АКТУАЛЬНОСТЬ

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), включая грипп, относятся к наиболее распространенным заболеваниям в детской и взрослой популяциях. В среднем за год ребенок болеет ОРВИ от 4 до 10 раз, взрослый − от 2 до 4 раз. Пик заболеваемости приходится на ранний детский возраст. Несмотря на то что возбудителями респираторных инфекций являются различные вирусы (более 200 видов), лекарственные средства с прямым противовирусным действием разработаны только для вируса гриппа, на долю которого приходится в эпидемический сезон не более 30% случаев в структуре ОРВИ [1, 2].

Вместе с тем в настоящее время отмечается рост числа штаммов вируса гриппа, резистентных к этиотропной терапии, а также снижение эффективности ингибиторов нейраминидазы (в частности, при вирусе гриппа H7N9), в том числе при использовании в высоких дозах [3, 4]. В условиях реальной амбулаторно-поликлинической практики определение типа возбудителя и его чувствительности к терапии нередко затруднительно, что обусловливает использование препаратов с универсальной противовирусной активностью. Другими важными критериями выбора лекарственного средства является его безопасность и возможность применения у детей, пациентов с сопутствующими заболеваниями, из групп риска, в том числе при аллергических заболеваниях, для которых характерны затяжное течение ОРВИ, замедленный ответ на терапию и частое развитие осложнений [5].

Этим требованиям отвечает препарат Эргоферон, созданный на основе релиз-активных антител (Р-А АТ) к интерферону γ (ИФН-γ), CD4 рецептору и гистамину. Противовирусное действие Эргоферона реализуется за счет влияния на систему ИФН в сочетании с активацией процессов распознавания вирусов системой CD4 [6]. Совместное применение Р-А АТ к ИФН-γ и Р-А АТ к CD4 активирует универсальные механизмы противовирусной защиты, играющие ключевую роль в развитии иммунного ответа независимо от типа вируса, обеспечивая усиленное противовирусное действие. Р-А АТ к гистамину модифицируют гистамин-зависимую активацию периферических и центральных H1-рецепторов, приводя к уменьшению сосудистой проницаемости, сокращению длительности и выраженности катаральных симптомов и аллергических реакций [7].

Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность Эргоферона в лечении ОРВИ и гриппа, его хорошую переносимость и высокую приверженность терапии этим препаратом как взрослых пациентов, так и детей. Широкое применение Эргоферона связано с возможностью лечения ОРВИ и гриппа, в том числе у детей раннего возраста, независимо от этиологии, у больных из групп риска (с аллергическими заболеваниями, соматической патологией, хроническими бронхолегочными заболеваниями) [8–13]. Тем не менее масштабных исследований по изучению эффективности и безопасности препарата Эргоферон в условиях амбулаторной практики у пациентов данных категорий не было, что послужило основанием для проведения международной наблюдательной программы «ЭРМИТАЖ».

Цель исследования состояла в изучении практики применения препарата Эргоферон в условиях амбулаторной практики и получении дополнительных данных по эффективности и безопасности препарата Эргоферон в лечении гриппа/ОРВИ у взрослых и детей в амбулаторных условиях, в том числе при позднем начале терапии (через 48 и 72 ч от начала заболевания), а также у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Неинтервенционная ретроспективная наблюдательная программа.

Критерии соответствия

В исследование включались данные детей от 6 мес до 18 лет и взрослых пациентов старше 18 лет с диагнозом грипп/ОРВИ, аксиллярной температурой выше 37,4 °С, наличием как минимум одного симптома интоксикации и/или катарального симптома длительностью от 12 ч до 3 сут к моменту обращения к врачу, для лечения которых был назначен препарат Эргоферон. Продолжительность терапии препаратом Эргоферон определялась непосредственно врачом на основании опыта применения препарата, общего клинического впечатления и переносимости лечения в соответствии с зарегистрированными показаниями, в терапевтической дозировке, указанной в инструкции по медицинскому применению.

Условиями программы не было предусмотрено обязательного инструментального или лабораторного обследования пациента для включения его данных в анализируемую выборку.

Условия проведения исследования

Обработаны данные 8411 человек, наблюдавшихся амбулаторно на протяжении эпидемиологического сезона 2016–2017 гг.; врач − участник программы – переносил данные пациентов в индивидуальную регистрационную карту (ИРК). В наблюдательной программе приняли участие 519 врачей общей практики (педиатры, терапевты и семейные врачи) из 8 стран: Азербайджана, Армении, Грузии, Казахстана, Киргизии, Монголии, Таджикистана и Узбекистана. Набор пациентов производился в произвольной демографической и национальной пропорции.

Отступления от дизайна

Несмотря на то что критериями включения были регламентированы рамки продолжительности заболевания не более трех суток до момента обращения к врачу, в процессе обработки результатов выяснилось, что часть пациентов обращалась за помощью на 4-е сутки заболевания и позже. Акцентируя важность получения информации о результатах терапии ОРВИ/гриппа в условиях реальной врачебной практики, данные этих пациентов также были включены в общий анализ и рассчитывались отдельно.

