Проблема патогенеза и клинической картины нестабильной стенокардии (НС) и инфаркта миокарда без формирования зубца Q (не-Q-ИМ) обсуждается в течение многих лет. Приоритет в описании клинической картины НС принадлежит известному ленинградскому клиницисту М.Э. Мандельштаму. В 1954 г., представляя классификацию грудной жабы, автор выделил кроме регулярных ангинозных, нарастающие приступы грудной жабы, стенокардии покоя, возникающие периодически, длительные приступы стенокардии покоя, напоминающие ИМ [1]. Острый ангинозный приступ, отличающийся длительностью и выраженностью от классической стенокардии, в 1955 г. A. Grabiel отнес к промежуточному коронарному синдрому [2]. Этот синдром описан в 1938 г. Г.Ф. Лангом, отметившим, что часто после тяжелого затянувшегося приступа ишемии только длительное наблюдение позволяет решить, был ли в данном случае приступ грудной жабы или развился ИМ [3]. Промежуточным формам ишемической болезни сердца (ИБС) посвящена монография С.В. Шестакова и В.С. Гасилина (1969) [4]. Современная классификация НС Е. Braunwald [5] во многом основана на классификации C.R. Conti [6] 1973 г. В настоящее время НС и не-Q-ИМ относят к острому коронарному синдрому (ОКС) без стойкого подъема сегмента ST (ОКСБПST). Представление о механизмах развития этого синдрома базируется на данных ангиографии, ультразвукового исследования коронарных артерий, анализе атерэктомированных тканей. По современным представлениям, в основе ОКСБПST, как и при ОКС со стойким подъемом сегмента ST, лежит дестабилизация атеросклеротической бляшки, связанная с ее надрывом, разрывом, изъязвлением, геморрагиями. В части случаев ОКСБПST, особенно при не-Q-ИМ, речь идет о развитии на бляшке неокклюзирующего тромбоза. Наличие ИМ подтверждается обнаружением в крови биомаркеров некроза. Дальнейшая судьба бляшки, глубина и обширность повреждений миокарда зависят от состояния свертывающей системы крови (содержания фибриногена, фибринолитической активности плазмы, активности простациклина эндотелия, агрегационных свойств тромбоцитов).
В патогенезе острых форм ИБС имеют значение и нарушения реологических свойств крови как одного из возможных механизмов, участвующих в генезе и динамике заболевания. Повышенная вязкость крови как один из факторов риска способствует прогрессированию атеросклероза, механически воздействуя на сосудистый эндотелий и атеросклеротическую бляшку, затрудняя кровоток в местах бифуркаций и области стенозов [7]. Важнейшими детерминантами вязкости крови являются мембранная и внутренняя вязкость эритроцитов. Усиление агрегационных свойств, или обратимой агрегации эритроцитов (ОАЭ), изменение деформируемости эритроцитов (ДЭ) приводит к так называемому синдрому гипервязкости, при котором снижается скорость течения крови, что способствует вытеснению тромбоцитов в зону высоких скоростей сдвига и ведет к их разрушению и активации свертывающей системы крови [8—10]. Предполагается наличие зависимости между формой эритроцита, ДЭ и ОАЭ.
Изменения реологических свойств эритроцитов обнаружены при различных клинических формах ИБС [11, 12]. По нашим данным, наибольшая степень снижения ДЭ и повышения ОАЭ наблюдается у больных при Q-ИМ. У больных с НС изменения реологии эритроцитов носят принципиально тот же характер, хотя степень снижения ДЭ менее выражена, чем при Q-ИМ [13]. При стабильной стенокардии напряжения (ССН) также снижена ДЭ и повышена ОАЭ. Степень повышения ОАЭ оказалась связанной со степенью повышения уровня холестерина (ХС) крови и ХС липопротеидов низкой плотности [14].
