ВВЕДЕНИЕ

Увеличение продолжительности жизни человека во многих странах мира закономерно приводит к старению населения и широкому распространению коморбидности – сочетанию двух и более заболеваний или патологических синдромов, часто связанных между собой общими патогенетическими звеньями. По данным M.E. Salive, общая распространенность коморбидности составляет 67% [1]. С возра­стом наблюдается значительное увеличение данного показателя: с 50% у лиц моложе 65 лет до 62% у людей 65–74 лет и 81,5% у пациентов 85 лет и старше [1]. Одним из часто встречаемых сочетаний является сосудистая коморбидность, включающая ишемическую болезнь сердца (ИБС), артериальную гипертонию (АГ) и атеросклеротическое поражение сосудов (АС). Широкая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), часто объединенных атеросклеротическим патогенезом, приводит к тому, что в составе коморбидности, как правило, всегда присутствует одна из перечисленных патологий. Хорошо известно о сочетании ССЗ с метаболическим синдромом или сахарным диабетом (СД) 2 типа, а также широкой распространенности сосудистой коморбидности у больных с заболеваниями почек [2].

В связи с этим назначение статинов пациентам с коморбидностью, включающей ССЗ атеросклеротического генеза, патогенетически обосновано и широко распространено.

В настоящее время в России зарегистрированы семь статинов: аторвастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин и флувастатин, представленные на фармрынке более чем 40 торговыми наименованиями. Препараты этой группы объединяет свойство обратимо ингибировать фермент ГМГ-Ко-А-редуктазу, в результате чего повышается катаболизм холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Кроме того, для всех статинов характерны так называемые плейотропные эффекты – противовоспалительный, антиоксидантный, антипролиферативный, антиишемический, антитромбогенный, цитопротективный, иммуномодулирующий и др.

Статины являются одной из наиболее важных и востребованных групп препаратов, очевидной задачей применения которых является коррекция дислипидемии – одного из наиболее значимых факторов риска многих заболеваний, связанных с атеросклерозом. Главная цель применения статинов – улучшение прогноза заболевания и жизни пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, так как результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) подтвердили положительное влияние этих препаратов на снижение сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Эти эффекты реализуются как через основное свойство статинов (коррекция дислипидемии), так и за счет их плейотропного действия [3, 4].

К ключевым моментам, влияющим на выбор конкретного статина у пациентов с коморбидностью, относятся:

• наличие клинических показаний к назначению статина;
• достижение максимальной эффективности при использовании наименьшей дозы;
• влияние на все (или по крайней мере большинство) показатели липидного профиля;
• минимальный риск межлекарственных взаимодействий;
• дополнительные клинически значимые благоприятные эффекты (плейотропные) [5].

Выявлено, что прогностически благоприятное влияние статинов максимально проявляется у пациентов, достигших при их приеме целевых показателей липидного профиля. В систематическом обзоре с метаанализом шести статинов было показано, что в сравниваемых дозах препараты были терапевтически эквивалентны, однако максимальное снижение ХС ЛПНП было достигнуто при использовании розувастатина или аторвастатина [6].

АТОРВАСТАТИН И РОЗУВАСТАТИН – ДВА КОНКУРЕНТА ОДНОГО КЛАССА

В настоящее время наиболее широкое распространение (в том числе в связи с появлением множества дженериков) получили препараты синтетических статинов – аторвастатина и розувастатина, каждый из которых имеет обширную доказательную базу.

Оба этих статина обладают максимальным периодом полураспада (T1/2) – 14 ч у аторвастатина и 19 ч у розувастатина; за счет этого проявляется их выраженный гиполипидемический эффект.

Розувастатин является гидрофильным статином с крайне низким уровнем риска развития миопатий – наиболее тяжелых осложнений терапии статинами [7]. Аторвастатин – липофильный статин, поэтому для него характерна минимальная экскреция почками [8].

Сравнение розувастатина с аторвастатином выполнялось в 29 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и 3 метаанализах. Результаты лечения этими статинами были получены у пациентов с различными ССЗ атеросклеротического генеза или с высоким сердечно-сосудистым риском (с ишемической болезнью сердца, поражением периферических артерий, цереброваскулярной болезнью, сахарным диабетом 2 типа). Следует учесть, что обладающие наивысшей степенью доказательности РКИ с прямым сравнением препаратов (head-to-head-исследования) оценивали лишь гиполипидемическую эффективность розувастатина и аторвастатина в разных дозах, но не влияние препаратов на жесткие конечные точки. При приеме розувастатина в дозе 5–10 мг/сут было продемонстрировано статистически значимое более выраженное снижение уровня ХС-ЛПНП по сравнению с аторвастатином в дозе 10 мг/сут. При сравнении эффективности розувастатина в дозах 10 и 40 мг с аторвастатином в дозах 20 и 80 мг соответственно статистически значимых отличий выявлено не было [9–11].