Описание медицинского вмешательства

Неинтервенционный характер данной наблюдательной программы не подразумевал какого-либо вмешательства в назначаемую врачом терапию. Исследуемый препарат Эргоферон (таблетки для рассасывания) назначался по схеме, описанной в инструкции: 8 табл. в 1-й день лечения (в первые 2 ч по 1 табл. каждые 30 мин, потом еще 3 приема через равные промежутки времени); со вторых суток и далее по 1 табл. 3 раза в день до полного выздоровления.

Первичный критерий эффективности – длительность симптомов ОРВИ/гриппа от начала лечения Эргофероном до их разрешения: температура ≤37 °С в течение 24 ч (без последующего повышения в течение периода наблюдения), отсутствие катаральных проявлений и симптомов интоксикации.

Вторичные критерии эффективности включали оценку длительности повышенной температуры тела (>37 °С), симптомов интоксикации, симп-томов со стороны носа и горла (заложенность/выделения из носа боль в горле и др.), а также определение доли пациентов, у которых отмечено ухудшение течения заболевания (развитие осложнений ОРВИ, в том числе требующих назначения антибиотиков и/или госпитализации) за период наблюдения.

Анализ в группах

Пациенты распределялись в 2 группы: дети от 6 мес до 18 лет и взрослые ≥18 лет. Для получения дополнительных данных по эффективности и безопасности применения Эргоферона при лечении гриппа/ОРВИ у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом были выделены 2 подгруппы пациентов (взрослых и детей) с аллергией.

Этическая экспертиза

Международная наблюдательная программа «ЭРМИТАЖ» получила одобрение Независимого междисциплинарного Комитета по этической экспертизе клинических исследований.

Статистический анализ

Для анализа данных использовался следующий набор методов и подходов. Анализ времени до наступления события: по методу Каплана–Майера для оценки функции рисков и средних времен (survival analysis). Для анализа влияния выделенных факторов, а также значимости ковариат использовался дисперсионный анализ ANOVA/ANCOVA в рамках метода Кокса (Cox proportional hazards model). Категориальные переменные, не подразумевающие порядка, описывались с помощью частотных таблиц. Анализ проводился с помощью ANOVA/ANCOVA для мультиномиальной регрессии. Категориальные переменные, подразумевающие порядок, описывались как с помощью частотных таблиц, так и с помощью мер центральной тенденции (среднее) и масштаба (стандартное отклонение). Анализ проводился в рамках ANOVA/ANCOVA для ординальной регрессии в смысле среднего значения величины. Для биномиальных величин использовалась логистическая модель, анализ проводился для вероятностей наступления заданного события. Общий уровень ошибки контролировался в рамках коррекции по методу Бенджамини–Хохберга (Hochberg procedure). Статистический анализ проводился только для полных случаев ввиду типа исследования (неполные/отсутствующие данные игнорировались в тех методах, в которых они не являются легальным значением переменной). Преобразование и статистическая обработка данных производились в программных средах R 3.3.2 и SAS 9.4.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика групп

Из 8411 пациентов участников данной программы 71,4% составили дети (n=6005; 49,2% – мальчики, 48,1% – девочки, 1,5% – без уточнения пола по данным ИРК) и 24,6% (n=2069) – взрослые (42,8% – мужчины, 55,5% – женщины, 1,8% – без уточнения пола по данным ИРК). В 337 ИРК (4,0%) отсутствовало указание возраста пациента. Средний возраст детей составил 6,8±4,6 года (от 6 мес до 18 лет), взрослых – 36,8±14,1 года (от 18 до 90 лет).

У большинства пациентов (91,7%, n=7716) диагностировалось ОРВИ, в 7,0% (n=595) – грипп, чаще у взрослых, чем у детей: 8,5 против 5,9%; в 1,3% ИРК диагноз отмечен не был. Единичные случаи заболеваний были обусловлены другими вирусными инфекциями: ветряная оспа – 0,1%, краснуха – 0,1%.

Распределение пациентов в группах, в зависимости от тяжести заболевания, было неоднородным (ANOVA, фактор «возраст» p <0,0001). Доля пациентов с ОРВИ легкой степени тяжести составила 27,7% среди детей и 23,5% среди взрослых, доля пациентов с ОРВИ средней степени тяжести в обеих группах была одинаковая – 64,5%; тяжелое течение заболевания встречалось у 3,2% взрослых против 1,4% детей (ANOVA, фактор «возраст» χ2=24,15, df=1, p <0,0001).

