ТАРГЕТНОСТЬ И ПЛЕЙОТРОПНОСТЬ

Секцию открыл зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии Санкт-Петербургского государственного химико-фармацевтический университета, д.м.н., профессор С.В. Оковитый докладом «Эссенциальные фосфолипиды: плейотропность или таргетность действия при НАЖБП». Назвав таргетность и плейотропность «фармакологическими идолами», эксперт сравнил эти свойства применительно к лекарственной терапии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

«Таргетность – это все-таки целевое воздействие на что-то. В отличие от плейотропности, которая теоретически нам может помочь», – отметил докладчик.

За последние годы номенклатура хорошо знакомых врачам препаратов фосфодитилхолина заметно расширилась. Повышенное внимание к фосфолипидам связано с тем, что в случае развития НАЖБП состав этих соединений сильно меняется, причем не только в печени: начинают преобладать окисленные фосфолипиды, иным становится их соотношение, в частности фосфодитилхолина и фосфадитилэтаноламина. Поэтому регуляция состава фосфолипидов в организме путем их экзогенного введения является одной из тактик лечения пациентов с НАЖБП. Важно, что при этом он изменяется как в печени, так и в других органах и тканях¹.

Недостаток фосфодитилхолина может отрицательно сказываться на функционировании клетки, в том числе способствовать формированию липидных капель за счет нарушения механизмов аутофагии. Их накопление, в свою очередь, создает условия для повреждения мембран гепатоцитов, вызывая лизис клеток. Эти негативные явления можно купировать с помощью эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ)².

К другим возможным последствиям недостатка фосфодитилхолина относят стресс эндоплазматического ретикулума и митохондриальную дисфункцию – одни из ключевых механизмов формирования патологии печени. Важным элементом поддержания воспаления в печени также выступают окисленные фосфолипиды. При этом экзогенные фосфолипиды, хотя и не решают проблему окислительного стресса, могут уменьшать воспаление эндогенных фосфолипидов и тем самым снижать их повреждение³.

С 1988 по 2020 г. были опубликованы 53 исследования, посвященные применению ЭФЛ при НАЖБП, из них 45 – в XXI в. В наблюдательном исследовании MANPOWER (2018 г.) наблюдалоcь улучшение состояния печени по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) на фоне приема препарата Эссенциале Форте Н⁴. В пяти рандомизированных контролируемых исследованиях была показана способность этого лекарственного препарата уменьшать степень стеатоза печени⁵.

Данные, полученные в 2023 г., позволили установить влияние ЭФЛ на состав кишечного микробиома. По-видимому, действие содержащих их препаратов распространяется не только на печень, но и кишечник. Более того, введение экзогенных фосфолипидов позволяет влиять на липидный и углеводный обмен, а также на метаболом⁶. Именно антистеатозное действие является ключевым для препаратов ЭФЛ.

В исследовании под руководством академика И.В. Маева ЭФЛ использовались как дополнение к другим препаратам и продемонстрировали свое адъювантное действие. Оно реализуется напрямую за счет изменения микробиома и опосредованно через изменения кинетики тех лекарственных средств, которые назначаются вместе с ЭФЛ⁷. Это дает возможность использовать их (и весьма широко) в комбинированной терапии, так как ЭФЛ совместимы со всеми известными на сегодня лекарствами.

Таким образом, заключил эксперт, преимущества препаратов ЭФЛ чаще проявляются в составе комбинированной терапии в виде потенцирования эффекта основных методов лечения заболеваний печени, достижения суррогатных точек терапии, улучшения переносимости фармакотерапии и уменьшении побочных явлений при снижении дозировок препаратов. Большое значение при этом имеет также сокращение времени и числа попыток, требуемых для подбора подходящего лечения, что способствует повышению уверенности врача и доверия к терапии со стороны пациента. Дополнительным «терапевтическим бонусом» становится возможность назначения при гепатопатологии фиксированных комбинаций лекарственных средств в одной таблетке, упрощающая режим терапии и повышающая приверженность пациентов лечению.

В БОРЬБЕ С ВОСПАЛЕНИЕМ

Зав. кафедрой госпитальной терапии Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова, главный внештатный специалист терапевт и гастроэнтеролог Минздрава Чувашии, член президиума РНМОТ, профессор, д.м.н. Л.В. Тарасова выступила с докладом «Обратимая стадия НАЖБП: диагностика и коррекция на клинических примерах».

