ВВЕДЕНИЕ

На сегодняшний день новая коронавирусная инфекция (СOVID-19) все еще остается актуальной медицинской и социально-экономической проблемой глобального масштаба. Заявив о себе в 2019 г., СOVID-19 стремительно распространился по миру, заболеваемость им приобрела статус пандемии [1, 2].

В первом периоде СOVID-19 – периоде активной вирусной репродукции – происходит проникновение вируса SARS-CoV-2 в ткани органов-мишеней и его репликация в организме. Второй период представляет собой дисрегуляцию иммунологических механизмов, или гипервоспалительный ответ [3]. Исходя из этого очевидным становится тот факт, что правильно подобранная противовирусная терапия способна не только ограничить репликацию вируса, но и предупредить развитие тяжелого течения заболевания и жизнеугрожающих состояний.

Согласно актуальным Временным методическим рекомендациям Минздрава России (ВМР) по лечению новой коронавирусной инфекции, в качестве этиотропной терапии рекомендованы различные препараты с прямым противовирусным действием (фавипиравир, молнупиравир, ремдесивир, синтетическая малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота, умифеновир) и иммуномодуляторы (интерферон-альфа). Также доступны к назначению off-label, не зарегистрированные пока в нашей стране рекомбинантные моноклональные антитела (сотровимаб, регданвимаб, бамланивимаб + этесевимаб, касиривимаб + имдевимаб). Тем не менее, несмотря на все успехи, арсенал эффективных пероральных противовирусных препаратов, способных справиться с поставленной задачей, по-прежнему ограничен. Это обусловлено тем, что важным моментом в подборе противовирусной терапии, помимо эффективности, являются профиль безопасности препарата и соотношение пользы и риска при его применении.

В частности, внимательного изучения требует вопрос широкого назначения молнупиравира в связи с появлением данных о его возможном мутагенном потенциале [4, 5]. В литературе также широко обсуждается возможность потенциального канцерогенного и тератогенного воздействия молнупиравира на человека. И, хотя предлагаемая для лечения COVID-19 дозировка препарата не должна оказывать негативного влияния при наличии или планировании беременности, такой вариант полностью исключать нельзя [6, 7].

В свою очередь, назначение фавипиравира сопряжено с определенными сложностями ввиду вероятности его тератогенного эффекта и невозможности приема у беременных [8, 9], сомнительной эффективности, выражающейся в отсутствии элиминации вируса в течение 5 дней после начала лечения [10–12], а также способности препарата повышать уровень мочевой кислоты [9]. Проблемный момент при назначении фиксированной комбинации нирматрелвир + ритонавир – возможное увеличение риска межлекарственных взаимодействий вследствие влияния ритонавира на метаболизм ряда лекарственных веществ [13, 14]. Также вызывает вопросы профиль безопасности ремдесивира: анализ литературы показывает, что частые и очень частые нежелательные реакции при применении этого лекарственного средства включают повышение уровня печеночных трансаминаз, тошноту, головную боль, сыпь [15, 16].

В связи с этим большой интерес представляют результаты новых исследований по оценке эффективности и безопасности препарата Ингавирин® в терапии госпитальных и амбулаторных пациентов с COVID-19.

Ингавирин® (МНН – имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, производитель – АО «Валента Фарм», Россия) является противовирусным препаратом с доказанной эффективностью в терапии острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у взрослых и детей. Его терапевтическое действие продемонстрировано в ряде рандомизированных контролируемых клинических исследований [17, 18]. В 2004 г. в ходе доклинических исследований было доказано, что Ингавирин® обладает противовирусной активностью в отношении высокопатогенного коронавируса SARS-CoV. Кроме того, в ряде исследований продемонстрировано противовоспалительное действие имидазолил­этанамида пентандиовой кислоты, обусловленное подавлением продукции ключевых цитокинов воспалительного ответа.

Таким образом, наличие у препарата доказанного противовирусного и противовоспалительного эффектов стало предпосылкой для изучения его эффективности в лечении пациентов с COVID-19.

