Русский
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), без сомнения, остаются важной проблемой современной медицины, занимая первое место в структуре смертности и инвалидности взрослого населения развитых стран. Каждый год болезни системы кровообращения становятся причиной 18 млн смертей в мире и схожего количества нефатальных сердечно-сосудистых событий [1]. Это особенно актуально для России. Так, по данным Росстата, в 2017 г. ССЗ и их осложнения унесли более 860 000 жизней, что составило 47,5% от общего числа умерших [2].
В основе такой «сверхсмертности» населения лежит большая распространенность атеросклероза. По данным исследований, проведенных Государственным научно-исследовательским центром профилактической медицины в 2005–2009 гг., в России повышение концентрации общего холестерина (ОХС) более 5 ммоль/л наблюдается у 65,2% мужчин и 62,1% женщин старше 30 лет, а среди населения 55–64 лет этот показатель достигает 75,7 и 82,4% соответственно [3, 4]. Ранее, по результатам Фремингемского исследования, которое продолжалось более 30 лет и охватило приблизительно 36 000 пациентов, было выявлено, что риск ишемической болезни сердца (ИБС) прогрессивно увеличивается при уровне ОХС более 4,65 ммоль/л [5].
При появлении дислипидемии вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) увеличивается в 1,6 раза, а если дислипидемия имеет место у пациента с ССЗ, то вероятность развития ССО возрастает до 6 раз [6, 7]. Повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) добавляет примерно 1/2 популяционного риска инфаркта миокарда [8] и 1/4 популяционного риска ишемического инсульта [9]. В многочисленных исследованиях, в том числе с использованием технологий внутрисосудистого ультразвука (ASTEROID), мониторинга толщины комплекса интима-медиа (METEOR), а также магнитно-ядерного резонанса бляшек в сонных артериях (ORION), доказано уменьшение толщины комплекса интима-медиа, объема атером и бляшек на фоне снижения среднего уровня ЛПНП до 1,6 ммоль/л [10, 11, 12, 13].
Современные подходы к медикаментозной профилактике и лечению атеросклероза включают использование статинов (ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы). Эффективность этого класса препаратов не вызывает сомнений и подтверждена многими рандомизированными клиническими исследованиями (4S, HPS, AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS, CARE, LIPID, MIRACL, AVERT). Гиполипидемическая терапия статинами приводит к снижению сердечно-сосудистой смертности на 25–40% и уменьшает риск развития ишемических событий на 26–36% [14, 15].
Наибольший интерес представляют синтетические ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза – основной фермент в процессах синтеза ОХС гепатоцитами), к которым относится розувастатин. Его молекулы более гидрофильны, чем молекулы большинства других статинов, высокоселективны к мембранам гепатоцитов и оказывают выраженное ингибирующее влияние на синтез ХС ЛПНП и ХС липопротеидов очень низкой плотности [16], что позволяет достичь гиполипидемического эффекта при назначении меньших доз препарата [17]. Установлено, что в дозе 10 мг/сут розувастатин снижает уровень ХС ЛПНП на 47–52% от исходного, а при назначении максимальной разрешенной дозировки (40 мг/сут) – на 63% [18].
Следует заметить, что, несмотря на солидную доказательную базу, терапевтический потенциал статинов до сих полностью не используется [16]. По данным исследования EUROASPIRE, частота назначения статинов в Европе достигает 88,8%, однако достижение целевых уровней ХС ЛПНП остается на уровне 40% [19, 20]; при этом в России статины назначают почти в 10 раз реже, чем за рубежом [18].
С учетом приведенных данных обобщение результатов клинических исследований, посвященных изучению эффективности розувастатина в первичной и вторичной профилактике ССЗ и их осложнений, является актуальной задачей.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ РОЗУВАСТАТИНА В ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Достижение целевых липидных значений служит тем индикатором, по которому оценивается эффективность проводимых профилактических мероприятий в отношении ССЗ. При назначении статинов обычно используют систему оценки сердечно-сосудистого риска на основании шкалы SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) [21]. В соответствии с последними рекомендациями по диагностике и лечению дислипидемий Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Европейского общества атеросклероза (ЕОА), если у пациента нет ССЗ, то при решении вопроса о назначении статинов следует ориентироваться на четыре категории середечно-сосудистого риска (табл. 1) [22, 23].