Количество пациентов с аллергией составило 8,4% (n=706), среди них 68,1% (n=481) детей и 26,2% (n=185) взрослых. У 5,5% пациентов (n=40) с аллергией отсутствовало уточнение возраста. Чаще всего под аллергией подразумевался аллергический ринит/риносинусит – 78,8% (n=379) у детей и 80,5% (n=149) у взрослых, атопический дерматит/экзема – 10,6% (n=51) и 9,2% (n=17), бронхиальная астма (БА) – 7,8% (n=37) и 8,6% (n=16), а также их сочетание – 2,9% (n=14) и 1,6% (n=3) соответственно.

Подавляющее большинство пациентов (95,0% детей и 92,8% взрослых) обратились за медицинской помощью и начали лечение в первые 3 дня заболевания. Чаще всего обращались за помощью на второй день заболевания: 52,9% детей и 47,4% взрослых; реже в первый день (23,3 и 24,3%) и на третий день (18,9 и 21,2% соответственно). Начало лечения в более поздние сроки (4-й день и позже) отмечено у 3,6% детей и у 5,6% взрослых. У 2,6% пациентов сроки начала лечения не установлены. Согласно проведенному статистическому анализу, взрослые обращались за медицинской помощью и начинали лечение в более поздние сроки (ANOVA, фактор «возраст» χ2=25,8; df=4; p <0,001), а пациенты с аллергией, напротив, обращались к врачу несколько раньше (ANOVA, фактор «аллергия» χ2=12,265; df=4; p=0,0154 [после коррекции по методу Бенджамини–Хохберга р=0,0251]).

Все пациенты, участвовавшие в программе, получали Эргоферон. Средняя длительность приема Эргоферона составила 5,48±1,32 дня и значимо не различалась у детей и взрослых. У 49,1% больных ОРВИ (n=4129) препарат назначался в виде монотерапии, у 50,9% (n=4282) – совместно с другими средствами. Монотерапия Эргофероном чаще назначалась пациентам без аллергии (точный тест Фишера, p <0,0001), а также с легкой и средней тяжестью заболевания (multinomial ANOVA, χ2=260,13; df=2; p <0,0001).

Среди пациентов, которые получали лечение Эргофероном в комбинации с другими лекарственными средствами, 36,1% (n=1547) получали 1 дополнительный препарат, 32,0% (n=1369) – 2, 21,0% (n=899) – 3, а 10,9% – 4 и более. Количество дополнительно назначаемых препаратов повышалось по мере увеличения возраста (АNOVA, фактор «возраст», p <0,00001). Наиболее часто назначали лекарственные средства для лечения патологии органов дыхания (АТХ группа R) – 53,0%, противомикробные средства для системного использования (АТХ группа J) – 17,0%, а также анальгетики и антипиретики (АТХ группа N) – 14,0%. Реже применялись средства для коррекции расстройств костно-мышечной системы (АТХ группа М) – 9,7%, средства для восстановления микрофлоры кишечника, обмена веществ, а также пищеварительные ферменты (АТХ группа А) – 6,2%. Среди препаратов группы R деконгестанты и назальные препараты для местного применения (R01) назначались в 33,9% случаев, отхаркивающие и противокашлевые препараты (R05) – в 24,8%, препараты для лечения заболеваний горла (R02) – в 22,6%, антигистаминные средства (R06) – в 12,0%, препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей (R03) – в 4,4%, другие препараты для лечения заболеваний дыхательной системы (R07) – в 2,3%. Пациенты с тяжелым течением заболевания получали антибактериальную терапию чаще других больных (40,3% детей и 42,7% взрослых), со средней тяжестью несколько реже (18,0% детей и 17,5% взрослых), а с легкой степенью тяжести еще реже (5,2% детей и 3,2% взрослых; ANOVA фактор «тяжесть заболевания» χ2=567, df=2, р <0,001). Среди всех пациентов, получавших антибактериальную терапию, дети и взрослые с аллергией составили 10,6 и 11,5% соответственно.

Пациенты с аллергией получали меньшее количество препаратов сопутствующей терапии, большая часть которых была представлена антигистаминными средствами и препаратами для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей (АNOVA, фактор «аллергия» χ2=167,7, df=4, p <0,00001). В среднем дети с аллергией получали не более двух дополнительных препаратов, а взрослые с аллергией – не более трех (АNOVA, фактор «возраст-аллергия», p=0,0003).

Оценка первичного критерия эффективности

Длительность заболевания от начала лечения Эргофероном до разрешения всех симптомов заболевания (нормализация температуры ≤37 °С в течение 24 ч без последующего повышения в течение периода наблюдения, отсутствие интоксикационного и катарального синдромов) в среднем составила 4,84±1,53 дня. У пациентов, начавших лечение в первый день заболевания, продолжительность всех симптомов заболевания составила 4,70±1,58 дня, а на 2-й, 3-й, 4-й день и позже – 4,79±1,44, 5,03±1,58 и 5,09±1,74 дня соответственно (АNOVA, фактор «день начала терапии» χ2=31,15, df=3, p <0,001; рис. 1). Несмотря на значимость раннего начала лечения, разница в длительности всех симптомов заболевания у пациентов, начавших лечение в 1-е и 4-е сутки, составила всего 0,39 сут (9,4 ч).