Проблема механизмов изменения реологических свойств эритроцитов при ИБС подлежит обсуждению. Поскольку они обнаруживаются при всех формах ИБС, в основе которой лежат атеросклеротические (в большинстве случаев) поражения коронарных сосудов, встает вопрос о влиянии характера и степени нарушения коронарного кровообращения на реологию эритроцитов.
Задачей настоящего исследования явилось сопоставление данных о состоянии коронарного кровообращения, полученных при коронарографии (КГ), с показателями реологических свойств эритроцитов у больных с ОКСБПST.
Материал и методы
Обследованы 27 мужчин в возрасте от 29 до 72 (средний возраст 58,6±8,6) лет с ОКСБПST. Заболевание развилось на фоне артериальной гипертензии 2-й степени у 24 пациентов, у 2 из них на фоне сахарного диабета 2-го типа. Других сопутствующих заболеваний не выявлено.
На основании характера ангинозного приступа, послужившего причиной госпитализации, динамики ЭКГ, уровня биомаркеров некроза (КФК, МВ-КФК, тропонин-I) у 5 больных (1-я группа) диагностирован не-Q-ИМ (у 2 — задний, у 2 — заднебоковой, у одного — переднеперегородочный). В 4 случаях ИМ оказался дебютом ИБС. Один из них, 29 лет, поступил из инфекционной больницы, где лечился по поводу сальмонеллеза, один на протяжении 2 лет до ИМ страдал ССН II функционального класса (ФК). Во 2-ю группу отнесены 8 больных НС класса B (первичная по Braunwald): у 2 — I (прогрессирующая), у 6 — II и III ФК. Длительность ИБС колебалась от 2 до 8 лет. В 3-ю группу включены 14 пациентов с НС II и III ФК, перенесшие за 2—8 лет до настоящей госпитализации ИМ (у 9 — Q-ИМ, у 5 — не-Q-ИМ). В обследуемую группу вошли больные без отчетливых клинических признаков сердечной недостаточности с фракцией выброса по данным эхокардиографии не менее 50% (от 50 до 78%).
Бригадами скорой помощи в палату интенсивного наблюдения и реанимации были госпитализированы 16 больных, 11 поступили в специализированные кардиологические отделения. Терапия в индивидуально подобранных дозах включала гепарин, нитраты внутривенно при поступлении, аспирин, β-адреноблокаторы, статины; в дальнейшем — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, при необходимости нитраты внутрь, низкомолекулярные гепарины.
Определяли содержание общего ХС крови. В некоторых случаях в диагностических целях через 5—10 дней от момента поступления проводили селективную КГ по Jadkins для решения вопроса о наличии показаний к реваскуляризации миокарда и выборе метода последнего в отсутствие полной стабилизации состояния, при сохранении ангинозных приступов, нестабильности ЭКГ и (или) положительном нагрузочном тесте. В 7 случаях постановка стентов была осуществлена до выписки из стационара, 6 больных были направлены в кардиохирургические стационары для выполнения реваскуляризации методом аортокоронарного шунтирования.
Исследование реологических свойств эритроцитов проводили за несколько дней до ангиографии и назначения нагрузочной дозы клопидогрела. Контролем служили данные, полученные у 30 практически здоровых мужчин в возрасте от 30 до 56 (средний возраст 42±7) лет. Исследование ОАЭ в стабилизированной гепарином пробе объемом 5 мм³ производили пьезодинамическим методом в стеклянном микрокювете высотой 25 мкм. Вычисляли время полной дезагрегации эритроцитов Tf (см. табл. 2), скорость спонтанной агрегации 1/Ta и индекс ОАЭ Ia = Tf/Ta, где Ta —полупериод агрегации, или время, в течение которого максимальная амплитуда фотометрического сигнала уменьшается в 2 раза [15]. Для изучения ДЭ использовали метод осмотической градиентной эктацитометрии. На осмоскане оценивали показатель ДЭ Ie при изотоничной осмоляльности крови, осмоляльность Omin, при которой отмечается минимальная ДЭ, Imin как меру осмотической хрупкости эритроцитов, или S/V, и осмоляльность О’, при которой индекс ДЭ составляет половину максимального, как меру дегидратированности гемоглобина [16, 17].