Эксперт сослалась на работу красноярских исследователей под руководством профессора В.В. Цуканова, согласно которой больные с ожирением и сахарным диабетом (СД) априори имеют НАЖБП или метаболически ассоциированную жировую болезнь печени, тогда как у пациентов с нормальной массой тела для постановки этого диагноза необходим скрининг метаболических факторов (артериального давления, окружности талии, уровня триглицеридов, холестерина, инсулинорезистентности и т.д.)⁸.

Помимо ассоциации с заболеваниями сердца, почек, НАЖБП довольно тесно связана и с развитием патологий кишечника (ось «кишечник–печень»). Так, распространенность НАЖБП у пациентов с неспецифическим язвенным колитом (НЯК)/ болезнью Крона (БК) может достигать 40%9. У 10% больных с НЯК/БК отмечается фиброз печени⁹. Еще одно понятие, к которому, по словам Л.В. Тарасовой, терапевтам нужно привыкать, – остаточный риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (AССЗ): он обусловлен не только атеросклеротическими поражениями сердца, сосудов, венозными тромбозами, артериальной гипертонией, СД, дислипидемией, но и воспалительными заболеваниями кишечника.

Исследования частоты выявления маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника показывают, что при БК она составляет 85,3%, а при НЯК – 79,4%¹⁰. Другие работы связывают НАЖБП с атеросклерозом, причем именно первая становится причиной второго, а не наоборот¹¹.

Негативный сценарий стеатоза печени включает три основные группы факторов – дислипидемию, повышенный уровень цитокинов и гиперкоагуляцию, которые начинают агрессивно влиять на миокард, вызывая не только сосудистые повреждения, но и ишемическую болезнь сердца (ИБС), нарушения ритма, сердечную недостаточность и т.д. Кальциноз клапанов сердца у пациентов с НАЖБП встречается в 3,5 раза чаще, при этом опять же НАЖБП выступает его первопричиной¹².

Исследования показали, что четырехлетняя сердечно-сосудистая смертность среди лиц с НАЖБП значительно превышает аналогичные показатели у пациентов без этого заболевания¹³. Это означает, что соответствующие больные находятся в группе повышенного кардио­васкулярного риска. В целом же основной причиной смерти пациентов с НАЖБП являются не только кардиологические, но и злокачественные заболевания (ЗНО), а также осложнения цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы¹⁴.

В связи с вышесказанным пациентов с НАЖБП на стадии стеатоза необходимо активно лечить для предотвращения его перехода в стеатогепатит или стеатогепатит с фиброзом. Одно из направлений такого лечения – борьба с ожирением, которое грозит развитием СД, поражением печени, сердечно-сосудистыми осложнениями и т.д. В таких случаях рекомендованы нормализация веса, правильный режим физической активности и питания, а также медикаментозная поддержка печени. Однако следовать этим рекомендациям не всегда бывает просто, особенно в части снижения массы тела.

В России в настоящее время зарегистрированы как монокомпонентные, так и комбинированнные гепатопротекторы. В ряду однокомпонентных препаратов этой группы с хорошей доказательной базой одно из ведущих мест занимают препараты ЭФЛ, которые обладают мембраностабилизирующим, антиоксидативным и антифибротическим действием, необходимым для уменьшения стеатоза печени. Эти эффекты ЭФЛ подтверждены рандомизированными клиническими исследованиями⁵.

Говоря о продолжительности применения ЭФЛ при лечении пациентов со стеатозом печени, эксперт отметила, что, согласно большинству исследований, она должна составлять не менее 3 мес. При этом оптимальная длительность терапии – 6 мес при условии приема препарата в дозировке 1800 мг 3 раза/ сут. Коснувшись темы инъекций ЭФЛ, Л.В. Тарасова акцентировала внимание на том, что препарат нельзя разводить электролитными растворами и применять внутримышечно. При парентеральном использовании ЭФЛ вводят только внутривенно.

Завершая доклад, профессор напомнила, что сразу четыре российских медицинских профессиональных сообщества включили применение ЭФЛ в методические рекомендации по ведению пациентов с НАЖБП¹⁵. Также она выразила уверенность, что в ближайшее время ЭФЛ будут рекомендованы не только для лечения, но и профилактики этого заболевания.

ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ РИСКОВ

Зав. кафедрой госпитальной терапии и кардиологии Пермского государственного медицинского университета, д.м.н., профессор, член-корр. РАН О.В. Хлынова представила доклад «НАЖБП – пример облигантной коморбидности (следуем клиническим рекомендациям)». НАЖБП сегодня страдает от 13 до 27–30% людей в мире. В России ту или иную форму данной патологии печени имеет примерно каждый четвертый взрослый человек¹⁶.

К настоящему времени известно, что НАЖБП сопряжена не только с печеночными, но и социально значимыми кардио­метаболическими рисками, ведущими к инвалидизации и смерти пациентов, причем эти риски могут быть реализованы уже на стадии стеатоза. В соответствии с данными метаанализов и обзоров 2010–2022 гг. НАЖБП значительно увеличивает угрозу кардиоваскулярных осложнений и в три раза повышает вероятность сердечно-сосудистой смерти¹⁷.

НАЖБП напрямую ассоциируется с такими коморбидными заболеваниями, как метаболический синдром, артериальная гипертензия, ожирение, ИБС, желчнокаменная болезнь, СД, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и даже псориаз (поэтому связь состояния кожи и печени требует повышенного внимания). В женской популяции НАЖБП ассоциируется еще и с синдромом поликистозных яичников¹⁸.

Помимо этого, пациенты с НАЖБП находятся в группе риска по ЗНО, причем не только со стороны желудочно-кишечного тракта^19–22. Есть сведения, что 74% больных НАЖБП страдают также синдромом обструктивного апноэ сна, таящего опасность развития фатальных нарушений ритма сердца и коронарных катастроф²³.

По данным одного из ретроспективных исследований, у пациентов со стеатозом показатели заболеваемости остеопорозом возрастают в 1,5 раза²⁴. Имеется доказательная база, что у мужчин НАЖБП в 45% случаев сопутствует нарушениям эректильной функции, в том числе и в части качества эякулята²⁵. Репродуктивное здоровье страдает и у женщин с этим заболеванием печени²⁵.

Ретроспективная оценка данных, проведенная в Китае, показала, что у пациентов с НАЖБП в шесть раз повышен риск тяжелого течения COVID-19²⁶.

Еще один частый спутник НАЖБП – неврологические заболевания. Например, болезнь Альцгеймера априори ассоциирована с возрастом и имеет патогенетическую связку с развитием НАЖБП. Существуют клинические исследования, подчеркивающие связь нейродегенеративных процессов мозга с этой патологией печени. Она может приводить к уменьшению объема мозга, а этот показатель служит одним из критериев раннего старения²⁷. Когнитивные функции у пациентов с НАЖБП также определенно снижены²⁸.

Таким образом, нет сомнения, что НАЖБП – это коморбидное состояние, а коморбидные больные – пациенты участкового терапевтического звена. В связи с этим О.В. Хлынова очертила тактику действий врача по выявлению и лечению соответствующих пациентов.

Шаг № 1: скрининг на НАЖБП пациентов из групп риска. Очень хороший критерий для этого представлен командой академика И.В. Маева – ST-индекс в цифровом варианте. Когда его значение превышает 0,41, очень велика вероятность наличия у больного НАЖБП, а следовательно, его нужно направлять на дальнейшее углубленное обследование.

Шаг № 2: выявление факторов риска НАЖБП путем проведения рутинных исследований – УЗИ, трансабдоминального УЗИ, оценки гепатологических маркеров в биохимическом анализе крови.

Шаг № 3: после выявления у пациента НАЖБП необходимо проведение соответствующей терапии препаратами с благоприятным профилем безопасности, воздействующими не только на гепатоциты, но и патогенетические звенья сердечно-сосудистых осложнений. При этом целью лечения является уменьшение выраженности стеатоза и предотвращение перехода заболевания в стадии стеатогепатита, фиброза и цирроза, а также снижение риска кардиоваскулярных осложнений.

Исследование Manpover показало, что прием ЭФЛ не менее 3 мес в сочетании с основной кардиологической терапией вызывал у пациентов с НАЖБП снижение показателей стеатоза по результатам УЗИ. Чем дольше пациенты применяли такую терапию, тем более выраженной у них была регрессия стеатоза печени²⁹. Поэтому уже на стадии стеатоза нужно серьезно и ответственно подходить к лечению таких больных.

Обзор по выступлениям – Елена Яковлева, Бионика Медиа