У пациентов с аллергией сроки до разрешения симптомов удлинялись (АNOVA, фактор «аллергия» χ2=6,35, df=1, p=0,01; фактор «день начала терапии» χ2=62,059, df=4, p=0,0001 [после коррекции по методу Бенджамини–Хохберга р=0,0251]; табл. 1).

Оценка вторичных критериев эффективности

Продолжительность лихорадки составила в среднем 1,99±0,87 дня, при этом у 29,25% пациентов лихорадка купировалась через 1 день от начала лечения Эргофероном, у 78,38% – через 2 дня; более чем у 95% пациентов через три дня терапии не отмечалось повышенной температуры тела (рис. 2).

Продолжительность симптомов интоксикации в среднем составила 2,33±1,0 дня. Через 1 день от начала лечения Эргофероном симптомы интоксикации купировались у 16,6% пациентов, через 2 дня – у 65,7%, через 3 дня – у 90,1% и через 4 дня – у 97,1%.

Продолжительность симптомов со стороны носа и горла была в среднем 2,9±1,23 дня. Количество пациентов с купированием симптомов со стороны носа (заложенность/выделения из носа) через 1 день терапии составило 8,8%, а горла (боли/першение в горле) – 12,2%; через 2 дня – 41,0 и 42,3%; через 3 дня – 74,8 и 70,4%; через 4 дня – 89,8 и 89,2%; через 5 дней – 97,6 и 96,9% соответственно.

Средняя продолжительность симптомов заболевания у пациентов разных возрастных групп и в зависимости от наличия/отсутствия аллергии представлена в табл. 2.

Наименьшая продолжительность лихорадки отмечалась у пациентов без аллергии, не зависела от возраста и составила 1,95±0,02 дня у детей и 1,99±0,01 дня у взрослых (ANOVA, фактор «возраст» χ2=0,62, df=1, р=0,43). У пациентов с аллергией продолжительность лихорадки была значимо больше: 2,11±0,43 дня у детей и 2,3±0,07 дня у взрослых (ANOVA, фактор «аллергия» χ2=19,5, df=1, р <0,0001; фактор «возраст – аллергия» χ2=5,02, df=1, р=0,0251). Наименьшая продолжительность интоксикации (2,31±0,01 и 2,35±0,02 дня) отмечалась у детей и взрослых без аллергии; у детей и взрослых с аллергией симптомы интоксикации сохранялись несколько дольше, составив 2,4±0,05 и 2,6±0,11 дня (ANOVA, фактор «аллергия», χ2=11,99, df=1, р <0,0001; фактор «возраст» χ2=2,91, df=1, р=0,087; фактор «возраст – аллергия» χ2=1,84, df=1, р=0,17).

У пациентов без аллергии быстрее купировались проявления со стороны носа, средняя продолжительность данного симптома составила 2,91±0,02 и 2,82±0,03 дня у детей и взрослых без аллергии (ANOVA, фактор «возраст», χ2=2,01, df=1, р=0,155), а для пациентов с аллергией – 3,04±0,07 и 3,05±0,12 дня соответственно (ANOVA, фактор «аллергия» χ2=12,54, df=1, р=0,0004; рис. 3, 4).

Время купирования симптомов со стороны горла у пациентов с аллергией было более продолжительным и составило 3,09±0,07 дня для детей и 3,23±0,13 дня для взрослых. У пациентов без аллергии данные показатели составляли 2,93±0,02 и 2,75±0,03 дня для детей и взрослых соответственно (ANOVA, «фактор аллергия» χ2=22,05, df=1, р <0,0001; «фактор возраст» χ2=13,5, df=1, р <0,0001; фактор «возраст – аллергия» χ2=7,097, df=1, р=0,007). Среди взрослых с БА (n=16) обострение, возникшее на фоне ОРВИ, было зарегистрировано у 1 пациента. Среди детей с БА (n=37), принимающих Эргоферон, обострений БА на фоне ОРВИ отмечено не было (рис. 3, 4).

У пациентов с тяжелым течением заболевания (84 детей и 67 взрослых) время до разрешения всех симптомов заболевания составило 5,88±0,22 дня у детей и 6,15±0,25 дня у взрослых (ANOVA, фактор «возраст» χ2=0,213, df=1, р=0,643). Среднее время купирования лихорадки составило 3,56±0,26 и 2,46±0,17 дня (ANOVA, фактор «возраст» χ2=12,135, df=1, р=0,0005), интоксикации – 3,52±0,27 и 2,91±0,185 дня (ANOVA, фактор «возраст» χ2=3,46, df=1, р=0,063), симп-томов со стороны носа – 4,73±0,65 и 3,79±0,31 дня (ANOVA, фактор «возраст» χ2=5,176, df=1, р=0,023); симптомов со стороны горла – 5,41±0,4 и 4,37±0,41 дня (ANOVA, фактор «возраст» χ2=4,42, df=1, р=0,0355) для детей и взрослых соответственно.