В период с января по март 2021 г. на базе ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России было проведено неинтервенционное наблюдательное исследование по оценке эффективности и безопасности включения препарата Ингавирин® в схему рекомендованной стандартной терапии в рутинной клинической практике у госпитальных пациентов с COVID-19 среднетяжелого течения. Согласно полученным результатам, в группе пациентов, применявших Ингавирин® в сочетании со стандартной терапией, по сравнению с группой, получавшей только стандартную терапию, наблюдалось превосходство по следующим параметрам: время до достижения клинического улучшения, уровень сатурации и интегральная клиническая динамика по клинической шкале ВОЗ оценки состояния пациента с COVID-19 (характеризует тяжесть течения, необходимость кислородной поддержки и госпитализации пациента), показатели по шкале NEWS (оценивает тяжесть течения болезни и необходимости проведения интенсивной терапии) и шкале дневного и ночного кашля [19]. Данное исследование также подтвердило соответствие препарата Ингавирин® основным требованиям противовирусной терапии инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и послужило поводом для дальнейшего его изучения.

Как следствие, в период с октября 2021 г. по январь 2022 г. было выполнено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы (идентификатор CT.gov NCT 05216497), целью которого стало изучение эффективности и безопасности препарата Ингавирин® (капсулы 90 мг) у амбулаторных пациентов с COVID-19 легкого течения.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), трехсторонним соглашением по Надлежащей клинической практике (Good clinical practice, GCP), принятым Международным советом по гармонизации технических требований к лекарственным препаратам для медицинского применения у людей (International council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use, ICH) E6(R2) и регламентируется действующим законодательством Евразийского экономического союза (ЕАЭС) и Российской Федерации.

В исследование были включены пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 75 лет с лабораторно подтвержденным диагнозом COVID-19 легкого течения, находившиеся на амбулаторном лечении или в обсервационном центре: все они имели как минимум два симптома по шкале оценки основных симптомов COVID-19 (оценка ≥2 балла) и длительность заболевания ≤3 полных суток от момента появления одного или нескольких симптомов до приема первой дозы исследуемого препарата. От всех участников было получено добровольное письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании.

Основными критериями невключения являлись гиперчувствительность к активному веществу или какому-либо из вспомогательных веществ исследуемого препарата или к препаратам стандартной терапии, указанным в ВМР; беременность и период грудного вскармливания; наличие серьезных заболеваний легких; сахарный диабет 1-го типа и/ или декомпенсированный сахарный диабет 2-го типа; сердечная недостаточность; хроническая печеночная недостаточность; острое нарушение мозгового кровообращения; другие серьезные либо клинически значимые медицинские или психологические состояния, которые, по мнению исследователя, могли помешать участию пациента в исследовании; применение антиковидной плазмы в течение 14 дней до скрининга; прием любых противовирусных и/или иммуномодулирующих препаратов после манифестации COVID-19 (в том числе фавипиравира, гидроксихлорохина, интерферона альфа, умифеновира); применение любой иммуносупрессивной терапии (в том числе барицитиниба, тофацитиниба, олокизумаба, левилимаба, канакинумаба, тоцилизумаба/сарилумаба); использование системных глюкокортикостероидов, вакцин против вирусных инфекций в течение 90 дней до момента рандомизации; вакцинация против COVID-19 в анамнезе.

В качестве исследуемой терапии применяли капсулы Ингавирин® в дозе 90 мг или плацебо, соответствующее препарату Ингавирин® 90 мг, в следующих суточных дозах: в 1–3-й дни – 180 мг (по 2 капсулы 1 раз/сут); в 4–7-й дни – 90 мг (по 1 капсуле 1 раз/сут). В дни 1–7 допускалось применение патогенетической и симптоматической терапии в соответствие с ВМР.

Продолжительность лечения составила 7 дней, период последующего наблюдения – 21±1 день. В ходе исследования осуществлялся постоянный мониторинг состояния пациентов.

В качестве первичной конечной точки (ПКТ) эффективности было принято время в часах от первого приема препарата до клинического выздоровления (т.е. значения балла ≤1 по 4-балльной шкале оценки основных симптомов COVID-19 для каждого из 16 симптомов), определявшееся с помощью анализа отношения рисков (Hazard Ratio, HR).

Гипотеза превосходства терапии препаратом Ингавирин® считалась доказанной в том случае, если значение HR составит >1 при уровне значимости α <0,05, а 95% доверительный интервал (95% ДИ) для HR будет при этом целиком находиться выше 1.