Таблица 2. Реологические показатели эритроцитов при ОКСБПST и в контроле
Примечание. ОКСБПST — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST; ОАЭ — обратимая агрегация эритроцитов; ДЭ — деформируемость эритроцитов; Ia — индекс агрегации; Ie — индекс деформируемости; Imin — мера осмотической хрупкости эритроцитов; Omin — осмоляльность, при которой отмечается минимальная ДЭ.
Данные представлены среднеарифметическими значениями с их среднеквадратическими ошибками. Статистический и корреляционный анализ результатов произведен с помощью пакета прикладных программ EXCEL 7.0.
Результаты
Гемодинамически значимые стенозы коронарных сосудов (75—90%) обнаружены у 20 из 27 больных, т.е. почти у .. Во всех случаях степень стеноза оказалась высокой (75—90%). У 9 больных выявлено однососудистое поражение, у 4 — двухсосудистое, у 8 — трехсосудистое, из них у 2 стенозированным оказался и ствол левой коронарной артерии. У 6 пациентов при КГ видимых изменений в основных ветвях коронарных сосудов не выявлено, в 4 из них оказался замедленным общий коронарный кровоток или кровоток в бассейне одной из артерий (так называемый синдром X, или болезнь малых сосудов). В 2 случаях ни в основных коронарных артериях, ни в скорости коронарного кровотока изменений не выявлено (табл. 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных и данные КГ
Примечание. * — стеноз ПМЖА, ° — стеноз ствола ЛКА. КГ — коронарография; ОКСБПST — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST; ИБС — ишемическая болезнь сердца; не-Q-ИМ — инфаркт миокарда без формирования зубца Q; ФК — функциональный класс; ПМЖА — передняя межжелудочковая артерия; ЛКА — левая коронарная артерия.
Наименее выраженными изменения оказались в 1-й группе. У 2 из 5 больных с не-Q-ИМ обнаружен стеноз одного сосуда, у 2 нарушение коронарного кровообращения было связано с синдромом X; у одного больного с ИМ, возникшим на фоне перенесенного сальмонеллеза, ни нарушений микроциркуляции, ни изменений в основных сосудах не выявлено. Из 8 больных 2-й группы (НС без перенесенного ИМ) у 5 поражение касалось основных ветвей коронарных сосудов: у одного — однососудистое, у 2 — двухсосудистое и у 2 — трехсосудистое. В одном случае речь шла о синдроме X, в одном патология сосудистого русла не обнаружена. Наиболее выраженными изменения оказались в 3-й группе из 14 больных НС, перенесших ИМ. В 9 случаях речь шла о многососудистом поражении: у 3 больных — двухсосудистом, у 6 — трехсосудистом. Стеноз одного сосуда обнаружен у 4 больных. В одном случае изменения касались только замедления коронарного кровотока.
Существенных различий по локализации стенозов в той или иной ветви коронарной артерии между группами не было. Так, передняя межжелудочковая артерия (ПМЖА) поражена у одного больного из 2 с гемодинамически значимыми стенозами в 1-й группе и, соответственно, у 3 из 6 во 2-й группе, у 8 из 14 — в 3-й. В 12 из 21 случая стеноза одним из пораженных сосудов оказалась ПМЖА. Два случая стеноза левой коронарной артерии выявлены в 3-й группе больных.
Содержание общего ХС в крови у 9 пациентов колебалось от 138 до 189 мг/дл, у 6 — от 203 до 240 мг/дл, у 9 — от 242 до 313 мг/дл.