Антибактериальная терапия

Общее количество пациентов, получавших антибактериальную терапию, составило 1241 (14,8%) человек, при этом 71,0% из них (n=881) получили антибактериальные препараты (АБП) уже в первый день лечения (до начала приема Эргоферона либо совместно с ним). Системные АБП на второй и последующий дни лечения Эргофероном были назначены 279 (3,3%) пациентам. Число больных, которым потребовалась госпитализация на фоне проводимой терапии, составило 36 человек (0,4%). Показания для госпитализации служили бронхит (3 детей), пневмония (7 детей и 1 взрослый), острый ларинготрахеит (1 ребенок и 3 взрослых), а также обострение БА (1 взрослый) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ; 1 взрослый); в 20 случаях показания к госпитализации уточнены не были.

Врачами АБП назначались по поводу острого бронхита (5,1%), тонзиллита – (4,3%,) ларингита/ларинготрахеита – 2,3%, ОРВИ – 1,8%, пневмонии – 0,5%, отита – 0,2%, ринита/синусита – 0,2%, обострения ХОБЛ – 0,2%, лимфаденита – 0,1%. Редко встречалось назначение АБП у пациентов с БА – 0,1%, ветряной оспой – 0,1%, краснухой – 0,1%, обострением пиелонефрита – 0,04%, энтеритом – 0,04% и эндометритом – 0,04%.

Эффективность терапии

В большинстве случаев (68,1%) эффективность терапии Эргофероном оценивалась врачами как высокая, в 30,8% – как удовлетворительная, и только 0,7% врачей отметили недостаточную эффективность лечения или отсутствие эффекта. В общей сложности 98,9% врачей признали терапию Эргофероном эффективной. В 0,4% случаев оценить эффект терапии не представлялось возможным ввиду отсутствия данных. Статистический анализ показал отсутствие различий эффективности терапии в разных возрастных группах пациентов (ANOVA, фактор «возраст» χ2=1,43, df=1, р=0,23).

Безопасность терапии

Нежелательные явления (НЯ) были отмечены у 7 пациентов (0,1%), в одном случае в виде лекарственной крапивницы, в 6 других случаях их описание отсутствовало. У 2 пациентов НЯ отмечены как несвязанные с приемом Эргоферона, в 5 остальных случаях – без уточнения причинно-следственной связи. К НЯ не относили бактериальные осложнения, потребовавшие назначения АБП, так как эти данные учитывались при анализе критериев эффективности. У 451 пациента отсутствовали данные по нежелательным явлениям.

ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно литературным данным, сроки выздоровления пациентов при ОРВИ и гриппе в популяции в среднем не превышают 7 дней и значительно сокращаются на фоне применения противовирусной терапии. По данным Кохрейновского обзора Jefferson T. (2014) с использованием 20 рандомизированных клинических исследований (РКИ) осельтамивира (с участием 9623 пациентов) и 26 РКИ занамивира (14 628 пациентов), влияние ингибиторов нейраминидазы на течение гриппа проявлялось в сокращении сроков лечения с 7 до 6,3 дня (16,8 ч) для осельтамивира и с 6,6 до 6,0 дней для занамивира у взрослых пациентов. У детей с гриппом применение занамивира не приводило к значимому сокращению сроков лечения [14]. В.Х. Фазылов (2016), представляя результаты многоцентрового международного наблюдательного исследования FLU-EE с участием более 18 тыс. взрослых пациентов с ОРВИ и гриппом, приводит данные, что 77,2% больных выздоравливают через 6 сут терапии, а у пациентов с тяжелым течением гриппа и ОРВИ сроки лечения составляют 7–8 дней [15]. По данным двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ (Шульдяков А.А., 2015), сроки выздоровления при лечении ОРВИ и гриппа у детей в возрасте 13–17 лет на фоне приема имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты (ИЭПК) составили 5,21±1,84 сут, а на фоне плацебо – 6,25±1,43 сут [16].

Результаты, полученные в наблюдательной программе «ЭРМИТАЖ», показали, что препарат Эргоферон оказывает существенное влияние на течение ОРВИ и гриппа, не уступая другим противовирусным средствам, но в отличие от них эффективность терапии Эргофероном не зависит от этиологии ОРВИ.

Средняя продолжительность разрешения всех симптомов заболевания от начала лечения Эргофероном составила в среднем 4,84±1,53 дня, у пациентов с гриппом – 4,73±0,06 дня. Сроки исчезновения симптомов гриппа при терапии Эргофероном сопоставимы с результатами лечения осельтамивиром, что ранее также было показано в сравнительном РКИ [12]. Несущественная разница в продолжительности лечения ОРВИ и гриппа в данном случае может быть обусловлена отсутствием обязательной диагностики возбудителя по условиям программы и постановкой этиологического диагноза на основании клинической картины заболевания, как это часто бывает в условиях реальной амбулаторно-поликлинической практики.

