Постковидный синдром можно определить как последствия новой коронавирусной инфекции, на фоне которой до 20% пациентов страдают от долгосрочных симптомов, в большинстве случаев длящихся до 12 нед, в 2,3 % случаев – более 12 нед [1–4].

Диагностика острой коронавирусной инфекции в большинстве случаев не вызывает затруднений, тогда как длительный COVID-19 имеет широкий спектр разнообразных проявлений, и поэтому диагноз постковидного синдрома не всегда является очевидным в клинической практике. В частности, по данным ВОЗ, пациенты, выздоравливающие от инфекции COVID-19, могут иметь такие стойкие симптомы, как усталость, выраженную утомляемость, сложность концентрировать внимание и снижение умственной работоспособности, забывчивость, потеря или изменение вкуса, запаха или слуха, одышка, сухой кашель, тошнота, боль в животе и грудной клетке [4–6].

Метаанализ 30 обсервационных исследований [6], проведенный в 18 странах мира, позволил выделить два основных симптомокомплекса: а) острый постковидный синдром, который характеризуетя симптомами, сохраняющимися в течение месяца после первоначальной инфекции, что соответствует продолжающемуся симптоматическому COVID-19; б) хронический постковидный синдром, отличающийся сохраняющимися более 3 мес симптомами после первоначальной инфекции, что соответствует постковидному синдрому, согласно классификации NICE [3].

При продолжающемся симптоматическом COVID-19 выделено 13 преобладающих симптомов, среди которых наиболее часто встречаются быстрая утомляемость (0,37; 95% ДИ: 0,20–0,56; I2=98%); одышка (0,35; 95% ДИ: 0,16–0,562; I2=97%); тревожные нарушения (0,29; 95% ДИ: 0,19–0,40; I2=88%). Среди других проявлений отмечаются кашель, озноб, лихорадка, депрессия, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, головная боль, артралгия, аносмия, агевзия, торакалгия и чувство стеснения в груди. При хроническом постковидном синдроме наиболее часто наблюдаются утомляемость (0,48; 95% ДИ: 0,23–0,73; I2=100%); нарушение сна (0,44; 95% ДИ: 0,08–0,85; I2=99%) и одышка (0,39; 95% ДИ: 0,16–0,64; I2=99%), а также головная боль, аносмия, агевзия, торакалгия или чувство стеснения в груди. Согласно данным мультипараметрического анализа с учетом пола, возраста, этнической принадлежности, ИМТ и факта госпитализации, наличие только быстрой утомляемости объясняет долгосрочное нарушение физической активности у пациентов, перенесших COVID-19 (OR 6,0; 95% ДИ: 1,0–34,9; р=0,04) [7], что, в свою очередь, влияет на течение сопутствующих заболеваний.

Обобщая основные проявления постковидного синдрома, возникающие постоянно или волнообразно, можно выделить следующие из них:

• нарушения дыхания (одышка, неполный вдох, апноэ) [8];
• болевые синдромы различной локализации (цефалгии, миалгии, артралгии, дорсалгии) [9–11];
• нарушения обоняния и вкусовые нарушения;
• нарушения пищевого поведения (булимия или анорексия);
• потеря волос, выпадение зубов, кистозные образования в полости челюстей;
• сосудистые и васкулитные проявления на коже и иные кожные реакции;
• резкие перепады артериального давления и пульса, аритмии, тахикардия (в том числе ортостатическая тахикардия) [8], головокружение;
• когнитивные нарушения (нарушения памяти, расстройства концентрации внимания, дезориентация в пространстве и времени, снижение самокритики);
• психоэмоциональные расстройства (фобии, существенно повышенный уровень тревожности, панические атаки), асоциальное поведение, гиперсексуальность;
• выраженная астения;
• нарушения сна;
• расстройства деятельности ЖКТ (диарея, возникающая волнообразно и не зависящая от диеты и приема лекарственных препаратов) [12, 13];
• дистермия (продолжительная субфебрильная температура/гипотермия/ качки температуры);
• синдром Гийена–Барре [4, 14].

Рассмотрим некоторые из перечисленных выше проявлений постковидного синдрома и особенности ведения пациентов с данными нарушениями.

Заболевания опорно-двигательного аппарата и болевые синдромы

На фоне распространения новой коронавирусной инфекции отмечается распространение заболеваний опорно-двигательного аппарата и соответственно болевых синдромов, в связи с чем проблема ревматологических и неврологических проявлений и осложнений COVID-19, а также поиск путей ее решения представляет собой крайне важную задачу современной медицины.

Среди причин прогрессирования и развития болевых синдромов на фоне новой коронавирусной инфекции можно выделить как экзогенные, так и эндогенные причины (табл.).

По данным различных исследований и наблюдений, болевые синдромы у пациентов с COVID-19 широко распространены [9–11]. Наиболее часто наблюдаются артралгии и миалгии различной локализации (у 30–88% пациентов с COVID-19) [9–11, 15], цефалгии (до 85%) [10, 11, 16] и дорсалгии (до 30%) [15, 17, 18].

В условиях наличия вируса SARS-CoV-2 в организме и его патогенного воздействия своевременная и адекватная терапия и профилактика заболеваний опорно-двигательного аппарата приобретают существенное значение, поскольку COVID-19 способствует более быстрому развитию и более тяжелому течению данных заболеваний, о чем свидетельствует и собственный опыт, и результаты различных исследований [9, 10, 17]. Успех ведения и эффективность терапии пациентов этой категории зависит от грамотно проводимого медикаментозного лечения и физической реабилитации.

При умеренном повышении концентрации провоспалительных цитокинов и соответственно отсутствии «цитокинового шторма», т.е. отсутствии необходимости экстренного применения моноклональных антител, или после его подавления с помощью этих препаратов, а также в период реконвалесценции необходимо воздействие на патогенетические механизмы развития воспаления и боли у пациентов с нарушениями опорно-двигательного аппарата, протекающими на фоне COVID-19, с помощью лекарственных средств, которые влияют на большинство вышеописанных патогенетических механизмов.

Надо отметить, что пандемические масштабы распространенности COVID-19 способствовали беспрецедентным усилиям мирового сообщества относительно поиска лекарственных препаратов, которые могут быть эффективны при ведении пациентов с новой коронавирусной инфекцией и ее осложнениями/последствиями, причем данная работа проводится в экстренном режиме. В подобных условиях анализ и изучение дополнительных показаний к назначению тех или иных препаратов, возможно, и в качестве off-label, приобретают особую роль и могут иметь крайне важное терапевтическое и прогностическое значение.

Применение инновационных препаратов, а также использование лекарственных средств, которые всесторонне изучались в течение многих лет, позволили расширить возможности терапии пациентов с инфекцией COVID-19 и ее последствиями/осложнениями, в том числе с поражением опорно-двигательного аппарата и болевыми синдромами. С этой точки зрения достаточно широкое распространение в терапии пациентов этой категории нашли такие хорошо известные и широко применяемые до пандемии COVID-19 лекарственные средства, как НПВП, миорелаксанты, витамины группы В, нуклеотиды, SYSADOA.