Реологические свойства эритроцитов у больных достоверно отличались от таковых в контроле (табл. 2). Эритроциты больных характеризуются сниженной ДЭ и повышенной ОАЭ. Судя по существенному изменению значения характеристической точки осмоляльности Omin (мера отношения S/V), снижение ДЭ у больных происходит вследствие изменения формы эритроцита: эритроциты больных сферулированы по сравнению с контролем. Степень же дегидратации гемоглобина в эритроцитах, т.е. мера внутренней вязкости, судя по изменению параметра O’, не изменена: 406±13 мОсм у больных и 409±18 мОсм у здоровых. Обращает внимание тенденция к увеличению у больных параметра Imin.
Особенности клинического течения заболевания не влияли на реологию эритроцитов. Средний индекс ОАЭ Ia составил 7,2±3,4 отн. ед. в 1-й группе больных с не-Q-ИМ, соответственно 7,9±3,1 отн. ед. во 2-й группе больных с НС без ИМ в анамнезе и 7,8±2,9 отн. ед. в 3-й группе, включавшей больных НС с ИМ в анамнезе (p>0,05). Неизмененными показатели агрегации оказались в одном случае из 5 в 1-й группе, в одном из 8 во 2-й группе и в 4 из 14 в 3-й группе (рис. 1, А). То же касалось индекса ДЭ Ie (рис.1, Б). Он оказался сниженным в 3 случаях из 5 в 1-й группе, в 4 из 8 во 2-й группе и в 7 из 14 в 3-й группе. Его величина в среднем составила 0,642±0,077 отн. ед. в 1-й группе, 0,605±0,062 отн. ед. во 2-й группе и 0,612±0,052 отн. ед. в 3-й группе (p>0,05). Неизмененными показатели ДЭ оказались в 2 случаях в 1-й группе, в 4 случаях из 8 во 2-й группе и 7 из 14 в 3-й группе. Не отмечено различий по реологическим свойствам эритроцитов и в зависимости от характера поражения и распространенности стеноза (рис. 2). Из 4 случаев синдрома X индекс ОАЭ оказался повышенным в 2, в одном находился на верхней границе нормы; ДЭ была снижена в 2 случаях.
Степень изменения ОАЭ и ДЭ не были связаны и с числом стенозированных сосудов. При однососудистом поражении индекс ОАЭ находился в пределах нормы у одного из 9 больных, при трехсосудистом — у 3 из 9. То же касалось и ДЭ: она была снижена в ½ случаев при однососудистом и в ¼ — при трехсосудистом поражении. У 2 больных из 4, у которых при ангиографии не было обнаружено изменений ни в основных ветвях коронарных сосудов, ни в скорости коронарного кровотока, индекс ОАЭ оказался повышенным, а ДЭ в одном случае снижена, в другом — на нижней границе нормы.
Между реологическими детерминантами (скоростью ОАЭ и ДЭ) в обследованной группе больных выявилась заметная отрицательная корреляция: коэффициент корреляции r=–0,53±0,05, коэффициент детерминации R²=28%. В группе практически здоровых лиц эта связь отсутствует: r=0,059±0,03; R²=0,4%.
Имеется отчетливая тенденция нарастания степени ОАЭ от содержания ХС в крови. Так, индекс и скорость ОАЭ у больных с содержанием ХС от 138 до 189 мг/дл составили 7,4±4,2 отн. ед. и 0,089±0,058 С–1, от 203 до 240 мг/дл — 7,0±3,8 отн. ед. и 0,119±0,062 С–1 и от 242 л до 313 мг/дл — 9,6±3,8 отн. ед. и 0,140±0,082 С–1 соответственно. Корреляционный анализ зависимости скорости ОАЭ от содержания ХС позволил выявить, что между ними имеется умеренная прямая положительная связь: r=0,341, R²=26%. ДЭ в группах больных с различным содержанием ХС не различалась и составила 0,607±0,073, 0,558±0,053 и 0,622±0,036 отн. ед. соответственно. Значения ДЭ изменяются независимо от содержания ХС крови: r=–0,066, R²=0,4%.
