ФС/других диуретиков). Кроме изменения концентрации калия в плазме крови, других побочных эффектов не отмечали.

В заключении указывается, что ТС является эффективным и безопасным средством в лечении больных с ХСН, которое значительно снижает общую и «кардиальную» летальность и улучшает ФК СН. Кроме того, ТС в меньшей степени, чем ФС снижает концентрацию калия в плазме крови.

Помимо нормализации центральной и внутрисердечной гемодинамики и улучшения состояния пациентов, ТС, в отличие от ФС, улучшает качество жизни больных с ХСН, что было продемонстрировано в исследовании K. Muller и соавт. [10]

В другом исследовании [11] авторы изучили нейрогуморальные эффекты ТС и ФС и их влияние на функцию левого желудочка (ЛЖ) у 50 больных с ХСН II–III ФК NYHA. Это было открытое перекрестное исследование в параллельных группах длительностью до 6 мес. В исследование включали пациентов, у которых конечно-диастолический диаметр ЛЖ составлял 60 мм и фракция выброса 45%, несмотря на длительное лечение (более года) иАПФ и ФС в дозе 20–40 мг/сут. Причинами ХСН у 25 больных явилась ишемическая болезнь сердца, у 13 – АГ, у 7 – аортальная недостаточность, у 5 – идиопатическая дилатационная кардиомиопатия. 25 больных продолжали получать ФС, из них 10 – в дозе 20 мг/сут (группа ФС-20), 15 – в дозе 40 мг/сут (группа ФС-40). Больным, которые в прошлом получали ФС в дозе 20 или 40 мг/сут, назначали ТС соответственно в дозе 4 мг/сут (группа ТС-4, 11 больных) и 8 мг/сут (группа ТС-8, 14 больных). До и через 6 мес лечения определяли в плазме концентрации мозгового натрийуретического пептида, ренина, альдостерона и нор­адреналина, а также размеры сердца и внутрисердечную гемодинамику с помощью допплерэхокардиографии. Через 6 мес различий в динамике ФК ХСН, АД, степени митральной регургитации и массы тела в группах больных не наблюдали. Вместе с тем при лечении ТС регистрировали (независимо от дозы) увеличение пикового потока Е в фазу быстрого наполнения (с 0,36±0,08 до 0,39±0,09 мс) и соотношения Е/А, отражающего диастолическую функцию (с 0,40±0,06 до 0,43±0,96, р<0,001). На фоне применения ФС динамики отмеченных показателей не выявляли. В группе пациентов, получающих ТС, наблюдали уменьшение конечно-диастолического диаметра и индекса массы миокарда ЛЖ. В этой же группе концентрации ренина, альдостерона в плазме крови были выше, а содержание мозгового натрийуретического пептида было ниже, чем в группе ФС. Интересно указать на связь между изменением нейрогуморальных показателей и эхокардиографических параметров. Так, при назначении ТС повышение плазменной концентрации альдостерона сопровождалось снижением конечно-диастолического диаметра ЛЖ, индекса миокарда ЛЖ и возрастанием отношения Е/А (изменение всех показателей было статистически значимым), при этом динамика этих показателей по сравнению с исходными значениями была более выраженной в группе ТС-8, отражая тем самым дозозависимый эффект ТС. Наряду с этим снижалась концентрация мозгового натрийуретического пептида. Ни в одном случае на фоне ФС динамики таких показателей не отмечали. Таким образом, результаты приведенного исследования показали, что ТС, в отличие от ФС, у больных с ХСН улучшает диастолическую функцию ЛЖ, которая, как правило, развивается у больных с систолической дисфункцией [12, 13]. Следует подчеркнуть, что повышение трансмит­рального тока крови происходило при отсутствии динамики частоты сердечных сокращений, пред- и постнагрузки, конечно-систолического размера левого предсердия и систолического АД. Параметры, отражающие уровень трансмитрального тока крови [14], свидетельствуют о непосредственном влиянии ТС на процессы релаксации. Снижение в плазме крови уровня мозгового натрийуретического пептида, что наблюдали авторы, также указывает на улучшение функции миокарда и на снижение давления наполнения ЛЖ [15]. Выявленное повышение концентрации альдостерона при лечении ТС должно было бы способствовать развитию фиброза миокарда, увеличению его массы и, как следствие, развитию ремоделирования с последующей дисфункцией ЛЖ, приводящей к СН, что было показано в исследованиях K.T. Weber и C. Brilla, М. Young и соавт. [16, 17]. Однако этого не происходило, наоборот, улучшалась функция миокарда, и причиной тому, возможно, были другие эффекты ТС, не связанные с его диуретическим действием.