Следует особо отметить, что шкала SCORE предназначена для оценки риска смерти от ССЗ у практически здоровых людей. Пациенты, имеющие в анамнезе острый коронарный синдром (ОКС) или инсульт, автоматически относятся к категории очень высокого риска [22].
У пациентов с очень высоким риском целевое значение ЛПНП должно составлять <1,8 ммоль/л, или же уровень ЛПНП должен быть снижен как минимум на 50% от исходного, если исходные его значения составляли от 1,8 до 3,5 ммоль/л. У пациентов с высоким риском целевое значение ЛПНП должно составлять <2,6 ммоль/л, или уровень ЛПНП должен быть снижен как минимум на 50% от исходного, если исходные значения составляли от 2,6 до 5,2 ммоль/л. У пациентов с низким или умеренным риском целевое значение ЛПНП должно составлять <3,0 ммоль/л [23]. При этом в российских рекомендациях 2017 г. по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена оптимальным уровнем ЛПНП для пациентов очень высокого риска считается еще более низкое значение: ≤1,5 ммоль/л [24].
В связи с тем что у пациентов с очень высоким и высоким риском требуется достижение довольно низкого уровня ЛПНП, особое значение в гиполипидемической терапии приобрели два представителя класса статинов – аторвастатин и розувастатин. При этом именно розувастатин рассматривается как наиболее эффективный и безопасный препарат для профилактики ССЗ и сердечно-сосудистой смертности [25, 26]. Основанием для такого утверждения являются результаты более 10 контролируемых исследований, выполненных в рамках единой программы GALAXY с участием более 170 000 пациентов [27].
В исследовании STELLAR продемонстрировано, что розувастатин в дозе 10–20 мг/сут проявлял более выраженный эффект в отношении ЛПНП и триглицеридов (ТГ) по сравнению с правастатином (10–40 мг), симвастатином (10–80 мг) и аторвастатином (10–80 мг) [28]. При этом применение розувастатина привело не только к увеличению клинической эффективности, но и к снижению стоимости лечения.
В исследованиях MERCURY I и II (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy) розувастатин показал себя как наиболее эффективный из существующих статинов, который не только значительно снижает уровень ЛПНП, но и повышает концентрацию липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [29].
Несколько исследований было посвящено изучению эффективности розувастатина у лиц с нарушенным углеводным обменом. Так, в исследовании URANUS сравнивалось влияние аторвастатина в дозе 10–80 мг/сут и розувастатина в дозе 10–40 мг/ сут на липидный профиль у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа. За 16 нед терапии уровень ЛПНП в группе аторвастатина снизился на 45,5%, а в группе розувастатина – на 52,3% (p <0,0001). При этом наблюдалась хорошая переносимость розувастатина во всех дозировках [30].
В 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании COMETS сопоставлялись эффекты розувастатина, аторвастатина (для обоих препаратов начальная доза составляла 10 мг с последующей титрацией до 20 мг через 6 нед) и плацебо у пациентов с метаболическим синдромом, повышенным уровнем ЛПНП и 10-летним риском сердечно-сосудистых событий >10%. Было установлено, что в группе розувастатина уровни ОХС и ЛПНП через 6 и 12 нед были достоверно ниже, чем в группе аторвастатина [6].
В исследование ANDROMEDA продолжительностью 16 нед были включены 494 пациента старше 18 лет с СД 2 типа и содержанием ТГ >5,32 ммоль/л. В группе розувастатина комбинированная конечная точка (снижение ЛПНП <2,6 ммоль/л и C-реактивного белка <20 мг/л) наблюдалась достоверно чаще, чем в группе аторвастатина (в 58 и 37% случаев соответственно; p <0,001). Более высокая эффективность розувастатина у больных СД 2 типа и дислипидемией фенотипа 2а была также продемонстрирована в исследованиях CORALL и URANUS [7, 30, 31].