Обсуждение
Наши данные относительно характера поражения коронарных сосудов при ОКСБПST совпадают с представленными в литературе. У 10—20% больных в этих случаях обнаруживаются неизмененные коронарные артерии, в 30—35% случаев выявлено поражение одного сосуда, в 25—30% — 2 сосудов, у 5—10% больных — поражение ствола ЛКА [18].
У госпитализированных в палату интенсивного наблюдения и реанимации нашей клиники в конце 80-х годов XX века мужчин с НС, относящейся по современной классификации к III ФК, в 10 случаях из 17 обнаружены гемодинамически значимые стенозы. Из 7 остальных больных у одного при ангиографическом исследовании возник спазм ОКН, у 2 обнаружилось снижение общего коронарного кровотока, у 4 ни стенозов, ни нарушений коронарного кровотока не выявлено [19].
Таким образом, у большинства больных ОКСБПST развивается на фоне гемодинамически значимых стенозов коронарных сосудов. Однако в части случаев в основе синдрома лежит болезнь малых сосудов как заболевание srei genris, ведущее к уменьшению объема коронарного кровотока.
В связи с обсуждением механизмов изменения реологии эритроцитов важно подчеркнуть, что снижение объема коронарного кровотока и его замедление являются патофизиологической основой всех форм ИБС. Так, проведенное в середине 80-х годов XX века ангиографическое исследование с применением метода кинорентгенографии у 222 больных, госпитализированных в кардиологические отделения нашей больницы в основном с хроническими формами ИБС, в 10% случаев выявило, что заболевание связано с болезнью малых сосудов. В остальных случаях констатирован стеноз одной или нескольких ветвей коронарных сосудов, при уменьшении диаметра которых на 70—90% объемная скорость кровотока была снижена в среднем на 50% от нормы [20].
Трудно прогнозировать характер, степень выраженности и распространенности поражения сосудистого русла у больных при ОКСБПST. Создается впечатление, что у больных с впервые возникшим не-Q-ИМ поражение основных ветвей коронарных сосудов выявляется реже, чем у больных НС, особенно у перенесших ИМ. Однако эти данные подлежат подтверждению на большем материале. Больные с не-Q-ИМ были моложе больных с НС, у 4 из 5 ИМ оказался первым проявлением ИБС. Хотя наиболее распространенным поражение коронарных сосудов оказалось у больных НС, в том числе перенесших ИМ и (или) с длительно предшествующей последнему эпизоду клинической картиной ССН, в отдельных случаях речь шла о лежащей в основе заболевания болезни малых сосудов.
Отсутствие отличий основных показателей реологических свойств эритроцитов у больных с различными клиническими проявлениями ОКСБПST и характером поражения коронарного русла, распространенностью поражения основных ветвей коронарных сосудов позволяет предположить, что изменения ОАЭ и ДЭ связаны с замедлением коронарного кровотока в малых сосудах, с одной стороны. С другой, повышение ОАЭ и снижение ДЭ, очевидно, вносят вклад в нарушение микроциркуляции, снижение снабжения миокарда кислородом, развитие острых эпизодов ишемии.
Функциональная связь между агрегационными свойствами и ДЭ подлежит обсуждению. В прежних исследованиях нами были получены данные, свидетельствующие о наличии прямой положительной корреляции между ДЭ и скоростью ОАЭ [21, 22]. Ответственной за данный феномен, по нашему мнению, является форма эритроцита, непрерывно меняющаяся при физиологических процессах. Действительно, при сферуляции эритроцита снижаются его деформационные способности и число мостикообразующих связей для адсорбции больших молекул на его мембране. При уплощении эритроцита растут его деформируемость и площадь адсорбции, что приводит к возрастанию скорости агрегации. Физиологическое значение выявленного феномена состоит в поддержании газового гомеостазиса за счет реципрокных последствий прямой положительной связи реологических детерминант на вязкостные свойства крови. У пациентов с ОКСБПST на фоне резкого снижения ДЭ и возрастания ОАЭ отмечена заметная отрицательная корреляция между ними, что свидетельствует о критическом ухудшении реологических свойств эритроцитов и подавлении физиологической регуляция вязкостного гомеостазиса.