За вторичные конечные точки (ВКТ) эффективности были приняты следующие критерии: тяжесть состояния пациента по шкале ВОЗ; клинические показатели (SpO2, температура тела, частота дыхательных движений); симптомы (оценка дневного и ночного кашля по 6-балльной шкале, оценка по шкале симптомов COVID-19); лабораторные и инструментальные данные.

Безопасность терапии оценивалась по количеству, частоте встречаемости и характеристикам (степень тяжести, серьезность, связь с исследуемой терапией) нежелательных явлений (НЯ), зарегистрированных в течение исследования после применения препарата Ингавирин®.

Размер выборки пациентов основывался на предположении достижения показателем HR значения, приблизительно равного 1,5. Расчеты с учетом 10% прогнозируемого выбывания показали необходимость включения в исследование около 236 пациентов.

Анализ проводился в совокупности назначенного лечения (Intention-To-Treat, ITT), совокупности «по протоколу» (Per Protocol, PP) и совокупности для анализа безопасности (Safety) с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4. Основной анализ для ПКТ и ВКТ был выполнен в совокупности назначенного лечения (ITT). Дополнительный анализ был проведен в совокупности по протоколу (PP).

Построение 95% ДИ для HR было произведено при помощи SAS-процедуры PHREG с включением инструкции HAZARDRATIO. ОР c 95% ДИ рассчитывались с помощью модели пропорциональных интенсивностей Кокса.

Дополнительно в качестве описательных методов исследования для оценки параметров, представляющих собой время до интересующего события (time-to-event), применялся метод Каплана–Мейера, а для оценки межгрупповых различий – лог-ранговый тест. Этот анализ был выполнен в обеих совокупностях – ITT и PP.

Для сравнения количественных показателей использовался критерий Манна–Уитни, категориальные показатели анализировались посредством точного критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Всего в исследование было включено 233 пациента, случайным образом распределенных в две группы: 119 – в группу препарата Ингавирин®, 114 – в группу плацебо. Полностью завершили исследование 227 (97,4%) участников, 6 человек (2,6%) преждевременно выбыли. Средний возраст пациентов составил 42,5 лет в группе препарата Ингавирин® и 41,9 лет в группе плацебо. Анализ демографических и антропометрических параметров, клинических данных и данных анамнеза показал отсутствие статистически значимых различий между группами (р >0,05).

Основной анализ ПКТ в популяции ITT продемонстрировал, что среднее время в часах от первого приема препарата до клинического выздоровления в группе Ингавирина® равнялось 186,7 ч, а в группе плацебо – 234,5 ч. HR для препарата Ингавирин® в сравнении с плацебо составило 1,462. При этом 95% ДИ для HR находился в пределах 1,123–1,904, т.е. целиком лежал выше 1; это свидетельствует о статистически значимом превосходстве препарата Ингавирин® над плацебо.

В результате дополнительного анализа в популяции РР среднее время в часах от первого приема препарата до клинического выздоровления в группе препарата Ингавирин® равнялось 184,5 против 232,4 ч в группе плацебо. HR для препарата Ингавирин® по сравнению с плацебо составило 1,451, а 95% ДИ опять же целиком находился выше 1 (1,110–1,896).

Полученные кривые Каплана–Мейера, представленные на рисунке 1, отражают наличие статистически значимых различий между группами сравнения.

Таким образом, в каждом из четырех вариантов анализа доказана статистически значимая разница между группами сравнения в отношении времени до клинического выздоровления от момента первого приема препарата в пользу препарата Ингавирин®.

Анализ эффективности по ВКТ продемонстрировал статистически значимое более выраженное снижение средней температуры тела по сравнению с исходным значением в группе терапии препаратом Ингавирин®. Также установлено превосходство исследуемого препарата, проявляющееся в более выраженном или более быстром ослаблении интоксикационных (общая утомляемость, чувство жара и диарея) и катаральных (кашель, ощущение заложенности в грудной клетке, боль в горле, заложенность носа, снижение обоняния) симптомов новой коронавирусной инфекции.

Уже к 7-му дню исследования общая доля пациентов с клиническим улучшением (1 балл и менее) по каждому из 16 симптомов шкалы COVID-19 в сравнении с исходным значением в группе препарата Ингавирин® была статистически значимо большей, чем в группе плацебо.

Анализ ВКТ по параметру «Оценка статуса пациента» (оценка тяжести состояния пациента по шкале ВОЗ) продемонстрировал отсутствие статистически значимой разницы между группами сравнения.