Нарушения обоняния и вкуса

Согласно многочисленным данным, полученным из разных стран мира, нарушения обоняния и вкуса отмечаются у 17–98% пациентов с подтвержденным COVID-19 [19–22]. Нарушения обоняния могут предшествовать появлению кашля или одышки, а также во многих случаях сопровождаться потерей вкуса. Более чем у четверти пациентов дизосмия выступает начальным симптомом заболевания. Согласно одному из исследований, нарушения обоняния развивается в среднем через 4,4 сут после инфицирования организма [23].

Изначально специалисты предполагали, что нарушение обоняния при новой коронавирусной инфекции, как, например, и при гриппе, возникает в результате повреждения обонятельного эпителия и гибели ольфакторных нейронов и соответственно носит сенсоневральный характер [24]. Более позднее исследование убедительно продемонстрировало роль в развитии аносмии еще и рецепторов АПФ2 и TMPRSS2 (мембрано-связанной сериновой протеазы). Эти рецепторы, используемые SARS-CoV-2 для проникновения в клетки, экспрессируются на слизистой оболочке обонятельного эпителия, но не на обонятельных сенсорных нейронах, а на поддерживающих клетках и стволовых клетках базального эпителия, которые, в свою очередь, наряду с железами Боумена, коэкспрессируют рецептор АПФ2 SARS-CoV-2 и протеазу белка шипа TMPRSS2 на уровнях, сравнимых с уровнями, наблюдаемыми в клетках легких, тогда как в зрелых обонятельных сенсорных клетках АПФ2 и TMPRSS2 не экспрессируются. Данные наблюдения позволили предположить, что SARS-CoV-2 не проникает непосредственно в нейроны, а его мишенью служат поддерживающие и стволовые клетки обонятельного эпителия [25].

Кроме того, в настоящее время рассматриваются и другие теории нарушения обоняния при COVID-19. Так, одной из причин аносмии называют образование кальциевых микротромбов в сосудах, которые питают глию – клетки микроокружения нейронов, отвечающих за обоняние. Многие специалисты склонны предполагать смешанный характер аносмии при новой коронавирусной инфекции.

Выделяют следующие виды расстройства обоняния:

• гипосмия – снижение восприятия обоняния;
• аносмия – отсутствие обоняния;
• паросмия – искажение нормального восприятия запахов (например, вместо запаха шоколада пациент слышит запах гниющих продуктов);
• фантосмия – восприятие запахов при их отсутствии;
• какосмия – приступы ощущения неприятных отвратительных запахов.

В случае, когда нарушения обоняния при COVID-19 имеют транзиторный характер, в проведении системных мер лечения необходимости не возникает. Если же аносмия теряет транзиторный характер, персистирует после купирования других симптомов заболевания и существует более 2 нед, то необходимо проведение контроля обонятельной функции в динамике и применения медикаментозных и немедикаментозных средств для восстановления обоняния.

Прежде всего применяют обонятельный тренинг, конечная цель которого заключается в обучении пациента, потерявшего обоняние, снова распознавать запахи, а задачи состоят в активации обонятельных рецепторов и реконструкции нейронных связей [26, 27]. Механизм действия такого тренинга основан на пластичности обоняния, т.е. способности нейронов обонятельной зоны к восстановлению и способности головного мозга распознавать, запоминать, хранить запахи и соотносить их с увиденными и услышанными образами. Необходимо отметить, что при проведении данных упражнений пациент тренирует как само обоняние, так и обонятельную память.

Перед началом курса обонятельного тренинга проводится ольфактометрия. Для выполнения тренинга необходим набор хорошо знакомых ярких и устойчивых запахов, связанных с прямыми образами (кофе, шоколад, ментол, тимьян, клубника, шоколад, жасмин, мандарин, розмарин, бергамот, гардения, роза, лимон, анис, эвкалипт, гвоздика).

Техника обонятельного тренинга заключается в попеременном вдыхании 4 различных запахов в течение 20 с каждый с акцентом на особенностях каждого запаха; при этом пациент лишь принюхивается мелкими легкими вдохами. Тренировка осуществляется ежедневно 2 раза (утром и вечером) в течение как минимум 3 мес. По истечении этих 3 мес вновь выполняется ольфактометрия для определения результатов тренинга. Если восстановление обоняния не наблюдается, тренировка продолжается. Сигналом к началу восстановления нередко служит искажение запахов, обусловленное неполной регенерацией обонятельных рецепторов, которые воспринимают ароматы либо не полностью, либо избирательно.

Для повышения эффективности обонятельного тренинга можно рекомендовать более длительный курс тренировок (более 32 нед), использование запахов с высокой концентрацией, а также смена одорантов каждые 3 мес.

В рамках комплексного ведения пациентов с нарушением обоняния используются следующие дополнительные методы и средства:

• смазывание висков и переносицы ментоловым маслом;
• использование ароматических ламп;
• массаж переносицы, запястий, голеней ароматическими маслами;
• использование свежевыжатого сока чистотела (интраназально по 1 капле в каждый носовой ход 3 раза/сут);
• вдыхание ароматов трав (смеси из ромашки, мяты, тмина, ландыша);
• ингаляции (лимонно-эфирные, камфорно-ментоловые);
• разжевывание гвоздики, кресс-салата и других продуктов, ярко стимулирующих вкусовые и обонятельные рецепторы.

Согласно результатам широкомасштабного исследования, проведенного в трех университетских клиниках Бельгии, при нарушении обоняния, возникшего на фоне COVID-19 наиболее эффективны обонятельный тренинг и цитрат натрия (соль лимонной кислоты) [28].

Как уже сказано выше, одна из причин аносмии при COVID-19 – образование кальциевых микротромбов в сосудах, которые питают глию – клетки микроокружения нейронов, отвечающих за обоняние. Цитрат натрия растворяет микрокристаллы кальция в сосудах и вымывает их из слизистой оболочки носа. Эффективность этого средства при восстановлении обоняния была статистически значимо показана и до появления COVID-19 [29].

Также при нарушении обоняния целесообразно использовать такую медикаментозную терапию, как ингибиторы холинэстеразы, нуклеотиды и витамины группы В. В частности, это касается витамина В12, который участвует в процессах миелинизации обонятельных периферических нейронов и имеет доказанный эффект в терапии больных с нарушением функции обоняния [30], особенно у пожилых лиц, пациентов с СД, гипергомоцистеинемией, тромбофилией и других людей из группы риска со сниженным уровнем цианокобаламина [30]. Пероральная терапия высокодозным (1000 мкг) цианкобаламином, тиамином и пиридоксином рациональна в рамках проведения реабилитационных мероприятий у лиц, уже перенесших COVID-19 и столкнувшихся с его последствиями в виде клинических признаков (в том числе нарушения обоняния) недостатка витаминов группы В [31].

Ряд исследователей свидетельствуют об эффективности при восстановлении обоняния омега-3 жирных кислот (по 500–1000 мг/сут) [26, 27, 32]. Согласно исследованиям других авторов, определенным эффектом обладает комбинация ретинола (витамина A) и цинка, однако к единому мнению относительно эффективности такого сочетания специалисты пока не пришли; в настоящее время проводятся новые исследования в данном направлении [26, 27, 32, 33]. При назначении этих препаратов необходимо предупредить пациента о нежелательности длительного применения высоких доз ретинола.