И розувастатин, и аторвастатин удовлетворяют всем критериям препаратов, применяемых для лечения пациентов с коморбдиностью. Тем не менее для каждого из этих статинов имеется собственная ниша, в которой эффективность и безопасность препарата подтверждена убедительными данными доказательной медицины. Разная гидро-/липофильность розувастатина и аторвастатина, отличия в метаболизирующих системах обеспечивают разные приоритетные сферы применения данных препаратов при наличии сопутствующей патологии [8].

МЕЖЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СТАТИНАМИ

Особую актуальность в свете коморбидности и сопутствующей ей полипрагмазии приобретает проблема межлекарственных взаимодействий. Выявлено, что пожилой пациент с коморбидностью получает в среднем 5–6 лекарственных препаратов, из которых как минимум 4 – сердечно-сосудистые средства [12]. Между числом назначаемых препаратов и вероятностью межлекарственных взаимодействии существует линейная связь [13].

Большинство лекарственных взаимодействий часто происходит из-за общих путей метаболизма лекарственных препаратов.

Следует подчеркнуть, что, хотя и розувастатин, и аторвастатин метаболизируются в печени, в этом процессе принимают разные ферменты системы цитохромов Р450: аторвастатин метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4, а розувастатин – преимущественно изоферментом CYP2C9.

В связи с тем что через цитохром Р450 CYP3A4 метаболизируется большее количество лекарственных препаратов, чем через Р450 CYP2C9, для аторвастатина характерна большая уязвимость в плане межлекарственных взаимодействий, чем для розувастатина. Согласно инструкции, следует по возможности избегать совместного назначения аторвастатина (особенно в дозах выше 20 мг в сутки) и недигидропиридиновых антагонистов кальция, антигрибковых препаратов (интраконазола, кетоконазола), амиодарона, варфарина, дигоксина, фибратов, циклоспорина. В перечисленных случаях следует обязательно мониторировать уровень липидов крови, назначая по возможности минимальную эффективную дозу аторвастатина, и показатели безопасности терапии статинами, в том числе печеночные ферменты, уровень креатифосфокиназы [14].

Несмотря на меньшее количество межлекарственных взаимодействий у розувастатина, рекомендуется избегать совместного назначения этого препарата при лечении ингибиторами протеазы ВИЧ, алюминийсодержащими антацидами, эритромицином. Розувастатин противопоказан при терапии циклоспорином

СОСУДИСТАЯ КОМОРБИДНОСТЬ

Согласно клиническим рекомендациям, всем пациентам с сосудистой коморбидностью, включающей заболевания атеросклеротического генеза, при наличии высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений должны быть назначены статины при отсутствии абсолютных противопоказаний к этим препаратам. При наличии у пациента ишемической болезни сердца (ИБС), перенесенного инфаркта миокарда, мозгового инсульта в анамнезе, атеросклеротических заболеваний периферических сосудов, в том числе патологии сонных артерий, для вторичной профилактики (снижения риска повторных сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности) также применяются статины [4, 15].

Наибольшей доказательной базой в качестве эффективного средства вторичной профилактики ССЗ атеросклеротического генеза и их осложнений обладает аторвастатин. Так, по результатам исследования GREACE (the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation) прием аторвастатина у больных ИБС существенно снижал риск всех сосудистых событий, уменьшал общую и сердечно-сосудистую смертность на 43 и 47% соответственно [16]. Подобные результаты были получены и в исследовании ALLIANCE (The Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) [17]. В крупных РКИ MIRACL (Rationale and design of the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), ARMYDA-ACS (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage During Angioplasty), PCI-PROVE IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) была продемонстрирована высокая эффективность аторвастатина у больных острым коронарным синдромом (ОКС), в том числе при инвазивных вмешательствах у таких пациентов [18–20].

При сравнении результатов внутрисосудистого ультразвукового исследования, проводимого пациентам с ИБС, коронарным атеросклерозом на фоне лечения аторвастатином (Early Statin Treatment in Patients with Acute Coronary Syndrome. ESTABLISH study) и розувастатином (ASTEROID – A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) в обоих РКИ был выявлен регресс атеросклеротических бляшек. Однако более выраженным и быстрым этот процесс был при использовании аторвастатина [21, 22].