При этом на кривых Каплана–Мейера (рис. 2) значения вероятности улучшения на одну категорию и более по шкале ВОЗ в группе препарата Ингавирин® во всех временных точках были стабильно выше, чем в группе плацебо. Это позволяет говорить о тенденции к более короткому времени до улучшения на одну категорию и более по шкале ВОЗ у пациентов группы препарата Ингавирин® в сравнении с группой плацебо.

За время проведения исследования были зарегистрированы НЯ у 37 (15,9%) пациентов: у 19 (16,1%) в группе препарата Ингавирин® и 18 (15,8%) пациентов в группе плацебо. Наиболее частыми среди них в обеих группах были нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения, а также нервной системы и желудочно-кишечного тракта.

При этом не было зарегистрировано ни одного случая НЯ с летальным исходом и ни одного случая НЯ, расцененного как связанного c процедурами исследования или с исследуемым препаратом. При оценке жизненно важных показателей отсутствовали клинически значимые отклонения от нормы, не относящиеся к проявлениям основного заболевания. Также не было выявлено ни одного значимого отклонения параметров клинического и биохимического анализа крови и общего анализа мочи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы, полученные в ходе данного исследования, однозначно доказывают превосходство препарата Ингавирин® по сравнению с плацебо в отношении более раннего выздоровления пациентов с COVID-19 легкого течения. А именно в ходе терапии шанс выздороветь при приеме препарата Ингавирин® больше в 1,46 раз, чем в группе плацебо. Также установлена статистически значимая разница между группами сравнения в отношении времени от первого приема препарата до клинического выздоровления: в группе препарата Ингавирин® этот показатель был меньше на 47,8 ч.

Результаты анализа ВКТ указывают на превосходство препарата Ингавирин® над плацебо и по таким параметрам, как более выраженное снижение средней температуры тела в сравнении с исходным значением, а также более выраженный и быстрый регресс интоксикационных и катаральных симптомов COVID-19. Кроме того, на момент завершения курса терапии в группе препарата Ингавирин® общая доля пациентов с клиническим улучшением (1 балл и менее) по каждому симптому шкалы симптомов COVID-19 относительно исходного значения была статистически значимо больше. При этом исследуемый препарат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и переносимости.

Отметим, что в настоящее время Ингавирин® – единственный противовирусный препарат с изученным влиянием не только на скорость выздоровления, но и динамику отдельных симптомов COVID-19. Такая концепция дизайна клинического исследования соответствует подходу к выявлению добавленной клинической пользы новых средств в рамках пациент-ориентированной парадигмы [20].

Еще одной отличительной особенностью препарата Ингавирин® является уникальный механизм действия, препятствующий развитию резистентности на уровне репродуктивного цикла вируса. Противовирусное действие препарата Ингавирин® реализуется за счет увеличения экспрессии рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток, что приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Этот факт особенно актуален ввиду неуклонного роста резистентности возбудителей инфекционных заболеваний, включая коронавирусы, к противовирусным препаратам прямого действия [21, 22]. В отдельных экспериментальных и клинических работах представлены данные о потенциальном развитии резистентности SARS-CoV-2 к фавипиравиру и молнупиравиру [23].

Важно подчеркнуть, что исследования по оценке противовирусной активности имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты были проведены в периоды циркуляции различных штаммов SARS-CoV-2 (в частности, Альфа, Дельта, Омикрон) и подтвердили эффективность препарата при различной степени тяжести новой коронавирусной инфекции как в стационарном, так и в амбулаторном звене.

Таким образом, на основании полученных результатов исследований при участии госпитальных и амбулаторных пациентов можно сделать статистически обоснованные выводы о превосходстве препарата Ингавирин® над плацебо в терапии COVID-19.

Выводы

1. В ходе терапии шанс выздороветь при приеме препарата Ингавирин® больше в 1,46 раза.

2. В группе Ингавирина® по сравнению с плацебо время от первого приема препарата до клинического выздоровления было меньше на 47,8 ч.

3. Выявлено статистически значимое, более выраженное снижение средней температуры тела по сравнению с исходным значением в группе терапии препаратом Ингавирин®.

4. Установлено превосходство препарата Ингавирин®, проявляющееся в более выраженном или более быстром регрессе интоксикационных и катаральных симптомов COVID-19.

5. Ингавирин® характеризуется благоприятным профилем безопасности и переносимости.