Интраназальные ГКС рекомендуются к использованию лишь при сопутствующих признаках воспаления слизистой оболочки полости носа и соответствующем коморбидном фоне. Так, в соответствии с положениями документа ВОЗ ARIA (англ. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma –

аллергический ринит и его влияние на астму), разработанного Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии [34], пациентам, перенесшим COVID-19 на фоне бронхиальной астмы, аллергического ринита и полипозного риносинусита, необходимо продолжение базисной терапии ингаляционными и/или интраназальными ГКС в обычном режиме. Отмена базисной терапии, например, при сезонном аллергическом рините, способствует усилению симптомов, в частности, чихания, и соответственно распространению инфекции [34]. Кроме того, известно, что ГКС способны повышать защитный потенциал эпителиального покрова верхних дыхательных путей, в том числе к воздействию вирусов [35, 36]. Дополнительную безопасность местного лечения ГКС обеспечивает использование этих препаратов в дегидрированной форме.

Астения

Астенический синдром относится к наиболее частым длительно существующим симптомокомплексам у пациентов, перенесших инфекцию COVID-19 [37, 38]; нередко он наблюдается в течение более 100 дней после первоначального инфицирования [38]. Как у пациентов трудоспособного возраста (39±15 лет) со среднетяжелым течением коронавирусной инфекции, так и у пожилых больных астенический синдром может возникать уже в дебюте заболевания в одинаковом проценте случаев – 63,3% [39]. У половины пациентов моложе 70 лет астенические проявления отмечаются через 1 мес от начала заболевания, а в 40% случаев – через 2 мес [39]. Наиболее тяжелые и выраженные формы постинфекционной астении наблюдаются более чем у половины (55%) лиц старше 70 лет, перенесших COVID-19 [40].

Под астенией понимают болезненное состояние, проявляющееся повышенной утомляемостью и истощаемостью, с неустойчивостью настроения, ослаблением самообладания, нетерпимостью и нетерпеливостью, неусидчивостью, нарушением сна, утратой способности к длительному умственному и физическому напряжению, плохой переносимостью или полной непереносимостью громких звуков, яркого света, резких запахов. Для выявления астенического симптома разработаны специальные шкалы и опросники, среди которых можно выделить субъективную шкалу оценки астении МFI-20 и шкалу астенического состояния [41].

Субъективная шкала оценки астении МFI-20 (англ. Multidimensional Fatigue Inventory) предназначена для экспресс-диагностики этого состояния. Она состоит из 5 субшкал, в соответствии с которыми оцениваются общие астенические проявления, уровень активности и мотивированности пациента, а также физические и психические проявления астении. Шкала астенического состояния разработана на базе данных клинико-психологических наблюдений и Миннесотского многомерного личностного опросника MMPI (англ. Minnesota Multiphasic Personality Inventory) [42], разработанного американскими психологами в 1940 г., который пользуется большой популярностью среди врачей, психологов, социологов и педагогов. С помощью этого опросника выявляют психосоциальные особенности человека, его психоэмоциональное состояние, а также психологическую совместимость и адаптивность в коллективах, возможность сотрудников занимать определенные должности и ряд других вопросов.

Опросник MMPI включает 566 различных утверждений, на которые испытуемому необходимо дать положительный или отрицательный ответ. На основании этих ответов формируются 10 основных клинических шкал, позволяющих сделать заключение о психологических характеристиках личности испытуемого. Кроме того, согласно результатам этого опросника, возможно формирование дополнительных шкал, которые способствуют обнаружению таких личностных особенностей исследуемого человека, как склонность к употреблению алкоголя и совершению преступлений, способность к обучению, эгоистичность, застенчивость, наивность и ряд других.

Ведение пациента с астенией включает 4 основных направления: общие рекомендации, диетические особенности, медикаментозную терапию и психотерапию.

Среди общих рекомендаций прежде всего можно выделить оптимальный режим труда и отдыха, введение в режим дня оздоравливающих адекватных физических нагрузок, достаточно длительный отдых и смена обстановки (отпуск, санаторно-курортное лечение, туристическая поездка), отказ от контакта с вредными воздействиями и ряд других мер.

К диетическим рекомендациям при астении относится прежде всего повышенное содержание в рационе продуктов, содержащих триптофан в достаточно большой концентрации, в частности бананы, мясо индейки, сыр, хлеб грубого помола, а также продукты с повышенным содержанием витаминов группы В (печень, яйца, веджимайт) и витамина С (шиповник, черная смородина, облепиха, киви, клубника, цитрусовые, яблоки, салаты из сырых овощей и свежие фруктовые соки).

Среди медикаментозных средств при астении применяются адаптогены растительного происхождения: женьшень, родиола розовая, китайский лимонник, элеутерококк, пантокрин, а также препараты, содержащие комплексы витаминов (витамины группы В, С, РР) и микроэлементов (цинк, магний, кальций). И, безусловно, при влиянии на постинфекционную астению необходимо ориентироваться на патогенетическую терапию, учитывая различные механизмы развития астенического состояния. В частности, по данным биохимических исследований показано, что витамин B12 может ингибировать РНК-полимеразную активность вирусного белка NSP12, участвующего в репликации SARS-CoV-2. В структуре NSP12 место связывания цианокобаламина перекрывается с таковым у РНК, именно поэтому витамин В12 может ингибировать активность вирусной РНК-полимеразы [43]. В связи с этим целесообразным подходом к уменьшению симптомов астении и воздействию на патогенез заболевания служит пероральный прием высокодозированного В12 (1000 мкг) [44].

Учитывая необходимость проведения активной как двигательной, так и дыхательной реабилитации, крайне важным представляется обеспечение выраженного медикаментозного влияния на синдром астении, поскольку последний в существенной степени препятствует проведению активной реабилитации и соответственно восстановлению функций пациента.

При выборе медикаментозных средств, способных обеспечить значительную стенизацию организма, необходимо опираться на патогенетические механизмы формирования астенического состояния на фоне коронавирусной инфекции – оксидантный стресс, энергодефицит и др. В частности, показано влияние комбинированного лекарственного препарата Цитофлавин, содержащего янтарную кислоту, никотинамид, инозин и рибофлавин, на ключевые патофизиологические звенья полиорганной недостаточности при инфекции COVID-19 за счет усиления процессов тканевого дыхания и восстановления митохондриального звена энергетического обмена клетки, что позволяет оптимизировать терапию и улучшить течение и исходы заболевания [44]. Добавление курсового последовательного применения Цитофлавина (10,0 мл на 200 мл физиологического раствора в течение 10 дней 1 раз/сут с переходом на пероральную форму препарата – по 2 таблетки 2 раза/сут в течение 25 дней) в схему комплексной реабилитации постковидного синдрома позволяло достоверно улучшить общее функциональное состояние организма, снизить выраженность астенического синдрома и повысить толерантность к физическим нагрузкам [45].

Другой лекарственный препарат – Нанотропил Ново (фонтурацетам), зарекомендовавший себя как эффективное ноотропное средство в терапии заболеваний, сопровождающихся физической и умственно-психической утомляемостью и апатией, также рассматривается как элемент комплексной терапии пациентов с постковидными астеническими проявлениями [46].