Прием розувастатина для вторичной профилактики у пациентов с ИБС в сочетании с хронической болезнью почек (ХБП) на стадии хронической почечной недостаточности и заместительной терапии гемодиализом с хронической сердечной недостаточностью (с ИБС и без) изучался в исследованиях AURORA (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular haemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events), CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial inHeart Failure) и GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico Heart Failure. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial). Результаты этих исследований не выявили значимого эффекта препарата [23–25].

Тем не менее результаты РКИ PULSAR (Prospective study to evaluate the Use of Low doses of the Statins Atorvastatin and Rosuvastatin), MERCURY II (Measuring Effective Reduction in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy II) and POLARIS (Prospective Optimization of Lipids by Atorvastatin or Rosuvastatin Investigated in high risk Subjects with hypercholesterolemia) продемонстрировали, что розувастатин обладает наибольшей эффективностью в достижении целевых значений показателей липидного профиля у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [26–28].

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ В СОСТАВЕ КОМОРБИДНОСТИ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – частое осложнение многих ССЗ, поэтому встречаемость этого синдрома в составе сосудистой коморбидности чрезвычайно высока. Плейотропные эффекты статинов создавали предпосылки для их успешного применения у больных ХСН, причем как ишемического, так и неишемического генеза. Тем не менее результаты РКИ CORONA и GISSI-HF не подтвердили благоприятного действия розувастатина у пациентов с ХСН [24, 25].

В противоположность результатам этих исследований метаанализ РКИ с аторвастатином выявил снижение общей смертности и госпитализаций по поводу ХСН при приеме этого препарата [29]. Аналогичные результаты, свидетельствующие о разной эффективности представителей класса статинов при ХСН, были получены и в другом метаанализе: прием липофильных статинов – аторвастатина и симвастатина – приводил к снижению общей смертности и повышению фракции выброса, тогда как применение гидрофильного розувастатина не оказывало влияния на эти показатели [30].

ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК В СОСТАВЕ КОМОРБИДНОСТИ

ХБП на любой стадии (от начальной до диализной) приводит к значительному повышению сердечно-сосудистого риска (ССР), развитию и прогрессированию заболеваний атеросклеротического генеза. Результаты ряда метаанализов подтвердили высокую эффективность статинов в снижении ССР у таких пациентов, в том числе у больных с трансплантированной почкой [31–34].

В нескольких метаанализах была продемонстрирована нефропротективная роль как розувастататина, так и аторвастатина [35, 36].

В опытах на животных также было выявлено благоприятное влияние розувастатина на эндотелиальную функцию и экскрецию белка почками у крыс с ожирением и СД. У аторвастатина таких эффектов обнаружено не было [37].

Применение розувастатина для вторичной профилактики у пациентов с ИБС в сочетании с ХБП на стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) и заместительной терапии гемодиализом, с ХСН (с ИБС и без) изучалось в исследованиях AURORA, CORONA и GISSI-HF, результаты которых не выявили значимого эффекта препарата [23–25].

Таким образом, у пациентов с заболеваниями почек предпочтительней использовать липофильный аторвастатин, который лишь на 2% выводится почками. Эффективность аторвастатина в высоких дозах у пациентов с сочетанием ИБС и ХБП была подтверждена результатами крупного РКИ TNT (Treating to New Targets study) [38]. В то же время результаты исследования AURORA не обнаружили отличий в профилактике сердечно-сосудистых событий при применении 10 мг розувастатина или плацебо у больных ХПН при заместительной терапии гемодиализом [23].

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ В СОСТАВЕ КОМОРБИДНОСТИ

Метаболический синдром (МС), включающий абдоминальное ожирение в сочетании с артериальной гипертонией, нарушениями углеводного, липидного, пуринового обмена, нередко сопровождается значительным повышением ССР. Поэтому пациенты с МС, особенно при выраженной дислипидемии, часто имеют все показания к лечению статинами. Однако такая ситуация осложняется выявленным отрицательным действием статинов на углеводный обмен, вплоть до диабетогенного влияния.

Впервые диабетогенное действие статинов было обнаружено в исследовании JUPITER, хотя подобные тенденции были выявлены ранее, в РКИ с аторвастатином и правастатином [39, 40].

В популяционном канадском исследовании, опубликованном в 2013 г., было выявлено, что диабетогенным эффектом обладают розувастатин, аторвастатин и симвастатин. Референсным препаратом был правастатин (остающийся наиболее безопасным средством по развитию СД для первичной профилактики у пациентов высокого риска), у ловастатина и флувастатина значимый диабетогенный эффект подтвержден не был [41].

В настоящее время диабетогенное влияние статинов расценивается как дозозависимый класс-эффект [42]. Метаанализ 13 РКИ показал, что статины в среднем увеличивают риск развития СД на 9% [43]. Тем не менее ряд авторов считает, что отрицательное влияние на углеводный обмен (и соответственно диабетогеннй эффект) более выражен у липофильных статинов (аторвастатина, симвастатина), чем у гидрофильных (розувастатина, правастатина), что выводит последние на приоритетные позиции у пациентов с МС.

