ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на снижение общественного интереса к COVID-19 и его последствиям по мере окончания пандемии, исследования в этом направлении продолжаются, а накопленные данные нуждаются в осмыслении для уточнения практических рекомендаций по ведению пациентов. Актуальность темы иллюстрирует то, что по запросу post covid dyspnea lung function сайт PubMed Национальной медицинской библиотеки США выдает 166 работ, 55 из которых опубликованы в 2023 г.
Постковидный синдром (post-COVID, long COVID) определяется как сохранение симптомов спустя 12 нед. после вызванной SARS-CoV-2 инфекции, которое не объясняется альтернативным диагнозом после обследования [1–3].
До 70% пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, отмечают плохое самочувствие, которое может сохраняться до года и более [4]. К основным жалобам в этом случае относятся одышка, слабость, аносмия/дисгевзия и неврологические расстройства [5]. Одышка является наиболее распространенным симптомом post-COVID и в наибольшей степени снижает качество жизни пациентов, переносимость нагрузок и работоспособность, однако патофизиологические основы ее формирования в постковидном периоде (как и при других заболеваниях) не вполне ясны [6, 7]. Изучение этих механизмов затрудняет то, что субъективное ощущение одышки может быть проявлением многих других широко распространенных заболеваний и состояний, а связь ее возникновения с перенесенным COVID- 19 не всегда четко прослеживается [8, 9].
Появление одышки в результате коронавирусной инфекции ассоциировано с повреждением альвеолярных структур и уменьшением объема легочной паренхимы [10], повышением сопротивления в дыхательных путях [11–13] и снижением диффузионной способности легких (ДСЛ) [14–16]. Эти нарушения связывают с повреждением дыхательных путей и легочной ткани в остром периоде инфекции, сопровождаемым негомогенностью вентиляции легочной паренхимы [17], микрососудистыми аномалиями и тромбозом [18, 19] или сочетанием этих факторов [20–22], а также развитием легочного фиброза [13, 20, 23]. Среди возможных механизмов одышки в постковидном периоде рассматривается также слабость дыхательной мускулатуры, развитие которой вполне ожидаемо у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью и необходимостью протезирования дыхательной функции в остром периоде болезни [24].
Сохраняющиеся в постковидном периоде анатомические изменения хорошо изучены с помощью компьютерной томографии (КТ) [25–27], однако функциональные последствия исследованы в меньшей степени, особенно в отдаленном периоде (> 6 мес.) [28, 29].
Проведенные исследования вентиляционной функции легких (ВФЛ) у пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, существенно различаются по методологии. Помимо неодинаковых подходов к оценке ВФЛ и представлению результатов, среди основных различий, затрудняющих обобщение данных этих исследований, выделяют:
- •разнообразие тяжести течения коронавирусной инфекции у включенных пациентов: необходимость госпитализации (в том числе в отделение интенсивной терапии/реанимации), респираторной поддержки (в том числе высокопоточной кислородотерапии и искусственной вентиляции легких), клинические, лабораторные и инструментальные показатели);
- •достоверность верификации коронавирусной этиологии заболевания;
- •невозможность ретроспективной оценки самочувствия пациентов до инфицирования;
- •сложность исключения исходно существовавшей легочной патологии;
- •способы оценки сопутствующей патологии.
Немаловажно, что при изучении ДСЛ часть исследователей представляет данные только о значениях трансфер-фактора СО (фактор переноса, диффузионная способность легких по монооксиду углерода, DLСО) без указания альвеолярного объема (VA) и их отношения (DLСО/VA). Это существенно осложняет понимание патофизиологии одышки в постковидном периоде, делая невозможными предположения о структурных изменениях, интерстициальных или сосудистых, лежащих в основе нарушений газообмена [30].
Тем не менее выделено три основных типа нарушений ВФЛ в постковидном периоде, которые могут определять дифференцированный лечебный подход к пациентам с сохраняющейся одышкой: наиболее часто наблюдаемое снижение показателей ДСЛ, рестриктивный, а также реже встречающийся обструктивный паттерн. Такие нарушения подчас выявляются у пациентов с полностью нормализовавшейся рентгенологической картиной, при этом со временем их частота может снижаться [30]. Это объясняет необходимость проведения всем пациентам с персистирующими респираторными симптомами после COVID-19 бодиплетизмографии и оценки диффузионной способности легких, что убедительно рекомендует консенсус экспертов [3].
Отечественные авторы провели обследование 71 пациента через 30–180 дней после дебюта COVID-19, включавшее, помимо бодиплетизмографии и оценки ДСЛ, вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию и однофотонную эмиссионную КТ, а также набор лабораторных тестов [31]. В более поздние сроки (320– 420 дней) было изучено состояние ВФЛ и ДСЛ у 74 пациентов [32]. В то же время в этих работах полученные инструментальные данные не сопоставлены с субъективным самочувствием пациентов. В связи с этим целью нашего исследования стало сопоставление функциональных показателей дыхания с выраженностью одышки в постковидном периоде, исходными характеристиками пациентов и показателями тяжести течения коронавирусной пневмонии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования подробно описан ранее [33], его одобрил локальный этический комитет ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Пациентам, перенесшим коронавирусную пневмонию в условиях различных стационаров, при выписке предлагалось бесплатное амбулаторное обследование. Никто из них к моменту обследования не проходил специализированной реабилитации, помимо общепринятых мероприятий первого этапа. Данные о показателях острого периода COVID-19 и сопутствующих заболеваниях были собраны из медицинской документации, предоставленной пациентами.
Функциональные исследования осуществлялись на приборе MаstеrSсrееn Body (Jaeger, Германия) с учетом российских и международных требований к их проведению [34, 35].
Пациентам выполняли спирометрию, бодиплетизмографию, исследование силы дыхательной мускулатуры и ДСЛ с определением следующих параметров: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), отношения ОФВ1/ФЖЕЛ, общая емкость легких (ОЕЛ), остаточный объем легких (ООЛ) и его доля в ОЕЛ (ООЛ/ОЕЛ), внутригрудной объем газа (ВГО), общее бронхиальное сопротивление (Raw), максимальное статическое ротовое давление при закрытых дыхательных путях во время максимального вдоха (MIP) и выдоха (MEP), VA, DLСО и DLСО/VA. Полученные результаты выражали в процентах от должного значения, рассчитанного по известным формулам с учетом пола, возраста и роста пациента.
Выраженность одышки оценивалась по 10-балльной шкале и шкале MRC.
Статистическая обработка данных
Полученные результаты обрабатывались в программах Microsoft Excel и Jamovi. Для описания непрерывных переменных использовались медиана и интерквартильный размах (Me (IQR). Порядковые переменные с малым диапазоном значений (выраженность одышки по шкале MRC, градация объема поражения легочной ткани по данным КТ) дополнительно представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. В случае неполных данных указано точное количество пациентов с известным значением параметра (n). Для сравнения двух независимых количественных переменных применялся метод Манна – Уитни, трех и более – метод Краскелла – Уоллиса, качественных – метод χ2. Корреляционный анализ выполнялся методом ранговой корреляции Спирмена. Кумулятивная вероятность наличия одышки в постковидном периоде оценивалась методом Каплана – Майера с оценкой статистической значимости по логранговому критерию (PLR) и критерию Гехана (PG).
РЕЗУЛЬТАТЫ
На 72-й (46–153) день после дебюта COVID-19 были обследованы 109 пациентов, их основные характеристики представлены в таблице 1.
Больные с активным онкологическим заболеванием, активные курильщики в исследование не включались. Ни у одного из включенных пациентов в момент обследования не было клинических признаков бронхообструктивного заболевания, гидро- или пневмоторакса, грубых скелетно-мышечных изменений грудной клетки, декомпенсации или обострения имевшейся сопутствующей патологии.
Для дальнейшего анализа выделены 4 группы пациентов: с меньшим (КТ 1–2) и большим (КТ 3–4) объемом поражения легких в остром периоде, а также с меньшим (< 3 мес.) и большим (> 3 мес.) сроком, прошедшим после дебюта COVID-19.
Выраженность одышки
Жалобы на одышку какой-либо выраженности предъявляли 84 (88%) обследованных пациента, 94% женщин и 81% мужчин (р = 0,043). Выраженность этого симптома составила 4 (1–7) балла при оценке по 10-балльной шкале и 1,49 ± 0,96 балла по шкале mMRC. Она оказалась выше у женщин, чем у мужчин (по 10-балльной шкале соответственно 5 (3–7) и 3 (1–5), р = 0,003; по mMRC – 1,8 ± 0,95 и 1,1 ± 0,9, р = 0,004), и статистически значимо не отличалась при разделении пациентов по медиане возраста, индексу массы тела (ИМТ), уровню С-реактивного белка (СРБ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), верификации коронавирусной этиологии заболевания с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), наличию сопутствующих заболеваний; в последнем случае исключением стала лишь более высокая оценка выраженности одышки по mMRC у пациентов с сахарным диабетом (1,9 ± 0,9 против 1,4 ± 0,96 при отсутствии этого заболевания, р = 0,035) и атеросклерозом (1,8 ± 0,7 и 1,4 ± 1,0, р = 0,046).
Как видно из рисунка 1, у больных со схожим объемом поражения легких в остром периоде COVID- 19 выраженность одышки была меньше при большем сроке наблюдения (статистически значимо – у пациентов с наибольшим объемом поражения). У участников исследования, обследованных в сопоставимые сроки, степень одышки была выше при большем объеме легочного поражения.
Показатели ВФЛ и ДСЛ, их связь с одышкой при различной тяжести коронавирусной пневмонии и сроке наблюдения
На рисунке 2 представлено распределение показателей биомеханики дыхания и ДСЛ, статистически значимо различавшихся у участников выделенных групп. У пациентов с сопоставимым объемом легочного поражения показатели ВФЛ и ДСЛ оказались выше при большем сроке наблюдения, а при сопоставимом сроке – при меньшем объеме поражения. Также заметно, что у пациентов с одышкой в сравнении с пациентами без нее изученные показатели были хуже при любом объеме поражения и на любом сроке наблюдения, хотя из-за малого размера групп статистической значимости эти различия не достигли.
Коэффициенты корреляции функциональных показателей дыхания с временем (в днях), прошедшим с дебюта COVID-19 до обследования, с градацией поражения легочной ткани в остром периоде по данным компьютерной томографии (КТ) и с одышкой также отражают выявленные закономерности (табл. 2). Статистическая значимость корреляций выявлена для объемных показателей (ЖЕЛ, ОЕЛ, ООЛ), параметров форсированного выдоха (ФЖЕЛ, ОФВ1) и ДСЛ (VA, DLCO, DLCO/VA). Корреляция была прямой для объема легочного поражения и обратной – для срока, прошедшего с дебюта COVID-19, и одышки. Сила связи функциональных показателей с объемом перенесенной пневмонии по данным КТ была большей, чем со сроком наблюдения, значения коэффициентов корреляции с одышкой занимали промежуточное положение.
Обструктивный и рестриктивный паттерны биомеханики дыхания
В дальнейшем мы разделили выборку по основным показателям биомеханики дыхания для выявления рестриктивного (ОЕЛ < 80%) и обструктивного (ОЕЛ > 80% при ОФВ1/ФЖЕЛ < 80%) паттернов.
Признаки обструктивных нарушений биомеханики дыхания имел 21 (20%) пациент, рестриктивных – 17 (16%), у 69 (64%) человек таких нарушений не было (табл. 3). Частота выявления одышки выраженностью > 0 баллов в этих подгруппах составила соответственно 90, 100 и 85% (р = 0,24).
Не было установлено статистической значимости различий этих подгрупп по сроку, прошедшему с дебюта COVID-19, половому составу, ИМТ и лабораторным показателям тяжести острого периода COVID-19. Доля пациентов с бронхообструктивным заболеванием в анамнезе у больных без нарушений ВФЛ оказалась несколько ниже, чем у участников, имевших признаки как обструктивных, так и рестриктивных нарушений; это можно объяснить адекватным лечением ранее диагностированных бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, а также развитием новых случаев бронхообструкции / бронхиальной гиперреактивности после перенесенной коронавирусной инфекции [36, 37].
Пациенты, имевшие в постковидном периоде обструктивный паттерн ВФЛ, были статистически значимо старше и имели меньший объем легочного поражения в остром периоде COVID-19, чем лица с нормальным паттерном. Инструментальное выявление признаков бронхиальной обструкции не сопровождалось у них большей выраженностью одышки.
Пациенты с рестриктивным паттерном имели статистически значимо больший объем поражения легочной ткани в остром периоде COVID- 19 и более выраженную одышку в постковидном периоде, что было ассоциировано с большей частотой сопутствующих ишемической болезни сердца (ИБС), атеросклероза и сахарного диабета.
Показатели биомеханики дыхания в этих подгруппах распределились закономерно с принципом их выделения: у пациентов с рестриктивным паттерном были статистически значимо меньшими объемные показатели (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ВГО, ОЕЛ, ООЛ), а у пациентов с обструктивным – ОФВ1/ ФЖЕЛ, при более высоких значениях Raw, ОО, ВГО и ОЕЛ и меньших – ОФВ1. Величины MIP, MEP в этих подгруппах были сопоставимы.
Как следует из таблицы 3, наиболее низкие значения VA и DLCO закономерно наблюдались у пациентов с рестриктивными изменениями ВФЛ. При этом у них был статистически значимо более низким и показатель DLCО/VA, характеризующий собственно проницаемость альвеолярно-капиллярной мембраны.
Таким образом, у части пациентов наличие одышки в постковидном периоде можно было связать с большим объемом поражения легких в остром периоде COVID-19, что в дальнейшем могло приводить к уменьшению объема легочной паренхимы и рестрикции. Наличие обструктивных изменений биомеханики дыхания не было ассоциировано с большей выраженностью одышки.
Одышка у пациентов без обструктивных и рестриктивных изменений ВФЛ
Особенно интересным нам представлялось изучение показателей ВФЛ и ДСЛ среди участников с нормальным паттерном биомеханики дыхания, имевших и не имевших одышку, а также с выраженностью одышки более и менее медианы значений (табл. 4).
В этой подгруппе не наблюдалось статистически значимой связи выраженности одышки с объемом поражения легких в остром периоде COVID-19 и сроком наблюдения (а также с возрастом, ИМТ, уровнями СРБ и ЛДГ). При этом, несмотря на снижение статистической мощности за счет уменьшения размеров выборки, у этих пациентов сохранялась ассоциация большей выраженности одышки с меньшими значениями как ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ОЕЛ, так и показателей ДСЛ. Более низкие значения DLCO/VA у пациентов с более выраженной одышкой позволяют связывать ее сохранение в течение достаточно длительного времени после выписки из стационара не только с уменьшением альвеолярного объема в результате перенесенной пневмонии, но и с изменениями свойств альвеолярно-капиллярной мембраны, возможно, вследствие специфического воздействия SARS-CoV-2.
Из-за малого размера групп не было выявлено статистически значимой ассоциации этих показателей с выраженностью одышки у пациентов с обструктивными и рестриктивными изменениями биомеханики дыхания.
Для устранения влияния коморбидности мы исключили из выборки пациентов с сопутствующим атеросклерозом, ИБС, пороками сердца, фибрилляцией предсердий, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, ранее диагностированными бронхообструктивными заболеваниями и анемией (а также лиц с последним известным уровнем гемоглобина менее 120 г/л) и перенесенными онкологическими заболеваниями. В этой подгруппе (n = 32) мы провели анализ Каплана – Мейера в отношении вероятности одышки выраженностью > 0 баллов.
Пол, градация легочного поражения, медианы уровней СРБ и ЛДГ в остром периоде COVID- 19 статистически значимо выборку не разделяли, однако у пациентов старше 62 лет вероятность одышки была выше, чем у более молодых (pLR < 0,001, pG = 0,001). При разделении этого небольшого количества пациентов, не имевших формальных критериев обструкции/рестрикции, по медианам значений функциональных показателей большая вероятность одышки была статистически значимо ассоциирована с меньшими значениями показателей ВФЛ, VA и DLCO/VA (рис. 3). Поскольку функциональные показатели представлены в процентах от должных значений, рассчитываемых с учетом в том числе возраста пациентов, их связь с вероятностью одышки в постковидном периоде можно считать независимой от возрастного критерия.
Медианы величин ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ВГО и ОФВ1, по которым проходило разделение выборки, приближались к 100%, а медианы показателей ДСЛ имели более низкие значения. Можно предположить, что отсутствие одышки в постковидном периоде достигалось за счет задействования функциональных резервов внешнего дыхания и дыхательной мускулатуры. Эта гипотеза косвенно подтверждается тем, что при разделении пациентов без одышки (как в общей выборке, так и редуцированной, без коморбидностей и с нормальным паттерном биомеханики дыхания) по медианам показателей ДСЛ более высокие объемные и скоростные параметры фиксировались у пациентов с более низкими значениями DLCO и DLCO/VA, однако эти различия не достигли статистической значимости.
ОБСУЖДЕНИЕ
Выводы проведенных к настоящему моменту исследований, в которых сопоставлены изменения ВФЛ и ДСЛ с наличием и выраженностью одышки в отдаленном постковидном периоде, достаточно согласованны в отношении наличия нарушений ВФЛ и ДСЛ, их зависимости от тяжести перенесенного COVID-19 и уменьшения выраженности со временем. При этом наличие и особенности их связи с одышкой не имеют однозначной трактовки.
Так, при обследовании 43 пациентов через 3 и более месяцев после COVID-19 дистанция 6-минутной ходьбы и выраженность одышки имели статистически значимую корреляцию с наличием рестрикции, но не снижением DLCO [38].
В исследовании Munker D. et al. у 76 пациентов, перенесших COVID-19 (35 амбулаторно и 41 в стационаре), через 4 мес. регистрировалось снижение DLCO, ОЕЛ и ФЖЕЛ и изменения газового состава крови в покое и при нагрузке, соответствующие тяжести перенесенного заболевания. При этом не было обнаружено ассоциации этих нарушений с наличием сохраняющейся симптоматики (возможно, из-за отсутствия выделения одышки и определения симптоматичных пациентов при наличии любого симптома) [37].
Напротив, при проведении обследования, включавшего кардиопульмональный нагрузочный тест, у 65 пациентов в сроки от 3 до 24 мес. после COVID-19 корреляция между переносимостью нагрузки (оцениваемой по максимальному потреблению кислорода), выраженностью одышки, ОФВ1 и DLCO оказалась статистически значимой [39].
При сравнении 19 пациентов, перенесших COVID-19 (3 из них в условиях стационара) 12 мес. назад, и 20 здоровых участников, не болевших COVID-19, показатели ВФЛ оказались сопоставимы, однако, несмотря на малый размер групп, удалось выявить статистически значимо более низкие значения DLCO у переболевших (78 ± 13 и 97 ± 17% соответственно, р = 0,014). Это сопровождалось некоторым уменьшением дистанции, пройденной в ходе теста 6-минутной ходьбы (495 ± 72 и 522 ± 66 м, р = 0,57) соответствующими пациентами, из-за статистически значимо более выраженной у них одышки (2 ± 4,5 и 0,5 ± 1 балл по шкале Борга, р = 0,01) [40].
Связь показателей ВФЛ и ДСЛ с тяжестью течения COVID-19, а также их улучшение при наблюдении в течение года показано в продольном одноцентровом исследовании на 180 пациентах (100% имели положительный ПЦР-тест). Также в этой работе установлена корреляция выраженности симптоматики в постковидном периоде с показателями ДСЛ (но не с ОЕЛ). Кроме того, зафиксирована связь вероятности формирования рестриктивных изменений с большей тяжестью COVID-19 и наличием сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, что согласуется с нашими данными. Как и в нашем исследовании, авторы выявили снижение не только DLCO, но и DLCO/ VA, особенно выраженное у пациентов с более тяжелым течением коронавирусной пневмонии, что позволяет предположить непосредственное влияние вируса SARS-CoV-2 на свойства альвеолярно-капиллярной мембраны. Бóльшая, чем в нашем исследовании, частота обнаружения легочной рестрикции (32%) может быть объяснена более тяжелым контингентом (в частности, в рассматриваемое исследование вошли 16 пациентов, получавших лечение экстракорпоральной мембранной оксигенацией) [41]. В этом исследовании, так же как и на нашем материале, удалось проследить ассоциацию тяжести течения COVID-19 и постковидной симптоматики с константой Крога (DLCO/VA). При этом в работе А.В. Черняка и соавт. с участием 74 пациентов, обследованных через год после коронавирусной пневмонии различной тяжести, снижения этого показателя выявлено не было [32]. Для уточнения возможности непосредственного влияния SARS-CoV-2 на транспорт газов через альвеолярнокапиллярную мембрану в различные сроки реконвалесценции необходимо проведение дальнейших исследований с соответствующим дизайном, позволяющих, в частности, сопоставлять данные о легочной вентиляции и перфузии с выраженностью одышки и объективными показателями переносимости физической нагрузки.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Нами обследована сбалансированная по полу выборка пациентов (преимущественно второй половины жизни), перенесших коронавирусную пневмонию различной тяжести в условиях стационара, часть из которых имела сопутствующие заболевания. Обследование выполнялось в различные сроки после дебюта заболевания, в том числе достаточно отдаленные, что позволило сопоставить выраженность одышки и состояние ВФЛ и ДСЛ на различных этапах постковидного периода без проведения продольного наблюдения, чрезвычайно трудоемкого в условиях продолжавшейся пандемии. Поскольку мы не отбирали пациентов по наличию одышки или резидуальных рентгенологических изменений, нам удалось провести параллели между тяжестью перенесенного COVID-19, наличием субъективных жалоб и функциональными показателями в постковидном периоде.
Учитывая понятные ограничения поперечного одномоментного исследования, отсутствие данных о состоянии и самочувствии пациентов до COVID-19, выводы из проведенного анализа можно сформулировать следующим образом.
Значительная часть пациентов в отсроченном постковидном периоде предъявляет жалобы на одышку и имеет коррелирующие с ее выраженностью нарушения ВФЛ и ДСЛ.
Показатели ВФЛ и ДСЛ выше у пациентов с сопоставимым объемом легочного поражения в остром периоде COVID-19 при большем сроке наблюдения, а с сопоставимым сроком – при меньшем объеме поражения.
Наличие одышки в постковидном периоде ассоциировано с более низкими показателями ВФЛ и ДСЛ при любом объеме поражения легких и на любом сроке наблюдения.
У 16% пациентов при обследовании в постковидном периоде были выявлены рестриктивные нарушения ВФЛ, у 20% – обструктивные. Наличие обструктивных нарушений было связано с большим возрастом и меньшим объемом легочного поражения, а рестриктивных – с большим объемом поражения легочной ткани, большей частотой сопутствующих ИБС, атеросклероза и сахарного диабета и с большей выраженностью одышки.
Анализ Каплана – Мейера на выборке пациентов без значимой коморбидности и обструктивных и рестриктивных нарушений позволил продемонстрировать связь вероятности одышки в постковидном периоде с объемными и скоростными показателями ВФЛ, а также с DLCO/VA, что может свидетельствовать о непосредственном негативном влиянии SARS-CoV-2 на альвеолярно-капиллярную мембрану.