Сроки начала лечения оказывали влияние на продолжительность терапии. Так, у пациентов, начавших лечение на 1-й день заболевания, продолжительность лечения Эргофероном составила 4,70±1,58 дня, тогда как у начавших лечение на 4-й день заболевания и позже она составляла 5,09±1,74 дня. Несмотря на значимость раннего начала лечения (АNOVA, фактор «день начала терапии» χ2=62,059, df=4, p <0,0001), максимальная разница продолжительности терапии у пациентов, начавших лечение в разные сроки, составила всего 0,39 сут (9,36 ч). Таким образом, противовирусное действие препарата Эргоферон, усиленное за счет одновременного воздействия на систему ИФН и CD4+ рецепторы, обеспечивает выраженный клинический эффект даже при позднем начале терапии.

Сроки купирования симптомов ОРВИ, согласно различным литературным источникам, могут колебаться в широких пределах. По данным L. Deckx (2016), продолжительность отдельных симптомов ОРВИ может составлять менее 3 дней [17], а по данным М. Thompson (2013), они могут сохраняться значительно дольше, до 2 нед и более (в частности, признаки бронхиолита и кашель у детей отмечаются до 20–25 дней) [18].

Результаты наблюдательной программы показали, что продолжительность лихорадки на фоне терапии препаратом Эргоферон составила в среднем 1,99±0,87 дня, при этом у трети пациентов (29,3%) лихорадка отсутствовала уже по окончании первого дня терапии. Доля больных с нормальной температурой тела через 2 дня лечения составила 78,4%, через 3 и 4 дня – 95,0 и 98,7% соответственно. Сопоставимые сроки купирования лихорадки при ОРВИ и гриппе у детей 7–12 лет отмечались на фоне применения ИЭПК: 42 ч, или 1,75 сут на фоне лечения по сравнению с 54,48 ч, или 2,27 суток на фоне плацебо. Доли пациентов с нормализацией температуры тела составили на 1-е сутки 15,5% при приеме ИЭПК и 9% при приеме плацебо, на 2-е сутки 49,0 и 33,5%, на 3-е сутки 82,6 и 62,6%, на 4-е сутки 92,3 и 84,5%, на 5-е сутки 97,4 и 91,6% соответственно [19]. Более длительные сроки разрешения лихорадки были продемонстрированы для других препаратов, применяемых для лечения ОРВИ. О.В. Кладова (2012) приводит данные о средней продолжительности лихорадки у детей с ОРВИ, принимавших умифеновир в течение 2,8 дня [20]. По данным В.Х. Фазылова, купирование лихорадки при ОРВИ у взрослых на фоне приема сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола [21] было отмечено на 3-й день терапии у 51,3% пациентов, к 6-му дню – у 98,8% [15].

Продолжительность симптомов интоксикации при лечении Эргофероном в среднем составила 2,33±1,0 дня. Купирование симптомов интоксикации после 1-го дня лечения отмечалось у 16,6% пациентов, через 2 дня – у 65,7% и у 90,1% – через 3 дня лечения. По данным литературы, средние сроки исчезновения интоксикационного синдрома на фоне приема ИЭПК были несколько продолжительнее – 3,21 сут, а доли пациентов с купированием данного синдрома после первых дней лечения – меньше, составив 3,9, 36,1 и 58,7% пациентов к окончанию 1, 2 и 3-го дней соответственно [19].

Комбинированный состав препарата Эргоферон, позволяющий воздействовать в том числе на патогенетический механизм развития заболевания за счет уменьшения проявлений воспаления и гистамин-зависимых реакций, способствовал быстрому купированию катаральных проявлений, средняя продолжительность которых составила 2,9±1,23 дня. Количество пациентов с жалобами на выделения из носа, боли и першение в горле уменьшалось, начиная с 1-го дня терапии. К началу 2-го дня терапии катаральные проявления со стороны носа и горла отсутствовали у 8,8 и 12,2% пациентов соответственно. На 3-й день от начала лечения их количество увеличилось в 3,5–4,5 раза, составив 41,0% с отсутствием симптомов со стороны носа и 42,3% с отсутствием симптомов со стороны горла. В последующие дни отмечалось дальнейшее нарастание положительной динамики, и через 5 дней терапии катаральные проявления со стороны носа и горла были полностью купированы у 97,6 и 96,9% пациентов соответственно.

