Диагностика

1

• Клиническая картина гипотиреоза значительно варьирует в зависимости от выраженности и длительности дефицита тиреоидных гормонов, возраста пациента и наличия сопутствующих заболеваний. Чем быстрее развивается гипотиреоз, тем более явными симптомами он сопровождается [1].

• Основные проблемы, связанные с клинической диагностикой гипотиреоза [1]:

– отсутствие специфичных симптомов;

– высокая распространенность симптомов, сходных с таковыми при гипотиреозе, но обусловленных другими хроническими заболеваниями;

– отсутствие прямой зависимости между выраженностью симптомов и степенью дефицита тиреоидных гормонов.

2

«Заболевания-маски», которые нередко диагностируются у пациентов с гипотиреозом при доминировании симптомов со стороны какой-то одной системы органов, приведены в таблице 1.

3

• По этиопатогенезу гипотиреоз может быть первичным вследствие патологии самой щитовидной железы (ЩЖ) или вторичным вследствие дефицита тиреотропного гормона (ТТГ). Распространенные причины обеих этих форм гипотиреоза отражены в таблице 2.

• Изучение анамнеза пациента с подозрением на гипотиреоз может быть полезным и в плане выявления факторов транзиторного (временного) повышения ТТГ, к которым относятся перенесенная тяжелая нетиреоидная патология; подострый, послеродовой или «молчащий» тиреоидит; применение некоторых лекарственных средств (амиодарона, лития карбоната и др.); феномен макроТТГ [1].

4

• Диагноз явного (манифестного) гипотиреоза устанавливают при повышении ТТГ и снижении свободного тироксина (св. Т4) ниже референсного интервала, субклинического гипотиреоза – при повышении ТТГ и уровне св. Т4 в пределах нормы [1].

• Более 99% всех случаев гипотиреоза у взрослых приходится на первичный приобретенный гипотиреоз [1]. Диагноз вторичного гипотиреоза (ВтГ) рекомендуется устанавливать на основании снижения уровня св. Т4 в сыворотке крови ниже референсного диапазона в сочетании с неадекватно низким/ низконормальным уровнем ТТГ при двукратном исследовании: УУР – С, УДД – 4 [1]. У взрослых, наблюдающихся по поводу гипоталамо-гипофизарных заболеваний, для диагностики ВтГ уровни свТ4 и ТТГ рекомендуется исследовать ежегодно: УУР – С, УДД – 5 [1].

5

• При впервые выявленном повышении ТТГ и нормальном св. Т4 рекомендуется провести повторное исследование уровней ТТГ, св. Т4 через 2–3 мес, а также определение содержания антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО): уровень убедительности рекомендаций (УУР) – С, уровень достоверности доказательств (УДД) – 5 [1]. Повторное определение уровней тиреоидных гормонов для подтверждения/исключения у пациента стойкого субклинического гипотиреоза требуется потому, что в ряде случаев возможно транзиторное повышение ТТГ (см. пункт 3).

• У большинства пациентов субклинический гипотиреоз характеризуется небольшим повышением уровня ТТГ – менее 10 мЕд/л. Доля пациентов с субклиническим гипотиреозом и уровнем ТТГ >10 мЕд/л составляет лишь ≈10%. При уровне ТТГ <10 мЕд/л эутиреоз спонтанно восстанавливается в 20–50% случаев [1].

6

Проведение ультразвукового исследования (УЗИ) ЩЖ целесообразно при пальпируемых узловых образованиях и/или при пальпируемом увеличении ЩЖ для подтверждения или опровержения наличия у пациента увеличения ЩЖ и/или узлового зоба: УУР – В, УДД – 2 [1]. УЗИ-изменения, характерные для аутоиммунного тиреоидита (АИТ), могут возникать раньше, чем выявляется в крови повышение уровня антител к ткани ЩЖ. Пункционная биопсия ЩЖ для подтверждения АИТ не показана. Она преимущественно проводится в рамках диагностического поиска при узловом зобе [1].

Лечение

1

• Всем пациентам с установленным диагнозом явный гипотиреоз рекомендуется заместительная терапия левотироксином натрия: УУР – С; УДД – 3 [1].