Деформационные свойства эритроцитов определяются тремя факторами: формой (соотношение S/V), эластичностью собственно мембраны и вязкостью внутреннего содержимого, т.е. степенью гидратации гемоглобина. Интегральная ДЭ у больных с ОКСБПST оказалась ниже, чем в контроле. Ответственным за эти изменения является набухание эритроцитов, поскольку степень гидратации гемоглобина не изменена. Однако эритроциты больных характеризуются бо`льшими показателями ДЭ в точке изотропного набухания эритроцитов (Iмин). Величина этого показателя является мерой прочности мембраны на растяжение, так как в гипоосмотических условиях мембраны с бо`льшим Iмин выдерживают меньшие нагрузки сдвигом и разрушаются скорее. Следовательно, у больных повышена жесткость эритроцитарных мембран. Возможно, ухудшение реологических параметров при ИБС может быть следствием повышенной абсорбции либо содержания ХС в липидном биоматриксе мембран, поскольку имеется достоверная связь между уровнем общего ХС и скоростью ОАЭ у больных с ОКСБПST. Такие же данные были получены у больных ССН нами [14] и другими авторами, изучавшими связь между этими показателями при не-Q-ИМ [23]. По этим данным, имеется зависимость между формой эритроцитов, ДЭ и способностью к ОАЭ. Цитоархитектоника эритроцитов определяется соотношением нормальных и измененных форм. В связи с увеличением последних форм у больных не-Q-ИМ это соотношение нарушается, что сопровождается повышением резистентности эритроцитов к деформации.
Очевидно, в изменении реологических свойств крови имеют значение воспалительные явления в сосудистой стенке, играющие важнейшую роль в развитии атеросклеротического процесса. Существуют наблюдения и о роли системных воспалительных процессов в генезе различных клинических форм ИБС. В частности, системное воспаление повреждает связанную с эндотелием дилатационную способность сосудов [24]. В этой связи можно рассматривать и генез развития не-Q-ИМ на фоне перенесенного сальмонеллеза в одном из наших случаев.
Выводы
1. У ¾ больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST обнаружено гемодинамически значимое стенозирование основных ветвей коронарных сосудов, в 50% случаев в процесс вовлечена передняя межжелудочковая артерия. У 4 больных из 27 острый коронарный синдром без подъема сегмента ST возник на фоне болезни малых сосудов (синдром X).
2. Наиболее распространенное стенозирование коронарных сосудов выявляется у больных, до развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST страдавших стенокардией напряжения и особенно перенесших инфаркт миокарда. Наименее выражены изменения у больных инфарктом миокарда без формирования зубца Q, явившимся дебютом заболевания.
3. У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST повышена агрегация и снижена деформируемость эритроцитов. Между скоростью обратимой агрегации и деформируемостью эритроцитов выявлена обратная корреляционная зависимость.
4. Степень изменения реологии эритроцитов не зависит от особенностей клинической картины заболевания (нестабильная стенокардия, нестабильная стенокардия у перенесших инфаркт миокарда, или инфаркт миокарда без формирования зубца Q как первое проявление ишемической болезни сердца).
5. Распространенность стенозирования (одно-, двух- или трехсосудистое) не влияет на степень повышения агрегационной способности и снижения деформируемости эритроцитов. Параметры, отражающие состояние реологии эритроцитов у больных с болезнью малых сосудов, не отличаются от таковых у больных с поражением основных ветвей коронарных сосудов.
6. Степень повышения агрегационных свойств эритроцитов нарастает при увеличении содержания холе стерина в крови.