Когнитивные нарушения

Частыми проявлениями постковидного синдрома, наряду с быстрой утомляемостью или слабостью, выступают когнитивные нарушения (КН). В частности, по данным онлайн-опроса 4182 пациентов, перенесших инфекцию COVID-19, установлено, что КН испытывали 85,1% участников, описывая их как «туман в голове» (англ. brain fog) [47]. При более подробном анализе расстройств когнитивной сферы выявлено, что чаще всего у пациентов наблюдалось снижение концентрации внимания (74,8%), проблемы при выполнении интеллектуальной работы (64,9%), нарушение управляющих функций (57,6%), трудности в принятии решений (54,1%) и замедленность мышления (49,1%) [47]. Анализ российской популяции пациентов обнаружил схожую картину постковидных нарушений [48]: у 47,1% из 2649 госпитализированных пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом инфекции COVID-19 наблюдался хотя бы один симптом через 6–8 мес после выписки из стационара [48], причем лидирующими в этом перечне были астения (21,2%) и КН (9,1%). Нарушение внимания – одно из пяти самых частых проявлений перенесенной инфекции COVID-19, отмечаемое почти у половины (44%) пациентов [49].

Анализ данных 431 051 человека, перенесших короновирусную инфекцию, из Биобанка Великобритании обнаружил, что только один фактор инфицирования COVID-19 является статистически значимым для последующего нарушения у них когнитивных функций [50]; при этом механизмы и патогенетические процессы таких расстройств не до конца понятны. У пациентов старшего возраста с деменцией инфекция COVID-19 может дебютировать с нетипичных психопатологических симптомов: беспокойства, возбужденности, дезориентации, бреда, отказа от помощи или потери аппетита [51, 52]. Указанные атипичные симптомы могут замедлять процесс постановки правильного диагноза у больных с деменцией, увеличивая риск развития осложнений и смерти. Проведенное в Великобритании наблюдательное исследование с участием 125 стационарных пациентов с новой короновирусной инфекцией продемонстрировало необычные проявления инфекционного заболевания: в частности, у 6 пациентов наблюдались неврологические симптомы в виде «когнитивного расстройства, сходного с деменцией» [52].

Опубликованные американскими коллегами данные ретроспективного исследования 50 пациентов среднего возраста с неврологическими проявлениями, госпитализированных в связи с инфекцией COVID-19, продемонстрировали, что в 40% случаев у исследуемых наблюдалась острая цереброваскулярная патология, в том числе ишемический инсульт (20%), внутримозговое кровоизлияние (8%) и субарахноидальное кровоизлияние (8%) [53]. У 24% больных развивались эпилептические приступы с последующей головной болью и кратковременными нарушениями памяти. Важно добавить, что у пациентов, включенных в исследование, часто наблюдались такие сопутствующие заболевания, как артериальная гипертензия (60%), СД 2-го типа (60%) и ожирение (42%).

К основным причинам развития КН при COVID-19 относят [54, 55]:

• непосредственное поражение головного мозга вирусом SARS-CoV-2 с развитием энцефалита или энцефаломиелита;
• постреанимационные осложнения в рамках синдрома последствий интенсивной терапии (ПИТ-синдрома), что связано, помимо прочего, с нахождением пациента на ИВЛ, медикаментозной седацией и применением ряда лекарственных средств;
• проявления цереброваскулярных заболеваний вследствие инфекции COVID-19, опосредованные эндотелиальной дисфункцией, нарушением гемостаза, системной воспалительной реакцией и другими факторами;
• постковидный синдром.

Результаты проведенного Имперским колледжем Лондона (Imperial College London) исследования 84 285 людей, перенесших новую коронавирусную инфекцию, свидетельствуют о том, что в ряде тяжелых случаев течения заболевания когнитивный дефицит может длиться месяцами. При этом возникновение КН у таких пациентов может быть сопоставимо с последствиями старения мозга на протяжении 10 лет [56].

На сегодняшний день патогенез КН, связанных с COVID-19, не до конца ясен. Вместе с тем обсуждается мультифакторная природа возникновения этих нарушений, обусловленная, с одной стороны, нейротропностью и нейроинвазивностью вируса SARS-CoV-2, а с другой – чрезмерным нейровоспалительным ответом организма на тяжелую системную инфекцию, когда возникают усиленные и нерегулируемые иммунные реакции или «цитокиновый шторм», сопровождающийся выработкой чрезмерного количества провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-6 и др.). Если такая реакция в организме стабильно продолжается, то развивается системное воспаление, нарушается проницаемость гематоэнцефалического барьера с дальнейшим повреждением церебральных нейронов и глиальных клеток. При тяжелом течении инфекции COVID-19 наблюдается чрезмерная выработка провоспалительных цитокинов, а у выживших пациентов сохраняются осложнения заболевания со стороны ЦНС [57, 58].

Известно, что провоспалительные цитокины нарушают способность микроглиальных клеток фагоцитировать β-амилоид, при накоплении которого формируются амилоидные бляшки, и развивается болезнь Альцгеймера [59]. Данные нейровизуализационных исследований неоднократно демонстрировали повреждения различных структур головного мозга, связанные с новой коронавирусной инфекцией [60]; одним из самых чувствительных среди них является гиппокамп. Наиболее часто (76%) отмечалось диффузное повреждение субкортикального и глубокого белого вещества головного мозга, реже микроинфаркты (13%), инфаркты (10%) или внутримозговые кровоизлияния (6%), а также гипоксические повреждения и очаги демиелинизации [61]. Другие патогенетические механизмы развития КН вследствие инфекции COVID-19 – эндотелиальная дисфункция, коагулопатия, тромбообразование и иные нарушения гемостаза [62, 63]. Предполагают, что сосудистые факторы могут ухудшать течение имеющейся цереброваскулярной патологии, что, в свою очередь, приведет к развитию КН или ухудшению имеющегося дефицита.

Важным фактором возникновения и дальнейшего прогрессирования КН у людей во время пандемии COVID-19 выступает социальная изоляция и одиночество. Ограничительные мероприятия при COVID-19 приводят к изоляции людей, негативному психологическому воздействию и последствиям в виде чувства растерянности, гнева и посттравматического стресса. Одинокие пациенты, уже страдающие КН, подвергаются более высокому риску психологической декомпенсации по сравнению с теми, кто не имеет этих расстройств и живет с семьей. В исследовании испанских коллег [64] было показано значительное ухудшение эмоционального статуса и когнитивного дефицита у 40 пациентов с легкой деменцией при болезни Альцгеймера и умеренными КН после 5 нед изоляции: оно проявлялось в виде апатии, тревоги, возбуждения, аберрантного двигательного поведения и требовало терапевтической коррекции или назначения фармакологических препаратов.

Выбор терапии пациентам с когнитивными расстройствами осуществляется в зависимости от этиологии и тяжести нарушений, как и последующее динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения. При недементных КН препаратами первой линии служат нейрометаболические средства с вероятным нейропротективным эффектом, тогда как при выраженном когнитивном дефиците базисную терапию составляют мемантин и/или ингибиторы ацетилхолин-эстеразы.

Лекарственный препарат Нанотропил Ново, содержащий фонтурацетам и зарекомендовавший себя как эффективный ноотроп для лечения КН различной этиологии и купирования физической и умственно-психической утомляемости, также рассматривается в качестве средства терапии пациентов с постковидными когнитивными и астеническими нарушениями. Механизм действия Нанотропила Ново связан с его положительным влиянием на обменные процессы (нейрометаболическое действие), нейропротекторным действием, повышением уровня моноаминов (норадреналина, дофамина и серотонина) в головном мозге, влиянием на рецепторы NMDA, н-холинорецепторы и синаптическую передачу; все это способствует реализации ноотропного, антиастенического и адаптогенного действия препарата.