• Заместительная терапия гипотиреоза рекомендуется при повышении уровня ТТГ в крови >10 мЕд/л, а также в случае как минимум двукратного выявления уровня ТТГ в интервале 4–10 мЕд/л: УУР – С; УДД – 5 [1].

• Группа пациентов с неявным (субклиническим) гипотиреозом, которым может быть назначена заместительная терапия, включает беременных женщинам с наличием АТ-ТПО и ТТГ >2,5 и <4 мЕд/л, а также женщин с отсутствием АТ-ТПО, но с содержанием ТТГ >4,0 и <10 мЕд/л: УУР – В; УДД – 2 [1].

2

Целью заместительной терапии первичного гипотиреоза рекомендуется считать достижение и поддержание состояния эутиреоза, что определяется нормальными значениями уровней ТТГ и Т4 в сыворотке крови: УУР – С; УДД – 5 [1]. Состояние эутиреоза подразумевает нормализацию показателей действия гормонов ЩЖ и отсутствие или регресс симптомов и клинических признаков, связанных с гипотиреозом [1].

3

• Препаратом выбора для заместительной терапии гипотиреоза служит левотироксин натрия: УУР – С; УДД – 3 [1].

• Левотироксин натрия характеризуется эффективностью, длительным опытом применения, высокой биодоступностью, благоприятным профилем нежелательных явлений, простотой приема. Длительный (приблизительно 7 дней) период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз/сут и обеспечивает поддержание стабильного уровня как T4, так и трийодтиронина (T3) в крови [1, 2]. Уровни T4 и ТТГ стабилизируются через 6 нед после начала терапии или изменения дозы [1]. На фоне монотерапии левотироксином натрия при нормальных уровнях ТТГ и Т3 сыворотки отмечается повышение уровня Т4 [1, 3]. Соответственно нормальные уровни Т4 и ТТГ сыворотки сопровождаются более низкими значениями Т3, чем у здоровых людей, иногда даже ниже референсного диапазона [1, 4].

4

• Препарат левотироксина натрия рекомендуется принимать в утренние часы, натощак, не менее чем за 30–40 мин, оптимально – за 60 мин до еды: УУР – В; УДД – 2 [1, 2]. Желудочно-кишечная абсорбция левотироксина натрия в таблетках при приеме натощак находится в диапазоне 70–80% у взрослых [1]. Пик уровней T4 и св. Т4 в крови при применении препарата натощак достигается через 4 ч [1].

• При необходимости приема в утренние часы лекарственных средств, которые могут повлиять на всасывание левотироксина натрия, рекомендуется соблюдать интервал около 4 ч: УУР – С; УДД – 4 [1]. К часто применяемым препаратам, способным существенно воздействовать на динамику уровня ТТГ, относятся препараты, содержащие кальция карбонат, железа сульфат, алюминия гидроксид. В одной из работ при одновременном приеме препарата, в состав которого входил железа сульфат в дозе 300 мг, и левотироксина натрия через 12 нед было отмечено повышение уровня ТТГ с 1,6 до 5,5 мЕд/л. При соблюдении же минимального рекомендуемого интервала, составляющего 4 ч, выраженной динамики уровня ТТГ не наблюдалось [1, 5]. В исследовании пациентов с компенсированным гипотиреозом, применявших утром левотироксин натрия одновременно с препаратом кальция карбоната в дозе 1200 мг, также отмечалось значимое повышение значений ТТГ, причем у 20% пациентов уровень этого гормона поднялся выше верхней границы референсного диапазона. После отмены препарата кальция карбоната уровень ТТГ восстанавливался до исходного. В целом у взрослых прием препаратов, включающих кальция карбонат или кальция ацетат, снижает абсорбцию левотироксина натрия на 20% [1, 6].

5

• Терапию левотироксином натрия рекомендуется начинать с полной или неполной заместительной дозы с постепенным ее повышением до достижения целевого уровня ТТГ: УУР – А; УДД – 2 [1]. Принципы начала заместительной терапии базируются преимущественно на опыте многих поколений врачей. Исследования, посвященные изучению этого вопроса, были в основном ретроспективными, проспективные работы практически не проводились. Общепринятым считается назначение сразу полной заместительной дозы (из расчета на массу тела) пациентам молодого и среднего возраста, в то время как пациентам старшего возраста и пациентам с сопутствующей кардиальной патологией рекомендуется начало с небольших доз, с последующим повышением под контролем ТТГ [1].