В течение длительного времени диуретики рассматривались как симптоматические средства в лечении больных с ХСН, однако результаты исследования RALES [18] показали, что спиронолактон может снижать летальность и риск госпитализации пациентов с ХСН III–IV ФК NYHA, возможно, за счет антагонизма с альдостероном. Проведенные экспериментальные исследования с ТС выявили его новые свойства. Оказалось, что препарат также способен снижать активность альдостерона вследствие угнетения его секреции и связи с рецепторами [11, 19–21]. В экспериментах на крысах было показано, что назначение ТС в течение 7 дней повышало концентрацию альдостерона, по аналогии с эффектом спиронолактона у человека [22], несмотря на это, не проявлялся трофический эффект альдостерона. Кроме того, отсутствие гипокалиемии при увеличении концентрации альдостерона также свидетельствовало о том, что ТС способен блокировать его эффекты [23]. Вместе с тем ФС не обладает подобным свойством.

Миокардиальный стресс, развитие которого наблюдается вследствие поражения миокарда, перегрузки давлением или объемом, инициирует структурные изменения миокарда. Это сложный процесс, обозначенный как ремоделирование, связан со структурной перестройкой непосредственно миокарда, сосудистого русла и экстрацеллюлярного матрикса, приводит к изменению стенки миокарда и камер сердца. Начальный этап развития ремоделирования может рассматриваться как компенсаторная реакция, направленная на нормализацию систолической и диастолической функций сердца с нормализацией отношения масса–объем ЛЖ, однако продолжающиеся стрессовые нагрузки значительно преобладают над компенсаторными способностями, исчерпывая резервы последних [24]. На этой стадии дисфункции наблюдается диспропорция между увеличением объема полости ЛЖ и уменьшением толщины его стенки с развитием миокардиального фиброза, что, нарушая сократительную способность миокарда, приводит к СН [25]. Предполагается, что в основе развития фиброза миокарда лежит нарушение соотношения между повышенным синтезом коллагена 1-го типа и его деградацией [26, 27]. Этот тип коллагена синтезируется фибробластами в виде проколлагена 1-го типа, содержащего С-(карбокси) и N-(амино)терминальные фрагменты, которые отщепляются под действием протеиназ с последующим образованием коллагена. Поэтому по содержанию и активности этих компонентов можно судить о количестве синтезированного коллагена и оценивать влияние различных лекарственных средств на процесс его образования.

Определенная роль в развитии кардиального фиброза принадлежит альдостерону, и если ТС, как было показано, снижает его секрецию [19], то препарат способен предупреждать или замедлять развитие фиброза миокарда. Эта идея легла в основу исследования B. Lopez и соавт., в котором авторы сравнили способность ТС и ФС влиять на механизмы развития фиброза миокарда [28]. В исследование были включены 36 больных с ХСН II–IV ФК NYHA, из которых 19 получали ТС в дозе 10–20 мг/сут (средняя доза составляла 10,6±0,6 мг), 17 – ФС в дозе 20–40 мг/сут (средняя доза 32,2±3,2 мг). Причинами ХСН были АГ, ишемическая болезнь сердца, идиопатическая дилатационная кардиомиопатия и алкогольная болезнь сердца. Среди больных, получавших ТС, у 9 выявлена систолическая СН, у 10 – диастолическая недостаточность, в группе ФС – у 9 и 8 больных соответственно. Препараты назначали на фоне стандартной терапии: иАПФ или блокаторы АТ1-рецепторов и β-адреноблокаторы, длительность лечения составляла 8 мес. Первичной конечной точкой служили динамика объемной фракции коллагена (ОФК; с этой целью проводили биопсию миокарда), вторичной точкой – концентрация в крови С-терминального пептида проколлагена 1-го типа (ПП1; показатель, отражающий его синтез) и концентрация С-терминального телопептида коллагена 1-го типа (ТК1; показатель, отражающий его деградацию). Все исследования проводили до начала лечения и после его окончания, дополнительно включая эхокардиографию. Результаты исследования показали, что ТС значительно снижал ОФК (с 7,96±0,54% до 4,48±0,26%, р<0,01), при этом более выраженное снижение отмечали у больных с диастолической дисфункцией миокарда (окончательное значение 4,37±0,21%, р<0,001) по сравнению с пациентами с систолической дисфункцией (4,81±0,53%, р<0,05). Наряду со снижением ОФК в этой группе больных наступало существенное снижение в плазме крови концентрации ПП1 (с 143±7 мкг/л до 111±3 мкг/л, р<0,01). На фоне таких изменений незначительно увеличивалась фракция выброса, что сопровождалось улучшением ФК ХСН у большинства больных. При лечении ФС динамики этих показателей не отмечали. Оба препарата не изменяли в плазме крови содержания ТК1 и концентрации альдостерона. Ни у одного из больных побочных эффектов не регистрировали.

Те же авторы провели другое исследование, аналогичное по дизайну и цели, в котором сравнивали эффекты ТС и ФС у 22 больных с ХСН II– IV ФК NYHA [29]. В 80% случаев причиной ХСН были АГ, в остальных – ишемическая болезнь сердца (ни у одного из больных в анамнезе не было инфаркта миокарда), у 55% пациентов фракция выброса (ФВ) была <0,40. Препараты назначали на фоне терапии иАПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторами, в отдельных случаях дигоксином, в следующих дозах: ТС – 10–20 мг/ сут, ФС – 20–40 мг/ сут, длительность лечения составляла 8 мес. Для оценки динамики миокардиального фиброза до и после лечения проводили биопсию миокарда, эхокардиографическое исследование, в крови определяли радиоиммунным методом концентрацию С-терминального фрагмента проколлагена 1-го типа. При изучении биоптатов миокарда определяли ОФК, активность протеиназы С-терминальной фракции проколлагена 1-го типа.