На сегодняшний день наиболее крупным рандомизированным проспективным клиническим исследованием статинов в первичной профилактике является многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [32]. В него были включены 17 802 пожилых пациента из 26 стран мира (средний возраст 66 лет), ранее не переносивших инфаркт миокарда, инсульт, реваскуляризирующие оперативные вмешательства и не имевших эквивалентов высокого коронарного риска, с нормальным или низким уровнем ЛПНП (<130 мг/дл) и повышенным содержанием высокочувствительного C-реактивного белка (>2 мг/л). Участникам исследования случайным образом назначался розувастатин в дозе 20 мг/ сут или плацебо (по 8901 пациенту в каждой группе). Комбинированная конечная точка включала смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт, инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии и артериальную реваскуляризацию. На момент окончания исследования (медиана наблюдения составляла 1,9 года) частота достижения первичной конечной точки в группе розувастатина составляла 0,77, тогда как в группе плацебо 1,36 на 100 человек-лет (относительное снижение риска 44%, ОР 0,56; 95% ДИ 0,46–0,69; p <0,00001) [32, 33]. Через 12 мес лечения в группе розувастатина наблюдалось снижение ЛПНП на 50% от исходного уровня, ТГ – на 17% и повышение уровня ЛПВП на 4% в сравнении с плацебо [31]. Кроме того, JUPITER стал первым рандомизированным проспективным исследованием, в котором была выявлена способность розувастатина снижать риск возникновения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии на 43% (95% ДИ 0,37–0,86) [32, 33].
Следует подчеркнуть, что розувастатин доказал свою эффективность не только в группах очень высокого и высокого риска, но и у пациентов с умеренным сердечно-сосудистым риском, о чем свидетельствуют данные недавно завершившегося исследования HOPE-3 (табл. 2). При этом у больных, получавших розувастатин, не отмечалось увеличения частоты побочных эффектов и случаев развития СД в сравнении с плацебо (3,9 vs 3,8%; p=0,82) [34]. Это свидетельствует о благоприятном профиле безопасности препарата.
РОЗУВАСТАТИН ВО ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОБЫТИЙ
Также хорошо изучена эффективность розувастатина во вторичной профилактике у больных ССЗ, обусловленными атеросклерозом. В литературе имеются данные о ряде исследований с участием больных ИБС
Так, в 26-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании POLARIS было показано, что у пациентов среднего и пожилого возраста с ИБС и высоким коронарным риском розувастатин в дозе 40 мг/сут более эффективно снижает уровень ЛПНП, чем аторвастатин в дозе 80 мг/сут [35].
Также, по данным открытого рандомизированного исследования ECLIPSE, у 1024 больных ИБС или ее эквивалентами с исходным ХС ЛНП 160–250 мг/ дл на фоне приема розувастатина в дозе 40 мг/сут целевой уровень ЛПНП через 24 нед терапии был достигнут у 83,6% пациентов [36].
В исследовании PULSAR сравнивалась эффективность аторвастатина в дозе 20 мг/сут и розувастатина 10 мг/сут у 996 больных ИБС или ее эквивалентами с исходным ХС ЛНП 130–220 мг/дл. Через 6 нед терапии уровень ЛПНП в группе аторвастатина снизился на 42,7%, а в группе розувастатина – на 44,6% (p=0,033) [37].
У пациентов с умеренным сердечно-сосудистым риском розувастатин также эффективен в отношении вторичных конечных точек в сравнении с плацебо: в уже упоминавшемся исследовании НОРЕ-3 на фоне приема этого статина наблюдалось снижение частоты обострений ИБС (1,7 vs 2,2%; p=0,02) и госпитализаций (4,4 vs 5,8%; p <0,001) [34].
Положительное влияние розувастатина на липидный профиль больных с ОКС продемонстрировано в исследовании CENTAURUS, где отмечено снижение уровня АпоВ/АпоА-1 на 44,4%, а ЛПНП на 50% от исходного. При терапии розувастатином в дозе 10–40 мг/сут в течение 6 нед удавалось достичь снижения уровня ЛПНП до 65% от исходного [38].