• При гипотиреозе, закономерно развивающемся после оперативного удаления ЩЖ, т.е. в ситуации, когда у пациента еще вчера был эутиреоз (а тем более тиреотоксикоз), полная заместительная доза левотироксина натрия должна быть назначена сразу после операции. В случае отмены супрессивной терапии с целью выполнения сцинтиграфии у пациентов, леченных по поводу высокодифференцированного рака ЩЖ, когда гипотиреоз сохраняется достаточно непродолжительное время, полная доза левотироксина натрия может быть назначена сразу же после обследования [1].

6

• Пациентам пожилого возраста терапию левотироксином натрия рекомендуется начинать с небольших доз с постепенным повышением под контролем уровня ТТГ. Нормальный уровень ТТГ у пожилых пациентов несколько выше, чем у лиц моложе 65 лет, т.е. в качестве целевого может быть выбран более высокий уровень этого гормона: УУР – С; УДД – 5 [1].

• В принципе пациентам старшего возраста (старше 65–70 лет) без установленных сердечно-сосудистых заболеваний или без значимых факторов сердечно-сосудистого риска терапия левотироксином натрия может быть начата с полной заместительной дозы [1, 7]. Однако большинство экспертов придерживаются концепции начала терапии с небольшой дозы и постепенного ее повышения. Как правило, полная заместительная доза левотироксина натрия, на которой достигается нормализация уровня ТТГ, у пациентов старшего возраста меньше, чем у молодых, что связано со снижением массы безжировой ткани [1, 8]. Титрация дозы у пациентов этой возрастной группы особенно важна, поскольку развитие тиреотоксикоза у них сопряжено с большим риском нарушений сердечного ритма и переломов. В популяции людей пожилого возраста без патологии щитовидной железы 97,5 перцентиль ТТГ составляет 7,5 мЕд/л; соответственно в качестве целевого можно рассматривать уровень ТТГ 4–6 мЕд/л для пациентов старше 70–80 лет. Хотя рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению этого вопроса, не проводилось [1].

7

• Препараты левотироксина натрия отличаются по биодоступности, и при смене препарата рекомендуется дополнительный контроль уровня ТТГ: УУР – В; УДД – 2 [1, 9].

• На фармрынке доступны препараты левотироксина натрия разных производителей. Они имеют узкий терапевтический диапазон и при этом недостаточно биоэквивалентны, что во многом связано с различной технологией их изготовления и соответственно разной биодоступностью. Также при изменении технологии производства препарата новый и старый продукты могут оказаться не биоэквивалентны [1, 9]. Узкий терапевтический диапазон левотироксина натрия требует тщательного подбора его дозы, поскольку она может варьировать в зависимости от этиологии гипотиреоза, массы тела пациента, наличия сопутствующих заболеваний и приема других лекарственных препаратов. Передозировка левотироксина натрия с развитием медикаментозного тиреотоксикоза является фактором риска фибрилляции предсердий [1, 10] и остеопороза у женщин постменопаузального возраста [1, 11]. В свою очередь, недостаточность дозы левотироксина натрия сопровождается симптомами и проявлениями гипотиреоза [1].

• При назначении пациентам, которые нуждаются в левотироксине натрия, препаратов, влияющих на метаболизм или синтез транспортных белков, рекомендуется дополнительное исследование уровня ТТГ; к таким препаратам относятся андрогены, эстрогены, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, сертралин: УУР – С; УДД – 5 [1].

• Эстрогены, тамоксифен повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), тогда как андрогены и большие дозы глюкокортикостероидов снижают его. Соответственно прием этих лекарственных средств может привести к повышению или снижению потребности в левотироксине натрия. Следует отметить, что при использовании трансдермальных форм эстрогенов и андрогенов не отмечено значимого влияния на уровень ТТГ, поскольку при их применении нет первого прохождения препарата через печень [1].