В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании у пациентов с хронической ишемией мозга I–II ст. и умеренными когнитивными нарушениями фонтурацетам в составе Нанотропил Ново (100 и 200 мг/сут в течение 30 дней) статистически значимо в сравнении с плацебо способствовал улучшению когнитивных функций (по шкале MMSE), уменьшению астении, повышению физической и умственной активности (по шкале оценки астении MFI-20), увеличению концентрации внимания, скорости умственных процессов, эффективности работы (по тесту Шульте).

По данным рандомизированного проспективного исследования ЦИТАДЕЛЬ с включением 100 пациентов (средний возраст 40,4±11,7 года, давность перенесенного SARS-CoV-2 от 30 до 90 дней с момента выздоровления) назначение препарата Цитофлавин по 2 таблетки 2 раза/сут в течение 25 дней позволило добиться выраженного выраженного регресса астенических симптомов и коррекции когнитивных нарушений. Оценка состояния проводилась по шкале оценки астении (MFI-20), краткой шкале оценки психического статуса (опросник MMSE), опроснику качества жизни (EQ-5D), шкале оценки общего состояния здоровья, Питтсбургскому опроснику качества сна (PSQI) [107].

В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что Цитофлавин обладает антиишемическим действием, улучшает коронарный и мозговой кровоток, в том числе при COVID-19 [108, 109]. Результаты исследований позволяют рекомендовать Цитофлавин в программе лечения и реабилитации пациентов с постковидным синдромом при астенических расстройствах, нарушении когнитивных функций, особенно у коморбидных пациентов. Назначение препарата не требует возрастной корректировки дозы и хорошо сочетается с другой лекарственной терапией [107–109].

Мексидол® – оригинальный российский препарат, состоящий из двух связанных и функционально значимых соединений – 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и сукцината, сочетание которых обусловливает его мультимодальные свойства. Основные эффекты Мексидола – антиоксидантный, антигипоксантный и мембраностабилизирующий, а также уменьшение глутаматной эксайтотоксичности. Благодаря их сочетанию, препарат оказывает ноотропное, антиамнестическое, анксиолитическое действие и ряд др. Эффективность Мексидола у пациентов с острой и хронической цереброваскулярной патологией продемонстрирована в ряде клинических исследований.

Так, в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании МЕМО (2021), посвященном оценке эффективности и безопасности последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 (схема применения: инъекции внутривенно капельно по 500 мг/сут в течение 14 дней с последующим переходом на таблетированную форму Мексидола ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 250 мг 3 раза/сут в течение 2 мес) у пациентов с хронической ишемией мозга, было выявлено достоверное улучшение и нормализация когнитивных функций к концу терапии (75-й день). В основной группе прирост баллов по шкале MoCA составил +4,22, а суммарный балл достиг 26,22, что соответствует показателям нормы; в группе плацебо увеличение баллов по MoCA составило лишь +2,17, а общий балл равнялся 24,17, т.е. соответствовал наличию когнитивных нарушений. Изменение показателей по тесту замены цифровых символов в группе Мексидола достигло +8 баллов против +5 баллов в группе плацебо. Приведенные результаты свидетельствуют о высокой эффективности Мексидола в отношении главенствующего симптома хронической ишемии мозга – когнитивных расстройств. Также в исследовании МЕМО продемонстрирован достоверный и значимый регресс эмоциональных, вегетативных и двигательных нарушений, доказана безопасность длительной последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 у пациентов с хронической ишемией мозга [110].

Важную роль в ведении пациентов с КН играют немедикаментозные методы воздействия, коррекция факторов риска и прогрессирования когнитивных расстройств, диагностика и терапия коморбидных состояний. В частности, широко встречаемый в популяции дефицит витамина В12 значимо влияет на познавательные функции человека, вызывая потенциально обратимые КН, что обусловлено процессами демиелинизации в ЦНС и патологическими изменениями в белом веществе головного мозга (дисметаболической лейкоэнцефалопатией), нарушением структуры и трофики нервных клеток и развитием гипергомоцистеинемии [30, 66, 67]. С другой стороны, при инфекции COVID-19 и дефиците цианокобаламина наблюдаются схожие патогенетические механизмы развития патологического процесса в виде повышения окислительного стресса, уровня гомоцистеина и лактатдегидрогеназы, активации каскада свертывания, внутрисосудистого свертывания, тромбоза и возникновения тромбоцитопении, приводящих в итоге к поражению дыхательной системы, ЖКТ и ЦНС [30, 68]. Так, в выполненном в Сингапуре исследовании было продемонстрировано, что применение витамина B12, наряду с витамином D и магнием, позволяло у больных COVID-19 достоверно уменьшить выраженность проявлений заболевания и значительно снизить потребности в кислороде и других вариантах интенсивной терапии в стационаре [66]. Кроме того, при новой коронавирусной инфекции нарушается метаболизм кобаламина, что связано с дисфункцией кишечника, размножением микроорганизмов, вызывающих дефицит этого соединения и нарушение всасывания витамина В12 [67]. Таким образом, применение адекватных суточных доз цианокобаламина (1000 мкг/сут перорально на протяжении как минимум 3 мес) в комплексной терапии пациентов с постковидным синдромом патогенетически оправдано: оно позволяет уменьшить выраженность КН и поражения органов и систем, связанные с COVID-19 [30, 66].

Немедикаментозные методы воздействия (физическая активность, когнитивный тренинг и правильное питание) особенно актуальны на начальных стадиях когнитивного дефицита – при синдромах субъективных, легких и умеренных КН. Влияние физической активности на риск КН и деменции было проанализировано в метаанализе Guure S. et al. (2017), включившем результаты 45 проспективных наблюдений длительностью от 1 до 28 лет с участием 117 410 пациентов [68]. В нем было установлено, что активный в физическом отношении образ жизни ассоциируется со статистически значимым снижением риска деменции – на 21–24%. В наибольшей степени физическая активность снижает риск развития болезни Альцгеймера (на 29–38%), в то время как ее влияние на риск сосудистой деменции оказалось недостоверным. Предполагается, что профилактический эффект физической активности связан со стимуляцией выработки церебральных нейротрофических факторов, замедляющей прогрессирование нейродегенеративного процесса.

Когнитивный тренинг представляет собой систематические упражнения по тренировке памяти, внимания и других высших мозговых функций, которые проводятся под руководством специалиста (обученного врача, нейропсихолога). Этот метод может проводиться индивидуально или в группах, с использованием компьютерных программ или без них. Считается, что когнитивный тренинг, с одной стороны, помогает пациенту адаптироваться и частично преодолеть когнитивный дефект за счет сохранных функций, а с другой – непосредственно влияет на морфофункциональные основы церебральных нейрорепаративных процессов. В систематическом обзоре Buttler M. et al. [69] были проанализированы результаты 11 проспективных исследований когнитивного тренинга у здоровых взрослых лиц и у пациентов с синдромом легких (умеренных) КН. Было показано, что у здоровых лиц когнитивный тренинг достоверно улучшает тренируемую функцию, тогда как у пациентов с легкими или умеренными КН – нет.

Тревожные, депрессивные расстройства и нарушение сна

Быстрое распространение инфекции COVID-19 и ограниченные возможности лечения этого заболевания приводят к повышению уровня тревожности, возникновению депрессивных расстройств и нарушению сна. Карантин, изоляция, социальная дистанция, а также эмоциональные реакции на самоизоляцию вносят весомый вклад в психологическое состояние каждого человека, нередко выражающийся неадекватным поведением, эмоциональным дистрессом и защитными реакциями, в частности страхом, фрустрацией, чувством гнева, одиночества, скуки, поведением избегания и злоупотреблением алкоголем [70]. Другими негативными психологическими реакциями становятся негодование, постоянное беспокойство о своем здоровье и здоровье близких, повышенная чувствительность к социальным рискам, неудовлетворенность жизнью, различные фобии, замкнутость, компульсивное поведение, нарушение социального поведения и полиморфные соматические симптомы [70, 71].

Риск впервые выявленных психических нарушений в США в течение 14–90 дней после манифестации инфекции COVID-19 вырос примерно вдвое [72], а среди госпитализированных пациентов зарегистрирован высокий процент тяжелых тревожно-депрессивных состояний [73]. С одной стороны, выявленные нарушения вполне ожидаемы в условиях пугающей неопределенности, масштабных карантинных мер и изоляции, страха за жизнь, здоровье и экономические последствия пандемии, с другой же – в последние годы накоплены данные о существенной роли системного воспаления в возникновении депрессивных расстройств и влиянии иммунной системы на эмоциональный фон и настроение [74]. Согласно современным данным литературы [75], впервые возникшая депрессия может быть инициирована выбросом цитокинов (например, ИЛ-6) во время активной фазы COVID-19, при этом она уменьшается по мере нормализации уровня цитокинов независимо от использования антидепрессантов.

При пандемии COVID-19 наблюдается специфический стрессовый синдром, названный headline stress disorder: он характеризуется высоким эмоциональным ответом в виде выраженной тревоги и проявлениями сильного сердцебиения, нарушением сна, которые в дальнейшем могут привести к психическим расстройствам, причем уровень тревоги и стресса зависит от уровня образования, пола и возраста заболевшего [70]. Аналогичные реакции у пациентов были выявлены при инфекциях, вызванных вирусами SARS-CoV, MERS-CoV и Эбола. Во время начальной стадии пандемии новой коронавирусной инфекции в Китае было установлено, что психологический дистресс испытывают от 7 до 53,8% населения.

В условиях пандемии инфекции COVID-19 тревожные расстройства возникают в связи с определенными обстоятельствами:

• угрозой заражения и тяжелого течения заболевания, приводящей к устойчивому стрессу, особенно при повышенной тревожности и наличии хронических заболеваний;
• необходимостью самоизоляции, резким изменением привычного уклада жизни, угрозой ухудшения финансового положения, резким снижением двигательной активности;
• состоянием хронического стресса, которое отрицательно влияет на функции иммунной системы, ухудшая течение хронических заболеваний – факторов риска тяжелого течения COVID-19.

Вместе с тем необходимо выделить несколько групп лиц, подвергающихся усиленному психологическому воздействию пандемии: медперсонал, пациенты, заболевшие инфекцией COVID-19, пациенты с уже имеющимися ментальными расстройствами. Возникновение психопатологических расстройств у больных новой короновирусной инфекцией связано с несколькими причинами: с имеющейся клинической симптоматикой и прогрессированием болезни, развитием побочных эффектов проводимого фармакологического лечения, а также ощущением опасности, боязнью передачи вируса другим людям, социальной изоляцией, ощущением неуверенности, ненадежности, физическим дискомфортом и негативными сообщениями из средств массовой информации [70]. Несмотря на клинически стабильное течение инфекции COVID-19, практически у всех пациентов (до 96,2%) определяются психологические проблемы и симптомы стрессорных нарушений, значимо снижающих качество жизни и нарушающих стабильность профессиональной и повседневной активности, особенно у пациентов старшего возраста. У пациентов с уже имеющимися психическими расстройствами наблюдается менее выраженный эффект лечения и высокий эмоциональный ответ на болезнь [72].

Показано, что медицинские работники подвергаются наибольшему риску негативного психологического воздействия при пандемиях, особенно если они непосредственно имеют контакт с заболевшими [70, 76, 77]. В частности, в 27,39−71,5% случаев у них развивается стресс, в 50,4% − депрессия, в 34,0% − бессонница, в 29,04−44,6% − тревога [77, 78], причем серьезная, умеренная и легкая степень выраженности тревоги наблюдается в 2,17, 4,78 и 16,09% случаев соответственно [78]. Наиболее выраженные симптомы отмечались у среднего и младшего медперсонала, у женщин и лиц молодого возраста, работающих в красной зоне. Между психологическими реакциями населения в целом и медработниками не первой линии (т.е. не работающих в красной зоне) отличий выявлено не было.

Серьезное и значимое стрессовое событие в жизни может привести к нарушению сна и циркадных ритмов, в то время как здоровый сон особенно важен для адаптивного преодоления этого кризиса и неопределенности в отношении будущего. Вирус SARS-CoV-2 рассматривается как фактор, способный разобщать фазовую синхронность циркадных ритмов, тем самым снижая их амплитуду и провоцируя развитие внутреннего десинхроноза. Одно из первых исследований, посвященных изучению влияния пандемии COVID-19 на сон и психологические симптомы, было проведено в Китае с участием 5641 взрослого пациента [79]. Онлайн-опрос китайских исследователей на предмет инсомнии, тревожных и депрессивных нарушений во время пика распространения COVID-19 продемонстрировал выраженное влияние пандемии на сон и психологическое состояние опрашиваемых. В частности, были обнаружены очень высокие (гораздо большие, чем в предшествующей пандемии период) показатели клинически значимой инсомнии (20%), острого стресса (15,8%), тревоги (18,5%) и депрессии (24,5%).

Известно, что пожилые люди имеют значительно более высокую распространенность синдрома обструктивного апноэ во сне, что может увеличить число негативных исходов в этой популяции, поскольку у этих пациентов существует предрасположенность к ухудшению гипоксемических состояний и сердечно-сосудистых событий, увеличивающих, в свою очередь, вероятность негативных респираторных и сердечных исходов инфекции COVID-19 [80]. При этом метаанализ 55 исследований c участием 189 159 человек показал более высокую (на 23,87%) распространенность расстройства сна во время пандемии независимо от имеющегося диагноза коронавирусной инфекции [81].

Особенности сна, характерные для пожилых людей, могут лежать в основе их повышенной восприимчивости к инфекции COVID-19 и тяжести заболевания. Пандемия и все связанные с ней обстоятельства (изоляция, социальное дистанцирование, чувство одиночества и т.д.) могут вызывать нарушение сна, как и хронизировать в дальнейшем инсомнию. Кроме того, с учетом возможных долгосрочных последствий пандемии для психического здоровья существует большая вероятность стойких расстройств сна у ряда людей даже после окончания пандемии, что особенно верно для пожилых людей из-за уровня одиночества и самоизоляции в этих случаях.

Двунаправленные связи между нарушением сна и коронавирусной инфекцией заключаются в следующем:

• имеющияся инсомния может увеличить вероятность заражения SARS-CoV-2;
• инсомния может негативно повлиять на прогноз и исходы инфекции COVID-19;
• социальная изоляция, карантин и самоизоляция пожилых людей, связанные с COVID-19, также могут негативно влиять на сон.

Вирус SARS-CoV-2 способен значимо разобщать фазовую синхронность циркадианных ритмов и приводить к внутреннему десинхронозу, при этом лица пожилого возраста, пациенты с нейродегенеративными заболеваниями и синдромом обструктивного апноэ во сне находятся в группе высокого риска по восприимчивости к этому инфекционному агенту и развитию тяжелой формы COVID-19. Наиболее значимым последствием недосыпания при инфекции COVID-19 является нарушение иммунного ответа (как врожденного, так и приобретенного), что влечет за собой иммуносупрессию и увеличение риска вирусных и оппортунистических инфекций. Поэтому нормализация сна выступает значимой и необходимой терапевтической стратегией как у пациентов с инфекцией COVID-19, так и людей, находящихся в группе риска развития инсомнии.

Терапия пациентов с аффективными нарушениями и расстройством сна включает нелекарственные и фармакологические методы воздействия.

В качестве нелекарственных методов терапии рассматриваются лечебная физкультура, различные виды психотерапии (рациональная, телесно ориентированная, арт-терапия, групповая) и такие релаксационные методики, как аутогенная тренировка или биологическая обратная связь. Психофармакотерапевтическое воздействие предполагает применение лекарственных средств из группы анксиолитиков, антидепрессантов и нейролептиков, которые способствуют уменьшению (или редукции) соматовегетативных и других нарушений, обусловленных тревожной или депрессивной симптоматикой [82, 83].

При выборе антидепрессантов соматическим больным необходимо учитывать феноменологические особенности тревожного или депрессивного расстройства и психическое состояние пациента в целом; дополнительные клинические эффекты назначаемого препарата, а именно нейротропное, вегетотропное, анальгетическое, седативное, анорексигенное действие и т.д.; отсроченное начало антидепрессивного действия, которое обычно развивается к 2–3 нед у молодых и зрелых пациентов и к 6–8 нед у пожилых (т.е. приблизительно в 2 раза медленнее), что требует избежания преждевременной отмены (из-за отсутствия клинического эффекта) и частой смены препаратов; индивидуальность дозы и длительность терапии.

Принимая во внимание повышенную чувствительность соматических больных к антидепрессантам, им обычно назначается более щадящий режим терапии, чем при обычных эндогенных депрессиях. Эффективная терапевтическая доза у соматических больных, как правило, в 2 раза ниже, чем у психиатрических, при этом длительность приема антидепрессантов после регресса симптомов не должна быть меньше 4–5 мес во избежание развития ранних рецидивов. По возможности назначаемый антидепрессант должен минимально взаимодействовать с другими препаратами, быть безопасным при передозировке (включая случайную), иметь простой режим приема, что значительно увеличивает приверженность больных лечению.

На сегодняшний день накоплены данные об эффективном использовании алимемазина (Тералиджен) у пациентов с различной степенью тяжести инфекции COVID-19. В частности, у 324 больных с подтвержденным диагнозом COVID-19 различной степени тяжести и психоэмоциональными расстройствами (тревожно-депрессивными, фобическими, обсессивно-компульсивными, вегетативными и нарушениями сна) применение в составе комбинированной терапии Тералиджена 5–10 мг/сут в течение 10–20 дней в стационаре и амбулаторных условиях позволило быстро и эффективно купировать имеющиеся нарушения [84], в том числе в случаях резистентности к другим лекарственным средствам [46]. Это, безусловно, важно для своевременной коррекции психоэмоциональных расстройств у данной категории пациентов.

Тералиджен представляет собой анксиолитическое и седативное средство, оказывающее мультимодальное действие через влияние на различные типы рецепторных систем (альфа-адренергическую, Н1-гистаминовую, серотониновую, D2-дофаминовую, М-холинергическую). Препарат обладает анксиолитическим, седативным, гипнотическим, вегетостабилизирующим и антигистаминным эффектами, уменьшает возбуждение, тревогу, фобию, беспокойство, агрессию, вегетативные/соматоформные и другие симптомы. Тералиджен может применяться на различных этапах лечения пациентов с COVID-19 для коррекции широкого спектра заболеваний с психоэмоциональными, поведенческими, невротическими, вегетативными расстройствами, бессонницей, а также аллергическими реакциями различного генеза. Препарат (5–10 мг/сут в течение 10–20 дней) показал свою эффективность в быстром купировании нозогенных психических реакций, тревожно-фобических и вегетативных симптомов и гиперсимпатикотонии. Наряду с очевидным противотревожным и вегетолитическим действием Тералиджен продемонстрировал клинически сбалансированный снотворный, седативный и антигистаминный эффект.

Вегетативные нарушения

В настоящее время пристально изучаются механизмы влияния вируса SARS-CoV-2 на вегетативную нервную систему [85, 86]. Взаимосвязь между ними очевидна, поскольку хорошо известный «цитокиновый шторм» при новой коронавирусной инфекции является результатом симпатической активации и высвобождения провоспалительных цитокинов [86]. Вегетативная дисфункция, связанная с COVID-19, может быть опосредована как самим вирусом, так и иммунным ответом организма; в частности, ортостатическая гипотензия обусловлена выработкой аутоантител к ɑ-, b-адренорецепторам и мускариновым рецепторам, что позволяет предположить аутоиммунный компонент хронической инфекции COVID-19 [86].

Показано, что коронавирус может также поражать вегетативную нервную систему [87]. Вегетативные нарушения после перенесенной инфекции COVID-19, вызванные недостаточностью или избыточной активностью симпатических или парасимпатических систем, на сегодняшний день недостаточно изучены; при этом наблюдается широкий спектр их клинических проявлений, представленность которых, по данным разных авторов, составляет от 2,5 до 26% случаев [1, 88]. В частности, в периоде реконвалесценции у 26% пациентов наблюдается нарушение потоотделения [1]. У больных вследствие инфекции COVID-19 отмечается сочетанное возникновение гипергидроза и постуральной ортостатической тахикардии с устойчивым увеличением ЧСС ≥30 уд/мин в течение 10 мин после нахождения в вертикальном положении [89]. Среди нарушений ритма сердца, связанных с вегетативными нарушениями вследствие коронавирусного заболевания, выделяют также синусовую тахикардию и другие варианты наджелудочковой тахикардии [22, 23, 90, 91], а также, по данным одного из метаанализов, устойчивое повышение АД в периоде реконвалесценции [92].

Пациентам, переболевшим COVID-19, нередко необходима скрининговая диагностика нарушений вегетативной нервной системы как отдельного осложнения этого заболевания, значимо влияющего на течение и прогноз патологического состояния [20]. Следует тщательно обследовать всех лиц, у которых наблюдаются одышка, учащенное сердцебиение, усталость, боль в области груди, липотимические и синкопальные состояния. С этой целью применяют инструментальные методы исследования, включающие несколько простых неинвазивных кардиоваскулярных тестов, предложенных еще в конце 1970-х гг. и до сих пор остащихся классическими методами диагностики поражения вегетативной нервной системы: тест «глубокое дыхание», тест Вальсальвы, тест 30/15, ортостатическая проба и тест с использованием изометрической нагрузки [93]. Симпатическую дисфункцию выявляют 2 основных теста, основанных на изменениях АД: систолический (ортостатическая проба) и диастолический (тест с использованием изометрической нагрузки). Для оценки нарушений парасимпатической иннервации сердца применяются тест «глубокое дыхание», тест Вальсальвы, тест 30/15, основанные на принципах фотоплетизмограммы и выполняющиеся с помощью пульсоксиметра.