Подобные данные отмечались в программе FLU-EE, где симптомы со стороны носа (ринит) и горла (зуд в горле, кашель) отсутствовали у 40,0 и 60,7% пациентов на 3-й день и у 95,6 и 98,7% на 6-й день терапии соответственно [15]. Более длительные сроки купирования катаральных симптомов наблюдались при применении ИЭПК у детей с ОРВИ – препарат способствовал сокращению продолжительности катаральных симптомов до 5,82±1,55 дня по сравнению с плацебо (6,48±1,24 дня) [16], а доля пациентов с отсутствием катаральных симптомов на 2-е сутки лечения составила 1,9%, на 3-и сутки – 8,4%, на 4-е – 21,3% и на 5-е – 52,9% [19].

Продолжительность клинических проявлений инфекционного заболевания обусловлена в первую очередь сроками персистирования возбудителя в организме [22]. Терапевтический эффект препарата Эргоферон, проявляющийся быстрым купированием симптомов гриппа и ОРВИ, обусловлен в том числе ускорением элиминации

возбудителя, что подтверждается ранее проведенными исследованиями. Результаты экспериментальных работ показали, что Эргоферон обладает сопоставимым с осельтамивиром эффектом в отношении вируса гриппа А (H3N2); оба препарата снижали репликацию вируса в легких животных более чем в 10 раз как через 2, так и через 4 сут [23]. В двуцентровом проспективном открытом клиническом рандомизированном исследовании было показано, что лечение ОРВИ Эргофероном способствовало увеличению доли «вируснегативных» пациентов до 76% к 3 дню лечения [24].

Пациенты с БА

Известно, что у пациентов с аллергической патологией частота возникновения ОРВИ выше, а само заболевание характеризуется затяжным течением, сниженной или замедленной реакцией на существующие схемы лечения и частым развитием осложнений [5]. Имеются данные о неэффективности осельтамивира при лечении гриппа у детей с БА [14]. Применяя для лечения ОРВИ имеющиеся в распоряжении врачей на сегодняшний день препараты, следует помнить о возможности возникновения аллергических реакций у детей с БА, особенно при использовании жидких лекарственных форм (сиропов) [25].

Наличие у Эргоферона противовоспалительного и антигистаминного действия в совокупности с благоприятным профилем безопасности и возможностью сочетания с другими лекарственными средствами объясняет его выбор в качестве средства для лечения ОРВИ и гриппа у пациентов с аллергическими заболеваниями. Имеется описанный ранее опыт применения Эргоферона при лечении ОРВИ у детей с БА [8]. Клиническая эффективность лечебно-профилактической схемы приема препарата проявлялась в значимом снижении количества эпизодов ОРВИ, вирус-индуцированных обострений БА, а также тенденцией к более легкому течении ОРВИ при ее возникновении, что сочеталось с хорошей переносимостью и отсутствием аллергических реакций на препарат.

Согласно результатам, полученным в ходе наблюдательной программы «ЭРМИТАЖ», продолжительность основных симптомов заболевания у пациентов с аллергией была несколько больше, чем без аллергии (АNOVA, фактор «аллергия», p <0,0001). Быстрее всего нормализовалась температура тела (2,11 и 2,3 сут у детей и взрослых соответственно), чуть позже были купированы симптомы интоксикации (2,4 и 2,6 сут), катаральные симптомы в среднем продолжались 3 сут, лишь симптомы со стороны горла у взрослых несколько дольше – 3,23 сут (ANOVA, фактор «возраст» χ2=13,5, df=1, р <0,0001). Вместе с тем продолжительность клинических проявлений ОРВИ/гриппа у детей с аллергией превышала таковую у детей без аллергии максимум на 0,19 сут (4,6 ч), а у взрослых максимум на 0,48 сут (11,5 ч). Терапия Эргофероном сопровождалась отсутствием индуцированных ОРВИ обострений БА у детей (единичный случай обострения БА наблюдался в группе взрослых пациентов). Полученные результаты не уступают данным сравнительного проспективного исследования с применением ИЭПК в лечении пациентов с инфекционным обострением БА (Дзюблик А.Я., 2013). Терапевтическая эффективность препарата заключалась в достоверном сокращении продолжительности лихорадки, симптомов интоксикации (с 6 до 5 дней), катаральных симптомов (с 7 до 6 дней), а также частоты развития бактериальных осложнений (с 20 до 4,9%) по сравнению с группой стандартной терапии без применения противовирусных средств [26].