По данным открытого рандомизированного исследования SPACE ROCKET, у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, розувастатин в дозе 10 мг/сут в большей степени снижает ЛПНП и ТГ, чем симвастатин по 40 мг/сут. Кроме того, на фоне терапии розувастатином чаще удается достичь целевых значений ЛПНП [39].
Расширить представления об эффективности статинов при ОКС позволили результаты 12-недельного исследования LUNAR, в котором у 825 больных с этим диагнозом изучали влияние розувастатина (20 и 40 мг) и аторвастатина (80 мг) на концентрацию ЛПНП [39]. В исследование включали больных 18–75 лет с ИБС, которые были госпитализированы по поводу ОКС в течение 48 ч после развития симптомов ишемии миокарда. Эффективность розувастатина 40 мг в отношении снижения уровня ЛПНП была выше, чем аторвастатина 80 мг (46,9 и 42,7% соответственно, р=0,02), а эффективность 20 мг розувастатина была сопоставимой с 80 мг аторвастатина. Увеличение концентрации ЛПВП при приеме розувастатина 20 и 40 мг было значимо большим (11,9 и 9,7% соответственно), чем в группе аторвастатина 80 мг (5,6%), что расширяет возможности выбора первого препарата для получения выраженного и быстрого гиполипидемического эффекта у больных с ОКС в соответствии с современными клиническими рекомендациями [41].
Положительный клинический эффект розувастатина у пациентов с ИБС и ОКС обусловлен не только его гиполипидемическим действием, но и прямым влиянием на объем атеросклеротической бляшки. Так, в 2012 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования SATURN с участием 4255 пациентов, в котором изучалось влияние высоких доз статинов на размеры атеромы [42]. В начале исследования пациенты в течение 2 нед получали статины в дозе 1/2 от максимальной (розувастатин по 20 мг/ сут и аторвастатин по 40 мг/сут), а затем максимальные дозы препаратов (40 и 80 мг соответственно) на протяжении 104 нед. Эффективность фармакотерапии оценивали по изменению общего (TAV) и относительного (PAV) объема атеросклеротической бляшки в коронарных артериях. Было показано, что через 104 нед терапии PAV значимо уменьшился относительно исходных значений как в группе розувастатина в (-1,22%, p <0,0001), так и в группе аторвастатина (0,99%, p <0,0001). При этом уменьшение TAV за период лечения в группе розувастатина составило -6,39 мм3, что значимо больше (р=0,0099), чем в группе аторвастатина (4,42 мм3). Кроме того, на фоне приема розувастатина в сравнении с аторвастатином был достигнут более низкий уровень ЛПНП (62,64±1,00 и 70,18±0,99 мг/ дл соответственно; р <0,0001) и более высокий уровень ЛПВП (50,43±0,54 и 48,64±0,53 мг/дл соответственно; р=0,0149) [43].
Безусловно, при выборе лекарственного средства важно учитывать его переносимость и безопасность. Имеющиеся данные свидетельствуют о хорошей переносимости розувастатина в рекомендованных терапевтических дозах. Безопасность и переносимость розувастатина оценивали в ходе лечения 16 876 пациентов, которые в рамках международной исследовательской программы получали препарат в дозе от 5 до 40 мг в день [16]. Во всех сравнительных контролируемых исследованиях профиль безопасности розувастатина в дозе 5–40 мг был аналогичным таковому у других статинов.
ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ РОЗУВАСТАТИНА
Говоря о терапевтических свойствах розувастатина, нельзя обойти вниманием и ряд эффектов, не связанных непосредственно с гиполипидемическим действием препарата. Так, розувастатин улучшает функцию эндотелия вследствие усиления сосудорасширяющих и снижения активности сосудосуживающих стимулов в стенке сосудов, благодаря чему реализуется его антиишемическое действие [44, 45]. Розувастатин подавляет экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 на поверхности гладкомышечных клеток и усиливает экспрессию тканевого активатора плазминогена на поверхности эндотелиальных клеток, причем этот эффект зависит от дозы препарата [46].