Дизавтономия вегетативной нервной системы (ДВНС) – это недостаточность или, напротив, повышенная активность симпатических или парасимпатических компонентов вегетативной нервной системы, которая имеет широкий спектр клинических проявлений: колебания АД, ортостатическая гипотензия, импотенция, дисфункция мочевого пузыря и изменения функций кишечника. Острая дизавтономия наблюдается при вирусных инфекциях – эпидемическом паротите, гепатите С, инфекционном мононуклеозе и ВИЧ, хроническая – при СД, болезни Паркинсона, алкоголизме и синдроме Гийена–Барре. Следует отметить, что достаточно часто у пациентов, перенесших инфекцию COVID-19, наблюдается ДВНС, при которой изменения в функционировании одного и более компонента вегетативной нервной системы отрицательно сказываются на здоровье. В частности, речь о нарушении функции ЖКТ, проявляющейся болью и вздутием живота, гастропарезом и тошнотой или постуральной ортостатической тахикардией с устойчивым увеличением ЧСС ≥30 уд/мин в течение 10 мин после стояния или наклона головы вверх. Кардиологические проявления могут включать боль в груди, выраженные колебания АД (гипертонические кризы, чередующиеся с эпизодами гипотензии), непереносимость физических упражнений и непереносимость ортостаза [94]. К возможным механизмам возникновения ДВНС после инфекции COVID-19 относят повреждение афферентных барорецепторных путей, начиная с барорецепторов в каротидных телах и заканчивая волокнами блуждающего, языкоглоточного нервов и одиночного ядра тракта, поскольку эти области имеют сильную экспрессию АПФ2, и нарушение аутоиммунитета [94]. Предполагается, что острая дизавтономия в виде гемодинамической нестабильности, которая наблюдается у больных с инфекцией COVID-19, находящихся в критическом состоянии, может быть объяснена изначальной недостаточностью афферентного барорефлекса, вторичной по отношению к инфекции SARS-CoV-2 и вторжению вируса в вышеуказанные церебральные структуры. В группу риска возникновения ДВНС после перенесенной короновирусной инфекции входят подростки в пубертатном возрасте во время гормональной перестройки, женщины с изначальной лабильностью вегетативной нервной системы и лица с хроническими сердечно-сосудистыми и аутоиммунными заболеваниями.

Лечение вегетативных нарушений у пациентов, перенесших инфекцию COVID-19, включает немедикаментозные и фармакологические направления, в частности применение лекарственных средств, подавляющих каскад метаболических и сосудистых нарушений, блокирующих основные пути повреждения нервной системы при COVID-19 и стимулирующих регенеративные нейропластические процессы. Окислительный стресс, активация перекисного окисления липидов, индуцибельной NO-синтазы приводят к избыточному образованию свободных радикалов – молекул, обладающих повышенной реагентной способностью и нарушающих целостность клеточных структур, в первую очередь эндотелия, что вызывает эндоневральную гипоксию и, как следствие, развитие повреждений вегетативной нервной системы. Именно поэтому препараты с таргетным воздействием на указанные процессы являются перспективными для использования в качестве средства патогенетической терапии при вегетативной дисфункции вследствие инфекции COVID-19.

Немедикаментозное лечение ортостатической гипотензии, развившейся у пациента с инфекцией Covid-19, должно строиться на следующих подходах:

• увеличение потребления жидкости в течение дня (2,5 л/сут) и соли (10–20 г/сут), особенно в первой половине дня;
• избегание резких переходов в вертикальное положение из положения лежа или сидя, длительного пребывания в стоячем положении и воздействия высоких температур (бани, сауны, горячего душа или ванны);
• ношение компрессионных чулок, бандажа на животе при ходьбе и длительном стоянии, перекрещивание ног в стоячем положении и поднятие головного конца кровати на время сна на 15–23 см;
• исключение алкоголя и препаратов, усугубляющих течение ортостатической гипотензии (α- и β-адреноблокаторов, ИАПФ, нитратов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков, агонистов дофаминовых рецепторов, опиоидов, миорелаксантов и трициклических антидепрессантов).

При выраженной ортостатической гипотензии и отсутствии артериальной гипертензии лежа возможно применение лекарственных средств, увеличивающих объем циркулирующей крови (минералокортикостероидов или агонистов α1-адренорецепторов). Важно заметить, что сразу после перенесенной инфекции COVID-19 рекомендовано ограничить тяжелые физические нагрузки с акцентом на дозированную физическую активность и лечебную ходьбу.

Лечение пациентов с COVID-19 проводится в соответствии с национальными клиническими рекомендациями, учитывающими особенности патогенеза и течения заболевания [95]. При этом в настоящее время не существует каких-либо алгоритмов или рекомендаций по лечению неврологических нарушений у этой категории больных, основанных на принципах доказательной медицины. Не в лучшем положении оказываются пациенты, изначально имеющие поражение нейрональных систем головного мозга, в частности цереброваскулярные заболевания, и, как следствие, хроническую ишемию головного мозга.

У 304 пациентов с инфекцией COVID-19 на фоне хронической ишении мозга было продемонстрировано успешное применение этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидол): длительная последовательная терапия этим препаратом (500 мг (10 мл) на 400 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 14 дней с последующим пероральным приемом в дозе 250мг 3 раза/сут в продолжение 2 мес) обеспечивала статистически значимое улучшение нарушенных функций: более полное и раннее восстановление состояния когнитивной сферы (по шкале МоСА; p <0,01), регресс астенических проявлений (по шкале MFI-20; p <0,05) и нормализацию сна (по опроснику Шпигеля; p <0,01) [96]. Антигипоксантные, антиоксидантные и мембранопротекторные свойства, равно как и мультимодальные механизмы действия этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола), позволяют таргетно воздействовать на базисные патологические процессы в клеточных структурах органов и тканей организма, возникающих при широком спектре различных гипоксических состояний, в том числе при инфекции COVID-19 [97–98].

Пациентам с признаками когнитивных нарушений и сопутствующего астенического синдрома рекомендуется терапия, направленная на устранение эндотелиальной дисфункции и улучшение микроциркуляции. С этой целью целесообразно использование депротеинизированного гемодеривата крови телят (Актовегин), который обладает подтвержденным эндотелиопротективным действием, способствует улучшению реологии эритроцитов и увеличению количества функционирующих капилляров. Согласно последним клиническим данным, применение препарата по схеме 2 таблетки 3 раза/сут не менее 45 дней способствует регрессу когнитивных нарушений и сопутствующего астенического синдрома [99–106].

Таким образом, терапия пациентов с постковидными нарушениями осуществляется исходя из ранее имеющегося клинического опыта и данных клинических исследований больных с инфекций COVID-19, накопленных за последние полтора года.