К концу лечения в группе ТС существенно снизились ОФК – с 8,29±0,59 до 4,24±0,24%; р<0,01), при лечении ФС – с 7,90±0,87 до 7,09±0,59%, С-терминальный фрагмент проколлагена 1-го типа (соответственно с 147±9 до 109±3 мкг/л [р<0,01] и с 144±9 до 140±8 мкг/л). Активность протеиназы С-терминальной фракции проколлагена 1-го типа несколько снизилась при лечении ТС (с 24,485±1812 до 23,596±869 ед.) и значительно возросла после терапии ФС (с 21,616±2,106 ед до 25,065±892; р<0,05). Фракция выброса увеличилась на фоне ТС более значительно (с 0,39±0,04 до 0,42±0,03) по сравнению с ФС (с 0,37±0,03 до 0,38±0,04).

Авторы заключают, что ТС у больных с ХСН способен уменьшать развитие фиброза миокарда за счет снижения активности выявленных факторов; ФС подобным эффектом не обладает.

Таким образом, эти исследования показали, что ТС и ФС оказывают различный эффект на развитие фиброза миокарда и только ТС уменьшал выраженность фиброза, особенно у больных с диастолической ХСН, возможно, за счет снижения концентрации ПП1. Механизм такого эффекта ТС не связан с уменьшением объемной перегрузки сердца, т.к. снижение АД наступало в обеих группах пациентов. Более вероятным является тот факт, что ТС, не изменяя концентрации альдостерона в крови (а иногда повышая его уровень), блокирует его связь с минералокортикоидными рецепторами [20]. Кроме того, другим возможным механизмом подобного эффекта ТС является его способность стимулировать высвобождение простациклина, который ингибирует экспрессию коллагена [30, 31]. Помимо этого, ТС снижает влияние симпатического отдела вегетативной нервной системы на функцию сердца [32], что также препятствует развитию фиброза миокарда. Еще одним возможным антифиброзным механизмом ТС является его прямой негативный эффект в отношении действия ангио­тензина II. Это было показано в исследовании P. Muniz и соавт. [33], результаты которого выявили, что ТС в отличие от ФС угнетает трофический эффект ангиотензина II, при этом эффект ТС не зависел от его основного действия – угнетения активности Na+, K+, 2CI-котранспортной системы. Другим механизмом замедления развития фиброза при лечении ТС можно считать его способность связываться с активными областями ферментов – протеиназы С-терминальной фракцией проколлагена 1-го типа и лизилоксидазы – фермента, участвующего в образовании поперечных связей в коллагене, что ведет к снижению активности этих энзимов. Подобным эффектом ФС не обладает [34].

Помимо эффективности, лечение ТС более выгодно с экономической точки зрения, как было установлено в исследованиях K.T. Strouрe и соавт., M. Young и G.L. Plosker [35, 36], в которых показано, что на фоне терапии ТС в целом частота госпитализаций больных была меньше, по сравнению с ФС; также меньше была частота госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых событий. Это способствовало значительному снижению нагрузки на источники финансирования здравоохранения (в данном случае подразумеваются бюджеты – государственный, субъектов федерации, местный и частного здравоохранения).

Следует подчеркнуть, что механизмы развития фиброза миокарда у больных АГ схожи с приведенными, и среди диуретиков только ТС замедляет развитие фиброза [37].

Таким образом, ТС является эффективным средством в лечении больных с ХСН и АГ. Более широкое использование ФС обусловлено тем, что препарат был первым средством из группы петлевых диуретиков, который зарегистрирован в 1966 г. Регистрация ТС произошла значительно позже – в 1993 г., а первый его генерик внедрен в практику только в 2002 г., поэтому клиницисты имеют больший опыт применения ФС. Несмотря на одинаковый механизм диуретического действия, ТС имеет существенное преимущество перед ФС не только в отношении меньшей частоты развития гипокалиемии, но и благодаря его способности замедлять развитие фиброза миокарда, что позволяет рекомендовать ТС к широкому применению. В аптечной сети имеется препарат Тригрим (ОАО «Акрихин»), который выпускается в лекарственной форме – таблетки 2,5, 5 и 10 мг и который полностью соответствует клинико-фрамакологическим эффектам торасемида.


About the Autors


Cheltsov Viktor Vladimirovich, MD, professor of the Department of general and clinical pharmacology, Medical faculty of Russian peoples’ friendship university. Address: 117198, Moscow, 10 Miklukho-Maklaya St. Tel.: +74957873803. E-mail: vcheltsov@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа