Сахарный диабет (СД) 2 типа является серьезной медицинской, социальной и экономической проблемой. Распространенность заболевания неуклонно растет во всем мире. По оценкам Международной федерации диабета, в 2014 г. число пациентов с СД 2 типа составило 387 млн, а к 2035 г. эта цифра увеличится до 592 млн человек, при этом 95% всех случаев СД приходится именно на СД 2 типа [1]. Основные патофизиологические механизмы развития СД 2 типа: нарушение секреции инсулина и периферическая резистентность к инсулину. При этом в некоторых случаях может преобладать либо нарушение секреторной функции β-клеток, либо инсулинорезистентность. СД 2 типа связан со значительным риском развития ишемической болезни сердца, инсульта, артериальной гипертензии, хронической болезни почек, ампутаций нижних конечностей, слепоты [2]. Среди пациентов с диагнозом СД 2 типа, установленным в возрасте 40 лет, ожидаемая продолжительность жизни уменьшается в среднем на 14 лет, при этом более чем в 75% случаев причиной смерти больных СД 2 типа являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [3, 4]. Современные российские алгоритмы ведения больных СД 2 типа при отсутствии адекватного контроля гликемии на фоне монотерапии и модификации образа жизни в течение 3–6 мес предписывают раннюю интенсификацию сахароснижающей терапии, а также стартовую комбинированную терапию у пациентов с исходно высоким уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) [6]. Традиционным препаратом выбора для монотерапии СД 2 типа является метформин. В настоящее время и современные международные рекомендации [5], и российские алгоритмы оказания специализированной помощи пациентам с СД [6] ставят препараты группы ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) в один ряд с метформином в качестве препаратов первой линии для лечения СД 2 типа. Кроме того, эти препараты могут быть добавлены к сахароснижающей терапии на любом этапе лечения. Современный подход к сахароснижающей терапии схематично представлен на рис. 1.
Механизм действия иДПП-4 (рис. 2) основан на действии инкретинов. Инкретины – это гормоны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. К инкретинам относятся глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). В результате их действия усиливается глюкозозависимая секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы, что получило название «инкретиновый эффект». У лиц без СД инкретиновый эффект обеспечивает поддержание физиологического уровня глюкозы в крови после приема углеводов вне зависимости от количества принятой пищи, т.к. инкретины способны усиливать секрецию инсулина поджелудочной железой в соответствии с потребностью организма [7–9]. Однако у больных СД 2 типа инкретиновый эффект ослабевает или вовсе исчезает. Поскольку период полужизни ГПП-1 очень короткий, в клинической практике его невозможно использовать в качестве натурального препарата. В связи с этим было предложено ингибирование фермента ДПП-4, разрушающего естественные инкретины организма. Изучено, что фермент ДПП-4 быстро инактивирует ГПП-1 и ГИП сразу после их секреции в кишечнике. Однако при ингибировании ДПП-4 уровень и активность инкретинов повышается, а их действие продлевается, что в свою очередь повышает уровень активных инкретинов. В результате повышается глюкозозависимая секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы, а секреция глюкагона α-клетками подавляется, что позволяет эффективно контролировать как гликемию натощак, так и после приема пищи без дополнительного риска развития гипогликемии [10].
Низкий риск гипогликемий, отсутствие влияния на массу тела и отсутствие побочных эффектов со стороны ЖКТ выгодно отличают препараты класса иДПП-4 от других классов пероральных сахароснижающих препаратов [10]. Саксаглиптин (препарат Онглиза) – представитель класса иДПП-4, который стал доступен для российских пациентов в 2010 г. и к настоящему моменту успел занять прочное место в ряду препаратов для лечения СД 2 типа [6, 10].
Саксаглиптин в качестве монотерапии эффективено снижает уровень гликемии у пациентов с СД 2 типа, что подтверждено данными рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [11, 12]. Так, при применении саксаглиптина в дозе 5 мг/сут в течение 12 нед у пациентов с СД 2 типа, ранее не получавших сахароснижающую терапию, отмечалось снижение уровня HbA1c на -0,9%, тогда как в группе плацебо динамика HbA1c составила -0,26% (p<0,05) [11]. Снижение уровня HbA1c наблюдалось, начиная с 4-й нед приема саксаглиптина, и было более выраженным у пациентов с изначально более высоким значением этого показателя [11]. На фоне приема препарата не было зафиксировано ни одного случая подтвержденной гипогликемии, отмечено отсутствие прибавки массы тела [11, 12]. Результаты данных исследований доказывают эффективность саксаглиптина в отношении нормализации углеводного обмена и безопасность в отношении гипогликемических рисков, что позволяет использовать данный препарат в качестве стартовой терапии.
Немаловажным остается возможность применения саксаглиптина у больных СД 2 типа и нарушением функции почек, учитывая высокую распространенность хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с СД 2 типа. Было четко установлено, что при небольшом снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (≥50 мл/ мин) коррекции дозы саксаглиптина не требуется [13], что упрощает назначение этого препарата врачами общей практики и терапевтами. В то же время пациентам с умеренной СКФ (30–50 мл/ мин) или тяжелой (<30 мл/мин не на гемодиализе) степенью почечной недостаточности (ХПН), а также больным в терминальной стадии ХБП необходимо снижать дозу до 2,5 мг/ сут [10]. Так, по данным исследования, у пациентов с СД 2 типа и нарушением функции почек прием саксаглиптина в дозе 2,5 мг/сут в течение 52 нед продемонстрировал существенное снижение уровня HbA1c по сравнению с группой плацебо [13]. Наибольшие различия от исходного уровня HbA1c наблюдались у пациентов с умеренной и тяжелой степенью ХПН (-0,94% и -0,81% соответственно), тогда как у пациентов с терминальной стадией ХПН результаты были сопоставимы с плацебо. Во всех группах пациенты с ХПН хорошо переносили саксаглиптин, а эпизоды гипогликемии у них были сопоставимы с таковыми в группе плацебо [13].
Также стоит отметить, что при использовании саксаглиптина нет необходимости контролировать печеночные ферменты. Препарат можно применять у больных СД 2 типа и печеночной недостаточностью любой степени [10].
Изменение образа жизни и монотерапия (метформином или иДПП-4) не всегда помогают поддерживать уровень глюкозы в крови на целевых значениях. Недостаточность компенсации углеводного обмена с течением времени диктует необходимость назначения комбинированной терапии. Наиболее рациональной в настоящее время признана комбинация иДПП-4 и метформина. Это обусловлено взаимодополняющим механизмом действия компонентов и всесторонним гликемическим контролем благодаря влиянию на разные звенья патогенеза СД 2 типа – инсулинорезистентность и дисфункцию β-клеток, а также отсутствием риска увеличения массы тела и развития гипогликемии [10].
Эффективность комбинированной терапии саксаглиптином и метформином была продемонстрирована в исследовании с участием пациентов с СД 2 типа и неадекватным гликемическим контролем на фоне рекомендованной им ранее монотерапии метформином. У всех пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, было отмечено снижение уровней HbA1c в среднем на 0,7%, ГПН – на 1,2 ммоль/л, а постпрандиальной гликемии (ППГ) – на 3,2 ммоль/л по сравнению с исходными значениями показателей. Эти данные были достоверно более значимыми изменениями по сравнению с результатами в группе монотерапии метформином [14]. Применение саксаглиптина на фоне терапии метформином также сопровождалось снижением постпрандиальной секреции глюкагона и увеличением постпрандиальной секреции инсулина по сравнению с исходными данными [14]. В другом 24-недельном исследовании 286 больных с некомпенсированным СД 2 типа на фоне приема субмаксимальной дозы метформина были рандомизированы на две группы – группу, получавшую саксаглиптин 5 мг/сут в комибнации с фиксированной дозой метформина 1500 мг/сут, и группу двухступенчатой титрации метформина до максимальной дозы 2500 мг/сут. На 24-й нед степень снижения HbA1c в группах существенно не отличалась, но нежелательные желудочно-кишечные симптомы в группе саксаглиптина и метформина наблюдались в два раза реже, чем в группе метформина в максимальной суточной дозе [15]. По мнению исследователей, добавление саксаглиптина к терапии метформином предпочтительнее, чем увеличение дозы метформина [15].
В 2013 г. в России появилась новая фиксированная комбинация иДПП-4 саксаглиптина и метформина модифицированного высвобождения (МВ) под коммерческим названием Комбоглиз Пролонг в двух дозировках: 1000/2,5 и 1000/5 мг [16]. Уникальность данной фиксированной комбинации состоит в том, что в ее состав входит метформин МВ. В связи с тем, что и саксаглиптин, и метформин МВ в отдельных формах назначаются 1 раз/сут, их фиксированная комбинация также рекомендована к применению однократно в сутки во время ужина, что значительно увеличивает приверженность пациентов к лечению [17].
Метформин МВ обладает биодоступностью, сравнимой с таковой у обычного метформина, однако всасывание его из ЖКТ происходит значительно медленнее и достижение максимальной концентрации препарата происходит через 7 ч, а у обычного метформина – через 2 ч [18].
После появления метформина пролонгированного действия был проведен ряд клинических исследований, направленных на оценку эффективности терапии «метформин МВ + саксаглиптин». В 18-недельном исследовании участвовали пациенты с СД 2 типа, не достигшие компенсации углеводного обмена на терапии метформином МВ в суточной дозе 1500 мг [19]. Результаты показали, что добавление саксаглиптина к метформину МВ обеспечивает лучший гликемический контроль по сравнению с титрацией метформина МВ до 2000 мг/ сут (разница в снижении HbA1c -0,52%; p<0,0001) с аналогичной частотой возникновения нежелательных реакций [19]. Учитывая полученные результаты, можно использовать в терапии СД 2 типа комбинацию метформина МВ и саксаглиптина у пациентов, не достигших целевых значений гликемии на фоне приема метформина МВ. Биоэквивалентность фиксированной комбинации метформина МВ и саксаглиптина по сравнению с отдельными таблетированными формами подтверждена исследованием с участием здоровых добровольцев. Таким образом, можно утверждать, что результаты исследований по эффективности и безопасности отдельных форм можно распространить и на их фиксированную комбинацию [20]
До недавнего времени практически не существовало исследований, в которых бы осуществлялось прямое сравнение эффективности различных препаратов группы иДПП-4. В 2014 г. такое исследование было опубликовано [21]. В исследовании с участием пациентов азиатской популяции оценивалась эффективность и безопасность применения наиболее часто используемых в мире препаратов из группы иДПП-4: саксаглиптина, вилдаглиптина и ситаглиптина в качестве дополнения к двойной сахароснижающей терапии (метформин в сочетании с другими традиционными пероральными сахароснижающими препаратами: глимепирид, акарбоза или пиоглитазон) [21]. 208 пациентов с СД 2 типа и неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена на старте (HbA1c 7,5–10,0%) на фоне приема двух противосудорожных препаратов были рандомизированы для получения саксаглиптина 5 мг 1 раз/сут, ситаглиптина 100 мг 1 раз/сут и вилдаглиптина 50 мг 2 раза/сут. Через 24 нед во всех трех группах оценивалась динамика показателей углеводного обмена (табл. 1).
Через 24 нед комбинированной терапии отмечено: в группе пациентов, получавших саксаглиптин, снижение HbA1c на 1,21%, ГПН на 1,83 ммоль/л, ППГ на 3,41 ммоль/л; в группе пациентов, получавших вилдаглиптин, снижение HbA1c на 1,34%, ГПН на 2,44 ммоль/л, ППГ на 3,71 ммоль/л; в группе пациентов, получавших ситаглиптин, снижение HbA1c на 1,07%, ГПН на 1,49 ммоль/л, ППГ на 3,16 ммоль/л. Таким образом, во всех трех группах было достигнуто сопоставимое по выраженности, клинически значимое снижение показателей HbA1c и уровней ППГ, что указывает на схожую эффективность в нормализации суточной гликемии. Около 60% участников исследования достигли целевого уровня HbA1c <7,0%, а остальным пациентам требовалось дальнейшее усиление терапии до достижения целевой компенсации СД 2 типа. Более того, 30% пациентов, получавших терапию иДПП-4, достигли более жестких целевых значений HbA1c <6,5%. Напомним, что 25% пациентов, принимавших участие в исследовании, были старше 65 лет, что представляет особый интерес, поскольку в подавляющем большинстве такие пациенты имеют множество ограничений в отношении гипогликемизирующей терапии. У пациентов старшей возрастной группы через 24 нед дополнительного применения различных иДПП-4 также было установлено выраженное снижение уровней HbA1c. Так, в группе саксаглиптина динамика уровней HbA1c составила -1,16%, в группе вилдаглиптина -1,18%, в группе ситаглиптина -1,13%, что свидетельствует о высокой эффективности указанной терапии у лиц старшего возраста. Существенных различий по выраженности снижения уровней HbA1c между пациентами более молодого и более старшего возраста не наблюдалось [21]. Таким образом, еще раз была убедительно доказана эффективность применения иДПП-4 у пациентов старше 65 лет, в том числе в рамках комбинированной терапии (рис. 3). Результаты, полученные в ходе данного исследования, убедительно показывают, что саксаглиптин имеет равную сахароснижающую эффективность и высокую безопасность применения в рамках комбинированной терапии, соспоставимую с другими препаратами класса иДПП-4: вилдаглиптином и ситаглиптином [21].
Поскольку сам по себе СД 2 типа ассоциирован с увеличением частоты сердечно-сосудистых событий [22], сердечно-сосудистая безопасность саксаглиптина представляет особый интерес. Согласно требованиям Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA), производители современных препаратов, предназначенных для лечения пациентов с СД 2 типа, должны представить убедительные данные о сердечно-сосудистой безопасности [23]. Саксаглиптин стал первым в мире препаратом из данного класса иДПП-4, который предоставил убедительные данные по сердечно-сосудистой безопасности. В 2013 г. завершилось крупномасштабное многоцентровое рандомизированное проспективное исследование SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Trial), результаты которой были доложены и широко обсуждались специалистами во всем мире [24]. В данном исследовании участвовали 16 492 пациента из 26 стран, в том числе из России. Целью данного исследования было получение ответов на два основных вопроса. Первый вопрос: является ли добавление препарата саксаглиптина к основной сахароснижающей терапии безопасным с точки зрения сердечно-сосудистых исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный ишемический инсульт)? Второй вопрос: имеет ли саксаглиптин преимущества в отношении сердечно-сосудистых исходов по сравнению с плацебо, т.е. обладает ли саксаглиптин кардиопротективным эффектом у больных СД 2 типа? В исследование были включены больные СД 2 типа с уровнем HbA1c от 6,5 до 12% двух категорий. К первой категории относились пациенты, имеющие факторы риска (артериальная гипертония, дислипидемия, курение), однако в их анамнезе не было указано на перенесенные сердечно-сосудистые события. Другая категория лиц, которая включалась в исследование, это пациенты с уже установленными ССЗ: ишемическая болезнь сердца (перенесенный ИМ более чем за 2 мес до включения, стентирование или шунтирование 2 артерий и более или подтвержденный стеноз 50% и более 2 артерий и более) или окклюзия сонных артерий (перенесенный ишемический инсульт более чем за 2 мес до исследования) или окклюзия периферических артерий (перемежающаяся хромота, плече-лодыжечный индекс менее 0,9, операция реваскуляризации или ампутация). Всех включенных в исследование пациентов (16 492 больных СД 2 типа) разделили на две группы. Одна часть пациентов (n=8280) получала дополнительно к тому сахароснижающему лечению, которое было им прописано врачами, саксаглиптин (5 мг ежедневно или 2,5 мг ежедневно, если у них СКФ была <50 мл/мин), другая часть пациентов (n=8212) получала плацебо. В исследование были включены больные старше 40 лет, исходные характеристики пациентов были сбалансированы между группами (табл. 2).
Большая часть пациентов (более 95%) исходно получали разные сахароснижающие препараты: метформин, инсулин, препараты сульфонилмочевины (СМ), тиазолидиндионы. Около 40% пациентов, участвовавших в исследовании, получали инсулинотерапию. Небольшое число пациентов не получали какой-либо предшествующей терапии, и им был добавлен только саксаглиптин. Необходимо отметить, что у большинства пациентов проводилось многофакторное лечение: статины получали почти 80% больных, ацетилсалициловую кислоту – 75%, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина, – 83%. Среднее время наблюдения составило 2,1 года. В результате применение саксаглиптина у больных СД 2 типа с ССЗ или множественными факторами сердечно-сосудистого риска не сопровождалось увеличением частоты развития нефатального ИМ и ишемического инсульта, а также сердечно-сосудистой смерти в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо (рис. 4).
Относительный риск наступления событий первичной конечной точки (нефатальный ИМ, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистая смерть) по сравнению с плацебо был равен 1,0 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,89–1,12; р<0,001), что говорит о том, что применение саксаглиптина у пациентов с ССЗ или множественными факторами сердечно-сосудистого риска не сопровождалось увеличением частоты развития нефатального ИМ, нефатального ишемического инсульта, сердечно-сосудистой смертности в сравнении с плацебо [24].
Для вторичных комбинированных конечных точек безопасности (нефатальный ИМ и нефатальный инсульт, сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу сердечной недостаточности (СН), нестабильной стенокардии или госпитализация с целью коронарной реваскуляризации) также не было обнаружено различий между группами саксаглиптина и плацебо (отношение рисков (ОР) 1,02 [95% ДИ 0,94–1,11]; значение p=0,66 для различий между двумя группами) [24].
В ходе исследования SAVOR был выявлен дисбаланс по количеству госпитализаций по поводу СН (289 [3,5%] и 228 [2,8%]; ОР 1,27 [95% ДИ 1,07–1,51]; значение p=0,007), хотя причинно-следственная связь не была установлена [24]. Проанализировав данные, исследователи пришли к выводу, что показатель частоты госпитализаций несколько выше у пациентов, которые уже имели достаточно тяжелые стадии СН до включения в исследование. Вместе с тем частота госпитализаций с увеличением длительности приема саксаглиптина существенно снижалась, а у лиц, госпитализированных по поводу хронической СН, не наблюдалось увеличения частоты достижения первичной конечной сердечно-сосудистой точки [25].
Помимо сердечно-сосудистой безопасности саксаглиптина, исследование SAVOR показало, что добавление саксаглиптина приводило к лучшему контролю гликемии, чем у пациентов в группе плацебо. Разница в уровне HbA1c составляла к концу исследования в среднем 0,3% (рис. 5).
По результатам исследования число больных, достигших уровня HbA1c <7%, было более высоким в группе пациентов, получавших саксаглиптин (36%), в сравнении с пациентами в группе плацебо (28%) [24].
Таким образом, полученные в результате исследования SAVOR данные демонстируют безопасность применения саксаглиптина у больных СД 2 типа, в том числе у лиц пожилого и очень пожилого возраста [26]. Учитывая, что клинические исследования у больных СД 2 типа старшей возрастной группы ограничены, данные, полученные в результате исследования SAVOR, позволяют сделать выводы о хорошей переносимости саксаглиптина у пациентов этой возрастной группы, эффективности в виде улучшения показателей углеводного обмена и отсутствие повышенного риска сердечно-сосудистых событий [26].
Для получения дополнительных доказательств безопасности препаратов группы иДПП-4, в частности саксаглиптина, был проведен анализ данных, полученных в реальной клинической практике, – ретроспективное когортное наблюдательное исследование с участием более чем 200 000 пациентов. Согласно представленным данным, саксаглиптин не увеличивает риск госпитализации по поводу СН у пациентов с СД 2 типа по сравнению с ситаглиптином, а класс препаратов иДПП-4 имеет некоторые преимущества по сравнению с препаратами СМ (рис. 6) [27].
В сравнительный анализ саксаглиптина и ситаглиптина в отношении риска госпитализации по причине СН были включены более 100 000 пациентов. Для пациентов, имевших ССЗ в анамнезе, ОР составило 0,95 (95% ДИ 0,70–1,28). Для пациентов без ССЗ ОР составило 0,99 (95% ДИ 0,56–1,75) [27]. Кроме того, в исследовании было продемонстрировано отсутствие повышенного риска госпитализации по поводу СН при приеме иДПП-4 по сравнению с препаратами СМ. В сравнительный анализ иДПП-4 и препаратов СМ были включены более 200 000 пациентов. Для пациентов, имевших ССЗ в анамнезе, ОР составило 0,95 (95% ДИ 0,78–1,15). Для пациентов без ССЗ ОР составило 0,59 (95% ДИ 0,38–0,89) [27]. Вторичные конечные точки данного ретроспективного наблюдательного исследования, включающие госпитализацию по поводу острого ИМ, инсульта, нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации миокарда, а также объединенные данные по всем исходам, включая госпитализацию по причине СН, согласовывались с основными результатами этого исследования (рис. 7). Несмотря на важность информации, полученной в данном исследовании, следует отметить, что всем ретроспективным исследованиям страховых баз данных свойственны ограничения, которые включают возможность систематических ошибок вследствие ретроспективного нерандомизированного дизайна и вероятность неполных или неточных данных.
В исследовании GENERATION с участием пациентов с СД 2 типа старше 65 лет cаксаглиптин назначался в комбинации с метформином, а в группе сравнения метформин сочетали с глимепиридом – препаратом СМ, вновь оценивали эффективность и безопасность у старшей возрастной группы. В результате cаксаглиптин в комбинации с метформином продемонстрировал сопоставимую с глимепиридом (препаратом СМ) эффективность, но с значительно более низким риском развития гипогликемии [28]. Так, через 52 нед исследования 37,9% пациентов в группе саксаглиптина и 38,2% в группе глимепирида достигли первичной конечной точки исследования – уровня HbA1c 7% при отсутствии тяжелых гипогликемий. При этом частота подтвержденных/тяжелых эпизодов гипогликемических реакций в группе, получавших саксаглиптин, была ничтожно мала и составила 1,1% по сравнению с 15,3% в группе леченных глимепиридом [28]. Поскольку минимизация любых побочных событий, а особенно частоты эпизодов гипогликемии у пожилых пациентов с СД 2 типа, является ключевым современным требованием для сахароснижающей терапии, саксаглиптин следует признать препаратом выбора для лечения пациентов старшего возраста. Другими словами, саксаглиптин – это, без сомнений, достойная альтернатива препаратам СМ у пожилых пациентов с СД 2 типа [28]. Более того, следует подчеркнуть, что изучение параметров фармакокинетики саксаглиптина у пациентов в возрасте 65–80 лет не выявило клинически значимых различий по сравнению с пациентами более молодого возраста (18–40 лет), поэтому коррекции дозы саксаглиптина у пожилых пациентов не требуется [10]. Это вновь имеет большое практическое значение, поскольку во многом упрощает схемы ведение больных СД 2 типа и позволяет использовать 1 таблетку 1 раз в день без коррекции дозы вне зависимости от возраста больных, но учитывать сопутствующие коморбидные состояния.
Подводя итоги, можно назвать основные преимущества саксаглиптина в лечении больных СД 2 типа:
- эффективность в отношении гликемического контроля вне зависимости от возраста, включая пожилых пациентов >75 лет, а также при ХБП различных стадий без увеличения риска гипогликемий;
- чрезвычайно низкий риск гипогликемий (сопоставимый по частоте с плацебо), особые данные по безопасности в отношении всех систем органов;
- отсутствие негативного влияния на массу тела;
- простой режим назначения: однократный прием, 1 таблетка, 1 доза без титрации (5 мг 1 раз/сут), за исключением пациентов с тяжелой стадией ХПН (СКФ менее 50 мл/мин).
Препарат Комбоглиз Пролонг можно назначать как в качестве стартовой терапии СД 2 типа, так и пациентам, не компенсированным на монотерапии метформином [16]. Данная фиксированная комбинация характеризуется высокой эффективностью, доказанной сердечно-сосудистой безопасностью, низким риском развития гипогликемии и отсутствием влияния на массу тела.