Осложнения

В ходе проведения данной наблюдательной программы было обнаружено, что 14,75% (n=1241) пациентов дополнительно получали антибактериальную терапию. Похожие данные были получены в программе FLU-EE, где частота назначения АБП в среднем составила 13,4%, а при позднем обращении количество их назначений возрастало более чем в 2 раза – до 31,6% [15]. Большая часть пациентов, получавших АБП (71,0%, n=881), начинали прием с 1-го дня лечения Эргофероном или раньше, что было обусловлено поздними сроками обращения, тяжелым течением заболевания, а также необоснованными назначениями АБП с профилактической целью. По данным Кохрейновского обзора (Spurling G.K., 2017), назначение АБП при ОРВИ с профилактической целью является неоправданным и не способствует уменьшению осложнений по сравнению с более поздним их назначением, кроме того, более позднее назначение позволяет сократить общее число выписанных АБП в 3 раза [27]. Согласно рекомендациям Американского колледжа врачей (The American College of Physicians — ACP) и Центров по контролю и профилактики заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention — CDC), показаниями для назначения АБП при ОРВИ являются сохранение симптомов ОРВИ в течение ≥10 дней; высокая температура тела (> 39 °С) и гнойное отделяемого из носа либо лицевые боли, продолжающиеся как минимум 3 дня подряд; повторное ухудшение на фоне текущего ОРВИ продолжительностью 5 дней [28]. Помимо повышения риска возникновения НЯ, обусловленных действием АБП, широкое их назначение при ОРВИ способствует развитию антибиотикорезистентности микроорганизмов [27].

Наиболее высокая частота развития осложнений при ОРВИ, особенно в эпидемические периоды, описана Т.И. Гаращенко и Ф.И. Ершовым (2001), которые оценивают ее в 20–30%, подразумевая под осложнениями риниты, фарингиты, тонзиллиты, ларингиты, трахеиты, бронхиты, пневмонии (первичные вирусные и вторичные бактериальные), а также синуситы, обострения хронических заболеваний легких, сердечно-сосудистой системы, почек и мочевыводящих путей [29]. В зарубежных публикациях чаще обращается внимание на серьезные осложнения ОРВИ, такие как острый тонзиллит, мастоидит после острого среднего отита и пневмонию. Риск развития пневмонии наиболее высок среди пациентов старшего возраста (≥65 лет) и достигает 4% случаев, а у детей встречается реже, в 0,04–1,3% случаев [30]. В процессе лечения пациентов программы «ЭРМИТАЖ» пневмония была отмечена в 0,5% случаев, что можно расценивать как низкую частоту осложнений в сравнении с приведенными литературными данными. Почти 2% назначений АБП были у пациентов, у которых врачами-участниками программы назофарингит расценивался как осложнение основного заболевания без подтверждения бактериальной природы либо сопровождался диагнозом ОРВИ. В целом количество НЯ, зарегистрированных на фоне приема Эргоферона, было меньше, чем при течении ОРВИ и гриппа без применения противовирусной терапии, согласно литературным данным.

ВЫВОДЫ

1. Препарат Эргоферон эффективен для лечения гриппа и ОРВИ любой этиологии, во всех возрастных группах, в том числе у пациентов с сопутствующими аллергическими заболеваниями.
2. Сроки купирования основных синдромов гриппа и ОРВИ (лихорадочного, интоксикационного, катарального) на фоне терапии Эргофероном в среднем не превышали трех дней.
3. Терапевтический эффект препарата Эргоферон развивается быстро, у 29,3% пациентов к окончанию первого дня лечения лихорадочный синдром был полностью купирован.
4. Препарат Эргоферон эффективен при позднем (после 48 ч от начала заболевания) старте терапии гриппа и ОРВИ любой этиологии. В случае раннего начала терапии (в первые 24 ч заболевания) сроки лечения сокращаются максимально на 9 ч по сравнению с более поздним назначением Эргоферона.
5. Применение препарата Эргоферон для лечения ОРВИ и гриппа у пациентов с сопутствующими аллергическими заболеваниями было эффективным и не приводило к увеличению лекарственной нагрузки.
6. Использование Эргоферона значительно сокращает количество, а в половине случаев (49%) позволяет полностью исключить прием средств для симптоматической терапии ОРВИ и гриппа, что делает терапию более безопасной и экономически выгодной.
7. Применение препарата Эргоферон сопровождалось низкой частотой развития бактериальных осложнений.
8. Препарат Эргоферон безопасен и хорошо переносится пациентами. Редкие НЯ, отмеченные в процессе лечения, не имели причинно-следственной связи с приемом препарата.
9. Практически все врачи (98,9%) оценили терапию препаратом Эргоферон как эффективную.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты неинтервенционной наблюдательной программы «ЭРМИТАЖ» показали, что терапевтическая эффективность Эргоферона, обладающего комбинированным противовирусным, противовоспалительным и антигистаминным действием, проявляется в быстром купировании симптомов ОРВИ и гриппа на любых сроках начала терапии у пациентов независимо от возраста, в том числе у пациентов с сопутствующими аллергическими заболеваниями. Использование препарата Эргоферон в амбулаторно-поликлинической практике позволяет эффективно и безопасно лечить грипп и ОРВИ любой этиологии, что сопровождается уменьшением частоты бактериальных осложнений, сокращает лекарственную нагрузку на пациента. Указанные результаты прослеживаются во всех странах-участниках проекта, независимо от климата и географического положения.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данная наблюдательная программа проводилась при поддержке компании ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг». Научными консультантами являлись МОО «Педиатрическое респираторное общество», а также национальные координаторы стран-участников программы.