Опубликованные в 2016 г. данные эксперимента на модели острого инфаркта миокарда у крыс показали влияние розувастатина на снижение уровня микроРНК-126, которая играет важную роль в постинфарктном ремоделировании и может быть терапевтической мишенью при ССЗ. Розувастатин также ингибировал ангиогенез в очаге инфаркта у крыс через регуляцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), что определяет его дополнительный защитный эффект в поврежденных тканях за счет снижения вероятности микрокровоизлияний [47].
Помимо этого, розувастатин ингибирует агрегацию тромбоцитов, изменяя содержание холестерина в их мембране, а также снижает уровень изопростаноидов, являющихся маркерами оксидативного стресса и сильными активаторами тромбоцитов [44, 46].
Учитывая важную роль иммунных реакций организма в генезе атеросклероза, особую ценность представляет влияние розувастатина на воспаление. Доказано, что этот препарат уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию в ответ на воздействие провоспалительных медиаторов (фактор активации тромбоцитов, лейкотриен В4). В эксперименте на крысах розувастатин снижал уровень провоспалительных цитокинов, повышал концентрацию интерлейкина-4 и уменьшал образование реактивных форм кислорода в циркулирующих моноцитах. Изучалось влияние розувастатина на экспрессию С-реактивного белка и в гепатоцитах человека. Результаты эксперимента указывают на прямое ингибирующее влияние розувастатина на индуцированную интерлейкином-6 экспрессию С-реактивного белка в культуре клеток гепатомы. Благодаря подавлению воспалительного процесса в сосудах, розувастатин значительно улучшает течение атеросклеротической болезни сердца, головного мозга и периферических артерий [31, 46].
В исследовании В.С. Задионченко с соавт. изучалось влияние аторвастатина в дозе 40 мг/сут и розувастатина 10 мг/сут на показатели липидного спектра и уровень высокочувствительного С-реактивного белка у больных с ОКС. При приеме розувастатина отмечался более выраженный по сравнению с аторвастатином положительный эффект, который выражался в снижении ЛПНП, ТГ и высокочувствительного С-реактивного белка у больных с ОКС [44].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, многочисленные клинические исследования подтверждают высокую эффективность розувастатина в достижении целевых значений ОХС, ЛПНП и ТГ, в том числе при необходимости значительного снижения уровня липидов у пациентов очень высокого и высокого сердечно-сосудистого риска. При этом розувастатин имеет лучший клинический профиль в сравнении с другими статинами и уменьшает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность даже у пациентов с умеренным риском [34, 48]. В свете большой распространенности сопутствующей патологии у пациентов с ССЗ представляется важным и отсутствие неблагоприятного влияния препарата на течение СД [6, 7, 30, 31], хронической болезни почек [49], а также хронической сердечной недостаточности [50]. При этом важно отметить, что назначение розувастатина в дозе 10 мг/сут обеспечивает гиполипидемический эффект даже у пациентов, ранее получавших другие статины и не достигших целевых уровней ЛПНП, что подтверждено в исследовании IN-CROSS, включавшем 618 пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [51].
Розувастатин служит препаратом выбора для вторичной профилактики у пациентов с ИБС, в том числе перенесших ОКС, что объясняется не только его гиполипидемическим действием, но и влиянием на объем атеросклеротической бляшки [42]. Многочисленные положительные клинические эффекты розувастатина не ограничиваются его гиполипидемическим действием. Доказано, что он обладает дезагрегантным действием [46], нормализует функцию эндотелия [45], снижает уровень провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка [44], тем самым оказывая дополнительный антиишемический и противовоспалительный эффекты. Другим важным положительным моментом на фоне приема розувастатина является уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка за счет влияния на развитие гипертрофии кардиомиоцитов и фиброза миокарда, потенцируемых ангиотензином II [6].
С учетом вышесказанного применение розувастатина способствует не только увеличению клинической эффективности, но и снижению стоимости лечения.
Имеющиеся данные свидетельствуют о хорошей переносимости розувастатина в рекомендованных терапевтических дозах. Во всех сравнительных контролируемых исследованиях профиль его безопасности в дозе 5–40 мг был аналогичным таковому у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, а возможность достижения гиполипидемического эффекта при назначении меньших доз препарата позволяет свести к минимуму риск побочных реакций.