Кроме того, имеются сведения о неблагоприятном действии статинов на массу тела (тенденция к ее увеличению). Было сделано предположение, подтвержденное результатами исследования Т. Sugiyama и соавт., что этот эффект при лечении статинами связан не с действием самих препаратов, а со снижением усилий пациентов (психологически уверенных в своей защищенности статинами от осложнений ССЗ) по соблюдению диеты [44].

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА В СОСТАВЕ КОМОРБИДНОСТИ

Больные СД 2 типа имеют очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, более того, нередко это заболевание рассматривается как эквивалент ИБС. Поэтому для таких пациентов чрезвычайно важно достижение целевых уровней показателей липидного профиля – ХС ЛПНП, триглицеридов (ТГ) [45, 46].

В то же время было обнаружено, что эффективность статинов у больных СД ниже, а целевой уровень липидов достигается сложней, чем у пациентов без СД [47].

Как розувастатин, так и аторвастатин являются высоко эффективными препаратами в снижении ХС ЛПНП (с некоторым преимуществом розувастатина, позволяющего достичь целевой уровень ХС ЛПНП при использовании более низких доз) и ТГ (здесь аторвастатин и розувастатин демонстрировали в РКИ приблизительно равную эффективность), в том числе и у пациентов с СД [48–50].

Сравнительное исследование розувастатина и аторвастатина при сосудистых осложнениях СД 2 типа, в частности, при диабетической нефропатии, не вы­явило значимых отличий между ними ни во влиянии на показатели липидного профиля, ни на величину скорости клубочковой фильтрации (СКФ), в то же время подтвердив отсутствие ухудшения почечной функции при приеме обоих средств [51].

Тем не менее в исследовании PLANET I (Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Diabetic Patients With Progressive Renal Disease) было продемонстрировано неблагоприятное влияние розувастатина на почечную функцию у больных СД и, наоборот, положительный эффект (уменьшение микроальбуминурии, протеинурии) при приеме аторвастатина, что может рассматриваться как определяющий критерий при выборе статина у таких пациентов [52].

Таким образом, согласно результатам вышеназванных РКИ, при лечении пациентов с неосложненным СД (в составе коморбидности) следует отдать предпочтение розувастатину, а при наличии микрососудистых осложнений у коморбидного пациента с СД выбрать аторвастатин.

АРИТМИИ В СОСТАВЕ КОМОРБИДНОСТИ

Учитывая более многочисленные лекарственные взаимодействия аторвастатина, в том числе с препаратами, обладающими антиаритмической активностью и применяемыми при различных нарушениях ритма (амиодарон, верапамил, дилтиазем, дигоксин), при аритмиях в составе коморбидности, требующих лекарственного лечения, следует отдать предпочтение розувастатину, в метаболизм которого не вовлечена система цитохрома P450 CYP3A4 [3, 14].

ХОБЛ В СОСТАВЕ КОМОРБИДНОСТИ

Результаты многочисленных исследований подтверждают четкую ассоциацию между хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и ССЗ. Наиболее часто в составе коморбидности при ХОБЛ фигурируют ИБС и АГ [53–55]. По некоторым данным, ХОБЛ служит одним из факторов риска ИБС, а последняя вносит существенный вклад в смертность больных ХОБЛ с сердечно-сосудистой коморбидностью [56].

Эффективность статинов при ХОБЛ в сочетании с сосудистой коморбидностью активно изучается. Очевидно, что в отношении этого заболевания ожидается реализация плейотропных эффектов статинов. В систематическом обзоре с метаанализом 10 РКИ, опубликованном в 2017 г., было продемонстрировано, что использование статинов (розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастатина) улучшает переносимость физической нагрузки, легочную функцию и качество жизни, связанное с состоянием здоровья у пациентов с ХОБЛ, особенно при ее сочетании с ССЗ, повышенным уровнем С-реактивного белка и гиперлипидемией. Таким образом, был подтвержден положительный эффект приема статинов у пациентов с ХОБЛ в составе коморбидности [57].

В ряде исследований подчеркивается преимущество использования у больных ХОБЛ липофильных статинов (наибольшая доказательная база в отношении ХОБЛ у симвастатина) перед гидрофильными препаратами вследствие более выраженного противовоспалительного эффекта [58]. Сравнительных исследований аторвастатина и розувастатина у больных с такой коморбидностью не проводилось, однако для обоих препаратов было подтверждено наличие противовоспалительного действия среди плейотропных эффектов [59, 60].